CC BY
45
УДК 616.453
АДРЕНОКОРТИКОТРОП1Н-НЕЗАЛЕЖНА МАКРОНОДУЛЯРНА Г1ПЕРПЛАЗ1Я НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ: ПЕРШИЙ КЛ1Н1ЧНИЙ
ДОСВ1Д В УКРА1Н1
Черенько С.М., Третяк О.Е., Товкай О.А.
Украгнський науково-практичний центр ендокринног xipypeii, трансплантацп ендокринних оргатв i тканин МОЗ Украгни, м. Кигв
Черенько Сергш Макарович
д-р мед. наук, проф., зав. Biddiny ендокринноi xipypeii 01021, м. Ки'в, Кловський узв1з, 13-А Тел.: (044) 564-09-20 E-mail: [email protected]
Стшка пперкортизоле1^я, або синдром Кушинга (СК), е доволi поширеним ендокринним розладом оргаызму з важкими, в тому чи^ летальними, соматичними та метаболiчними наслiдками, який може мати екзогенне (вживання кортикостеро'^в) чи ендогенне походження. Серед ендогенних причин СК найчаспше (80%) спостер^аеться гiпофiзарний синдром (або хвороба Кушинга), за якого надмiрна секрецiя глюкокортико'^в наднирко-вими залозами (НЗ) спричинюеться впливом пiдвищеного рiвня адренокортикотропного гормону (АКТГ) гiпофiза внаслiдок розвитку пухлин останнього. До АКТГ-залежних варiантiв синдрому Кушинга належить також досить рщккний (5% випадтв ендогенного СК) АКТГ-ектопiчний синдром, коли секретя АКТГ е результатом порушеного бiосинтезу цього гормону ^тинами негiпофiзарних нейроендокринних пухлин рiзно''' локалiзацN [1, 2].
Найбiльшу частку АКТГ-незалежних форм ендогенного СК складають первинн ураження НЗ -переважно однобiчнi (солiтарнi) пухлини (аденоми й зрщка карциноми). Доволi нетиповою причиною такого стану е двобiчнi утворення НЗ, як можуть мати пухлинне та непухлинне походження. Саме до непухлинного варiанту АКТГ-незалежного СК з двобiчними змiнами у НЗ належить так звана адренокортикотрошн-незалежна макроноду-лярна гiперплазiя надниркових залоз (ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia - AIMAH). Ця абревiатура стала загальновизнаною, тому ми й надалi будемо використовувати саме таке скорочення - AIMAH [2].
Захворювання вважаеться рщккним, адже серед уах випaдкiв вираженого ендогенного СК, що зустрiчaеться в популяцГ'' з частотою 1:26000, на частку А1МАН припадае не бтьше 1% випадкв. Водночас уява про виняткову рщккнкть хвороби швидко змiнюеться в останне десятил^тя через бiльш ретельний пошук прихованих вaрiaнтiв СК та вщповщний скринiнг пaцiентiв з гiперплaстичними змшами НЗ, виявленими пiд час комп'ютерно' томографа (КТ) або магытно-резонансно''' томографп (МРТ). Так, деякi автори прогнозують суттево бiльшу частку А1МАН у структурi ендогенного АКТГ-незалежного СК через 15% поширенкть двобiчних пперпластичних змiн серед iнцидентaлом НЗ за даними КТ [2, 3].
Перше задокументоване повщомлення що-до А1МАН датуеться 1964 р., коли Kirshner та спiвaвт. [4] повщомили про успiшне хiрургiчне лiкувaння 40^чноТ жiнки з тривалим СК, видален1 нaднирковi залози яко''' мали вигляд конгломерату пперпластичних вузлiв загальною масою близько 100 г. У 1994 р. в лiтерaтурi було знайдено опис лише 24 подiбних випадкв, але 'х кiлькiсть остaннiми роками постiйно зростае [3]. Нaйбiльшу сер^ з 32 спостережень оприлюднили французьк науковц1 [5]. Першi клiнiчнi випадки в УкраМ описaнi нами в 2011 р. [6].
Сьогодн це захворювання вщносять до так званих орфанних (рщккних, «сирiтських») хвороб (ORPHA189427 - www.orphanet.org), але число спостережень зростае разом з розширенням вщомостей щодо мехaнiзмiв розвитку та
молекулярно-генетичних особливостей патологи [7]. Новi науковi дан становлять величезний штерес не тiльки з точки зору розширення можливостей лiкування захворювання, а й використання фа патогенетично''' моделi в розумiннi причин гормонально!' пперсекрецп iншими залозами людини.
Мета роботи - проаналiзувати сучаснi лiтературнi вiдомостi та власы кл^чы спостереження щодо методологи виявлення, патогенезу та дiагностично-лкувальних можливостей рщккно''' форми ендогенного синдрому Кушинга - А1МАН.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ
Матерiалами для роботи слугували науков1 друкованi та iнтернет-ресурси, що стосуються двобiчних варiантiв гiперплазí'' НЗ, як1 супроводжуються гiперсекрецieю стеро'дних гормоыв та не залежать вiд впливу АКТГ, а також результати аналiзу комп'ютерно''' бази даних хiрургiчно''' клшши УНПЦЕХТЕОiТ, що мiстить показники обстеження та лкування бiльш як 900 пащетчв з хiрургiчними захворюваннями НЗ, у тому чи^ 34 (3,8%) оаб, якi були вiднесенi за комплексом ознак до синдрому А1МАН.
З 1990-х ротв уявлення про патогенез А1МАН вийшло на принципово новий рiвень. Було визначено, що бтьша частка АКТГ-незалежних двобiчних пперкортизолсекретуючих уражень НЗ представлена двома основними варiантами патологГ'': А1МАН та PPNAD (первинна тгментована нодулярна хвороба надниркових залоз, або Primary Pigmented Adrenal Nodular Disease). Рщко зус^чаються первинна нетгментована мiкронодулярна вузлова хвороба НЗ та справжн двобiчнi пухлини НЗ (аденоми, карциноми). Багатовузлова гiперплазiя обох НЗ iз гiперсекрецiею кортикостеро'^в може також спостер^атись у дiтей за синдрому МакК'юна-Олбрайта (McCune-Albright) [2, 8].
PPNAD становить собою неоднорщне потовщення кори надниркових залоз у виглядi дрiбних (таких, що можуть нав^ь не визначатись на томографй') темних (тгментованих) вузликiв, розмiром менше 1 см з переважно атрофiчною промiжною (позанодулярною) паренхiмою (рис. 1), вираженим СК, повiльним розвитком, починаючи з юнацького вку, та частою приналежнктю до комплексу генетично-детермiнованих клiнiчних компонент так званого комплексу Карнi (Carney complex). Здебтьшого захворювання пов'язане з мута^ею гена PRKAR1A на хромосомi 17q23-q24 [9].
Рис.1. Макропрепарат НЗ, видалено)у патента з PPNAD
На вщмшу вщ PPNAD, збтьшення НЗ за А1МАН е рентгенолопчно (вiзуалiзацiйно) значущим, зазвичай мае вигляд конгломерату пподенсних (тобто багатих на лтщи) за даними КТ вузлiв розмiром 1-5 см (рис. 2), часто асиметричних та is асинхронним розвитком в обох НЗ [3, 11]. Описан1 випадки дифузно''' пперплазп НЗ без утворення вузлiв. Загальна маса пперплазованих НЗ становить зазвичай 60 г та бтьше i може сягати 200 г. Типовий вк пацiентiв становить 50-60 ротв (за PPNAD -значно молодш^ 20-40 рокiв), статевий розподiл майже рiвномiрний [3, 5].
Зазвичай випадки А1МАН е спорадичними, хоча в лiтературi описанi сiмейнi (вочевидь автосомно-домiнантнi за успадкуванням) спостереження [7, 10].
Рис.2. Макропрепарат НЗ з вираженими г'терпластич-нимизм'(нами, типовимидляхворихз А1МАН-синдромом.
Кл^чним проявом захворювання е ознаки пперкортизолемп рiзного ступеня вираженосп, переважно легкого, а також артерiальна ппертен-зiя та метаболiчний синдром. Лабораторно визначаеться пщвищений рiвень кортизолу в кровь сечi та слинi. У частини па^ен^в гiперкортизолемiя
поеднуеться з гiперaльдостеронемiею або пщвищеним рiвнем статевих гормонiв. Серед науков^в переважае думка щодо дуже повтьного розвитку патологП', яка до певного часу не мае проявiв, а по™ набувае характеристик субкл^чного, а згодом - клiнiчного СК [8, 11]. Це пояснюеться вщносною функцюнальною неповноцiннiстю клiтин кори НЗ iз зниженою експресiею стеро'догенних ензимiв, що пiдтверджуеться непропорцiйно вищим рiвнем прекурсорiв кортизолу (наприклад 17-пдроксипрогестерону), нiж вiльного кортизолу сечi у пацкн^в з А1МАН [12].
Патоморфолопчно та мaкроскопiчно вогнища гiперплaзГ'' утворен жовтуватими (без тгментацП') осередками ^тин двох типiв: з компактною, бщною на лiпiди цитоплазмою та з прозорою, багатою на лоди цитоплазмою. При iмуногiстохiмiчному дослiдженнi клiтини вирiзняються ще й вмiстом окремих фермен^в стеро'догенезу, що не характерно для Ыших рiзновидiв двобiчно''' патологи НЗ [11].
Таким чином, до встановлення дiaгнозу А1МАН лiкaря може наштовхнути або поява в пaцiентa кл^чних ознак СК, або випадкове виявлення двобiчно''' гiперплaзí'' НЗ пiд час радюлопчних дослiджень (комп'ютерна та магытно-резонансна томогрaфiя, рiдко - соногрaфiя). В останньому випадку, який е бтьш типовим, нaйчaстiше лабораторно виявлятиметься лише субкл^чний вaрiaнт СК, тобто дещо пiдвищений рiвень кортизолу слини та плазми отвноч^ неповна супресiя кортизолу пкля нiчного 1 мг дексаметазонового тесту, частково супресований рiвень АКТГ та нормальний вмкт вiльного кортизолу в добовш сеч1 [2, 5, 12].
Найбтьш цiкaвою особливiстю А1МАН у сенс1 гiперсекрецГ'' кортизолу та пперплазп коркового шару НЗ е пaтофiзiологiчнi мехaнiзми цього процесу за вщсутносп (або пригнiченнi) природного стимулу дiяльностi aдренокортикоцитiв -кортикотропiну (АКТГ). Адже було доведено, що пперфунк^я НЗ за А1МАН е цтком автономною, хоча адренокортикоцити й зберкають здaтнiсть до нормально''' вiдповiдi на введення кортикотротну [4, 8]. Прорив у розумшы цього феномену був зроблений на початку 90-х ротв, коли в дослщженнях in vitro та in vivo було показано, що стимуля^я секрецп кортизолу НЗ можлива за рахунок експресП' на адренокортикоцитах нових, ектотчних або аберантних (не притаманних цим клiтинaм) рецепторiв, якi реагують на дiю таких природних для людини гормоыв та пептидiв, як
глюкозозалежний iнсулiнотропний пептид (GIP) або шлунковий iнгiбуючий полтептид (GIPR), катехоламiни, вазопресин, серотонiн, анпотензин, та запускають tí caMi внутршньо^тины механiзми синтезу кортикостеро^в, що й АКТГ. Подiбний cценaрiй можливий також i за рахунок пперекспреси або пперфункцп еутопiчних (притаманних епiтелiю кори НЗ) гуморальних рецепторiв, таких як V1-вaзопреcиновi рецептори, рецептори лютеМзуючого гормону, людського хорiонiчного гонaдотропiну (LH/hCGR), cеротонiновi 5-НТ4 рецептори та рецептори лептину [8, 10, 12]. На сьогодн достеменно доведено, що НЗ практично вах пацктчв з А1МАН мктять ектопiчнi рецептори, якi викликають каскад реакцш, що призводить до пперплази коркового шару та пперсекреци кортизолу, а також подеколи - альдостерону та статевих гормоыв.
Бтьшкть докaзiв цього феномену Грунтуеться на провокативних пробах in vivo, пщ час яких за розробленим протоколом патентам вводиться речовина-подразник або стимулюеться викид того чи Ышого чинника-гормону. У вщповщь на це в кровi пiдвищуетьcя рiвень кортизолу (можливо, й Ыших кортикостеро^в), що рееструеться сермним (щогодини протягом 3 год пкля стимулу) лабораторним дослщженням кровi. Пкля цього проводиться пробне лкування блокуючим агентом, яке в позитивному випадку призводить до зменшення рiвня сироваткового кортизолу або його нормaлiзaцií [3].
Протокол дослщження досить кропiткий та варткний, адже необхiдно визначити рiвнi кiлькох гормонiв у кровi по дектька рaзiв протягом щонайменше 3-4 дiб обстеження [3, 5]. Частково позитивним вважаеться 25-49% зниження кортизолу, повнктю - бтьше 50%.
Розроблена схема-протокол дослщження на наявнкть ектотчних рецепторiв у НЗ пaцiентiв з А1МАН-синдромом (виявленим або пicля встановлення дiaгнозу клiнiчного СК або пкля скриншгу на прихований СК у пацкн^в з двобiчними гiперплacтичними ураженнями НЗ за даними вiзуaлiзaцiйних обстежень) передбачае проведення таких основних теспв, як: 1) проба iз стандартною порцкю (подразнення
рецепторiв GIP чи GIRP); 2) постуральна проба або фiзичне навантаження (подразнення рецепторiв анпотензину, вазопресину, кaтехолaмiнiв); 3) подразнення рецепторiв LH, FSH, hCGH шляхом парентерального введення вiдповiдних чиннитв; 4) подразнення рецепторiв тиреорилiзинг-гормону,
тиреотропного гормону або пролактину введенням рекомбГнантних TSH, TRH або хлорпромазину; 5) подразнення серотонiнових 5-НТ4 рецепторiв введенням метоклопрамiду. Блокада цих рецепторiв досягаеться вiдповiдним призначенням аналопв соматостатину, p-блокаторГв або блокаторiв ангютензинових чи вазопресинових рецепторiв, тривалодiючих агоыспв гонадотропного гормону (леупролiд), тироксину або бромкриптину, а також антагоыспв серотоншових рецепторiв.
Якщо пацiенти пiдлягають операцп, можливим варiантом доказу експресп ектопiчних рецепторiв е iмуногiстохiмiчне дослiдження препаратГв is застосуванням вiдповiдних маркерiв згаданих вище рецепторiв.
Чим загрожуе кнування нелiкованого синдрому А1МАН та як лiкувальнi можливостi можна запропонувати пацiентовi? Клiнiчно значимий СК е важким полкимптомним захворюванням, яке призводить до тяжких порушень здоров'я та летальних наслщкв через системнi метаболiчнi порушення, iнфекцiйнi та серцево-судиннi ускладнення, ризик переломiв тощо [1, 2]. Прогноз хвороби безпосередньо залежить вщ вираженосп пперкортизолемп, але навiть незначний надлишок глюкокортико'щв е небезпечним за Ух тривалоУ дм. До сьогоднi вщсуты ефективнi малотоксичнi лiкарськi препарати, що тривалий час можуть стримувати НЗ вщ пперсекрецп кортизолу або ывелювати Ух дГю [1, 2]. Тому ставлення до А1МАН вГд найперших його спостережень було хГрургГчно орiентованим. За виражених дво6Гчних уражень НЗ виконують переважно тотальну адреналектомiю, яка забезпечуе вилкування, але залишае довГчну залежнiсть вГд замкноУ терапп кортикостеро'щами [3]. ОднобГчна адреналектомГя, за даними деяких авторГв, е цГлком виправданим методом лГкування, що досягае стшкоУ ремГсГГ [13], проте ГншГ вважають iï нерадикальною та неспроможною надмно нормалГзувати рГвень кортизолу кровГ [14]. ВщомГ ГнгГбГтори стеро'щогенезу в НЗ, такГ як метирапон, мГтотан, кетоконазол, використовуються переважно на етапГ пщготовки до операцп через низьку ефективнкть та токсичнГсть [3, 11, 14].
НауковГ досягнення в розумГннГ патогенезу захворювання вщкрили новГ можливостГ для терапевтичного лГкування А1МАН-синдрому шляхом призначення таргетних препаратГв, як блокують активацГю ектопГчних рецепторГв, що експресуються на адренокортикоцитах. Так, отримано тривалий (але не поспйний) ефект
лГкування аналогами соматостатину (октреотидом), p-адреноблокаторами, агонГстом гонадотропного гормону, бромкриптином тощо. Мала кшьккть спостережень з цього питання у свГтовш медицинГ не дозволяе поки зробити висновки щодо можливостГ повного утримання вщ хГрургГчного лГкування та спрогнозувати перебГг захворювання. Тому наш перший досвщ може бути корисним для подальших дослГджень в цьому напрямГ.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
В УкраУнському науково-практичному центрГ ендокринноУ хГрургГГ МОЗ УкраУни з 1995 по 2015 рр. були прооперованГ близько 900 пацГентГв Гз захворюваннями НЗ. Стандартизоване всебГчне обстеження гормонального статусу пацГентГв запроваджено з 2004 р., але достатнш обсяг ¡нформацп для ретроспективного пошуку та дослщження пацГентГв з можливою А1МАН (сершы проби на гГперкортизолемГю та кортизол сечГ, АКТГ, альдостерон-ренГнове спГввГдношення, контрастна спГральна КТ, пооперацГйна динамГка показникГв) став доступним щодо хворих, якГ проходили лГкування з 2009 року. Тому ми обмежили часовий дГапазон пошуку 2009-2015 рр., свщомо зменшивши потенцшну кГлькГсть прооперованих з приводу А1МАН пацГентГв ¡з СК.
На початковому етапГ нами були вщбраы 39 пацГентГв з двобГчними пперпластичними ураженнями НЗ за даними КТ (МРТ) та клштним або субклштним синдромом Кушинга. ОстаннГй визначався як клЫтно невизначений стан без повного комплексу очевидних кушингоподГбних рис, за якого вщсутня адекватна супресГя кортизолу кровГ пкля нГчного дексаметазонового тесту з 1 мг дексаметазону (бшьше 1,8 мкг/дл, або 50 нмоль/л), прийнятого напередоднГ в 23.00, рГвень АКТГ наближений до нижньоУ референтно!' позначки (10-15 пкг/мл) або супресований (менше 10 пкг/мл), часом спостерГгаеться трохи пщвищений рГвень кортизолу слини або кровГ опГвночГ, в той час як вшьний кортизол добовоУ сечГ наближений до верхньоУ межГ норми. 1з загально-клГнГчних проявГв привертали увагу наявнкть артерГальноУ ппертензп, цукрового дебету, ожирГння, остеопорозу, хоча вони й не мають абсолютного патогномонтного значення. ВираженГ клГнГчнГ прояви СК у виглядГ змГни зовнГшностГ, почервоншня обличчя, ГнфекцГйних ускладнень (мГкози, пюдермт) вГдзначенГ тГльки у 3 пацГентГв, в той час як в ¡нших хворих констатовано субклЫтний або малосимптомний СК. Пкля ревви
пaтогiстологiчних висновкiв видалених пщ час операцГ'' НЗ для подальшо''' розробки залишено 34 хворих, а в решти 5 (вс iз субклiнiчним СК) зaфiксовaно нaявнiсть двобiчних поодиноких аденом (2 пaцiенти), ккти НЗ з можливим хибним лабораторним дiaгнозом (1 хворий) та мiкровузловоT гiперплaзГ'' кори НЗ (2 випадки), ймовiрно пов'язано''' iз PPNAD.
Ретроспективний aнaлiз вiддaлених результaтiв лiкувaння проводився шляхом анкетування, листування, збору об'ективних лабораторних та кл^чних фiзикaльних даних. Не вдалося вщновити зв'язок з 4 патентами пiсля виписки iз стaцiонaру, тож подaльшi дaнi стосуються 30 хворих. Середнш вiк пацкн^в становив (53±7) рокiв (42-71 рк), серед яких жiнок - 23, чолов^в - 7 (23,3%). Тривалкть aсоцiйовaних симптомiв - вiд 1 до 23 ротв.
На першому етап оцiнювaлися короткостроков1 результати хiрургiчного лiкувaння 30 пaцiентiв з А1МАН пiсля однобiчно''' адреналектомГ'' - вщ 6 до 12 мiсяцiв. На другому етап вiдслiдковувaлися вiддaленi результати - вщ 1 до 5,5 року (25 пацкн^в).
Метою моыторингу були об'ективнi лабораторн1 показники (кортизол кровi пiсля супресП' 1 мг дексаметазону, у декого - втьний кортизол добово''' сечi та кортизол слини отвноч^ АКТГ), а також кл^чы прояви, що потенцiйно пов'язан з гiперкортизолемiею (в частини пацкн^в - разом з гiперaльдостеронемiею).
У вах пацктчв, що ввiйшли до групи дослщження, незалежно вщ часу операци, зареестровано нормaлiзaцiю кортизолемГ'' за даними дексаметазоново''' супресивно''' проби на кортизол та втьний кортизол сечк Сдиний випадок рецидиву гiперкортизолемí'' спостеркався у пац'/ентки Б., 56 ротв, iз субклiнiчним СК, ожирiнням (тзыше оперована з цього приводу шляхом лапароскотчного бандажування шлунку методом LAGB), легкою формою цукрового дiaбету й остеопорозом, остеоартрозом кульшових суглобiв. Через 3 роки пкля лiвобiчно''' адреналектоми (гiстологiчно пiдтвердженa кортикостерома лiво''' НЗ) через прогресування пперкортизолеми виконано резекцю право''' НЗ з поодинокою кортикостеромою. Патоморфолопчний дiaгноз не вiдповiдaв ознакам А1МАН, тому пaцiентку виключено з дослщження.
Кл^чно оцiнювaлись ефекти впливу (покращення, повне усунення) адреналектомП' на домшуючий клiнiчний синдром (пiдвищений aртерiaльний тиск, цукровий дiaбет, ожирiння, остеопороз тощо).
У переважноТ бiльшостi пацкнпв (26 з 30; 87%) таким синдромом була артерiальна гiпертензiя (АГ). В 14 випадках АГ мала тривалий анамнез, в тому чи^ ускладнений перебк з порушеннями мозкового кровообку та iшемiчними серцевими атаками в 4 хворих. У 12 пацкн^в АГ розвинулась протягом 1-2 ротв перед встановленням дiагнозу, що робило Т'Т причинний зв'язок iз захворюваннями НЗ бiльш iмовiрним.
З кл^чно'Т точки зору стiйке покращення вщзначали 28 пацieнтiв з 30 (93%). У 19 з них (68%) ппотензивна тератя повнiстю не вщмшялась, але контроль за тиском значно покращився, а для 9 хворих (32%), як вважали себе вилiкуваними, терапiю АГ припинено через нормалiзацiю тиску. 2 пацкнти (6,7%) зауважили, що покращення Тх стану не вiдбулося як стосовно АГ, так i шших скарг. Для обох з них характерна наявнкть тяжко''' хроычно' патологи нирок.
На другому етап дослщжувались бiльш тривал1 результати лiкування (12-66 мк) для 25 пацieнтiв з 30 (3 спостеркались менше 1 року, а з 2 хворими втрачено зв'язок). Бтьшкть пацктчв (19 з 25; 76%) констатували збереження досягнутого рашше позитивного ефекту лкування. Решта хворих (6 осiб; 24%) пщ час анкетування й огляду заявили про попршення самопочуття переважно через зменшення контролю АГ, причому в 2 iз них позитивний ефект був вщсутым ще вiд початку, а в 4 поступове пщвищення артерiального тиску вщбулося через 2-4 роки пiсля операцП' (2 хворим була вперше Ыщшована антигiпертензивна терапiя). Одна пацieнтка вщзначила також погiршення контролю рiвня глюкози кровi за цукрового дiабету
2 типу.
Окремо слщ зупинитися на 15 пацкнтах iз змiшаним типом гiперсекрецГ'' кортизолу та альдостерону. У 13
3 них, яким крiм СК був пщтверджений первинний пперальдостероызм (ПГА), спостеркалися вiддаленi результати. Стiйкий позитивний ефект протягом першого року вiдзначали 12 (91,6%), а протягом 1-4 рокв - 8 з 10 пацкн^в, що ввшшли до групи дослщження (80%), при цьому стабтьну тератю верошпiроном отримували тiльки 4 з них.
Кл^чний випадок пац'/ентки Л. яскраво демонструе динамiку стану пкля операцП', яка була виконана 'й у вщ 56 рокiв (2011 р.). Хвора страждала на АГ понад 20 рокв та цукровий дiабет 2 типу. На ™ попршення контролю АГ виконано додаткове обстеження на можливу наявнкть СК та ПГА, що й було пщтверджено лабораторно.
Рис. 3. Рентгенологiчна картина НЗ на зн'мку КТ у пац-ентки з А1МАН-синдромом.
При комп'ютернш томографп виявлено двобтне пперпластичне ураження НЗ (рис. 3), проведено лiвобiчну адреналектом^, яка сприяла вираженому полегшенню контролю АГ, зниженню маси тiла на 12 кг. Пацкнтка дуже дисциплiнована, щорiчно проходила контрольнi обстеження в УНПЦЕХТЕО^, що засвiдчили стабiльний клiнiчний ефект у виглядi нормотензп, нормоглкемп на ™i терапи спiронолактоном (50 мг на добу) та дiети. Рiвень кортизолу кровi пiсля ычноТ дексаметазоновоТ проби досягнув граничного значення (1,8-1,85 мкг/ дл), АКТГ - 12-15 пкг/мл, вшьний кортизол œ4i - у нормi протягом сери визначень.
Кожний п'ятий патент з дослщноТ групи (6 осiб) страждав на цукровий дiабет 2 типу рiзного ступеня важкостi. У 2 отримано виражений позитивний ефект з повною вщмшою препаратiв у 1. У 3 випадках компенса^я ппергткемП" була задовiльною та стабшьною впродовж усього термiну спостереження без змши режиму лiкування та розвитку чи прогресування ускладнень. В одному випадку контроль дiабету попршився, але лабораторного рецидиву пперкортизолеми не зареестровано.
У 5 хворих при першому зверненн в клiнiку до операцп були зафксоваы скарги на бшь у кiстках (поперек, кульшовi та колшш суглоби), як можливий прояв остеопоротичних стероТдних змiн. Усi пацкнти протягом термiну спостереження (як до року, так i впродовж 1-5 рокв подальшого контролю) вiдзначали зникнення больового синдрому. Позитивним наслщком операцп 40%
пацкн^в (12 з 30) вважали суттеве зменшення маси тша (вiд 5 до 14 кг) без змши звичного харчового режиму та стилю життя.
Ус 3 (10%) пацкнти з вираженим клЫчно значущим СК продемонстрували пкля операци повне вiдновлення еукортизолемП' та позбавлення вiд клiнiчних кушингоподiбних проявiв (рис. 4). Цiкаво, що пкля операци ми не спостеркали у цих пацкн^в тимчасовоТ наднирковоТ недостатностi, що характерно для пацкн^в iз СК, що спричинений гормонально активною кортикостеромою. Хiрургiчних ускладнень пкля лапароскотчних адреналектомiй не спостерiгалося в жодному випадку.
Рис. 4. Зворотний розвиток зовнiшнiхрис та змн шкри пкля однобiчноï адреналектоми з приводу А1МАН-син-дрому через 2 мкяц пкля лкування.
ВИСНОВКИ
Наш перший в УкраТы досвщ дослщження сершних випадкв А1МАН серед пацкн^в, оперованих на НЗ iз рiзних причин, демонструе iстотну частку цього захворювання у чи^ чинникiв ендогенноТ наднирковоТ пперкортизолемП'.
Двобiчнi гiперпластичнi ураження НЗ з низькою щiльнiстю утворень за даними КТ мають розглядатись, як iмовiрний варiант А1МАН та пщлягати лабораторним тестам на пперкортизолемп та ïï залежнiсть вiд АКТГ. У половини пацктчв захворювання може проткати «пiд маскою» гiперальдостеронiзму, демонструючи поеднану гiперсекрецiю кортизолу i альдостерону.
Терапевтичним методом першоТ черги можна обрати лапароскотчну адреналектомiю з боку бшьш виражених гiперпластичних змiн за даними вiзуалiзацiйних обстежень. Таке
xipypri4He лiкування дозволяе досягти тривалоТ ремкП' у бiльшостi па^енпв yнаслiдок iстотного циторедуктивного ефекту та не призводить до наднирковоТ недостатносп.
Рецидив або персистенцiя клiнiчно значущоТ пперкортизолемп пiсля адреналектомП' з приводу А1МАН зумовлюють серйозну клiнiчнy дилему: продовжити хiрyргiчне лiкyвання, виконавши остаточну радикальну тотальну адреналектоми (з вщповщними негативними наслiдками, пов'язаними з проявами наднирковоТ недостатносп та труднощами замкноТ стерощноТ терапп) або провести ретельне складне дослщження безпосередых механiзмiв стимуляци адренокортикоцитiв на основi протоколу пошуку ектопiчних рецепторiв та конкретних стимулюючих гормонiв (пептидiв), що дозволить п^фбрати таргетн1 терапевтичнi препарати для тривалого гальмування дм причинних гуморальних аген^в.
Таким чином, перший ретроспективний аналiз велико!' групи пацiентiв, якi пщлягали операцп в обсязi однобiчноï адреналектоми з приводу А1МАН-синдрому, демонструе необхщнкть подальшого вивчення клiнiко-патофiзiологiчних аспек^в проблеми в проспективному дослiдженнi.
Л1ТЕРАТУРА
1. Nieman L.K., Biller B.M.K., Findling J.W. et al. The Diagnosis of Cushing's Syndrome. An Endocrine Society Clin Pract Guideline // J Clin Endocrinol & Metabol. - 2008. - Vol. 93 (5). - P. 1526-1540.
2. Morris D.G., Grossman A.B., Nieman L.K. Cushing's syndrome, 5th ed. // Endocrinology. - 2006. - Vol. 1. - P. 429-453.
3. Christopoulos S., Bourdeau I., Lacroix A. Clinical and subclinical ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia and aberrant hormone receptors // Horm. Res. - 2005. - Vol. 64. - P. 119131.
4. Kirschner M.A., Powell R.D., Lipsett M.B. Cushing's syndrome: nodular cortical hyperplasia of adrenal glands with clinical and pathological features suggesting adrenocortical tumor // J. Clin. Endocr. - 1964. - Vol. 24. - P. 947-955.
5. Libe R., Coste J., Guignat L. et al. Aberrant cortisol regulations in bilateral macronodular adrenal hyperplasia: a frequent finding in a prospective study of 32 patients with overt or subclinical Cushing's
syndrome // European Journal of Endocrinology. -2010. - Vol. 163. - P. 129-138.
6. Черенько С.М., Товкай А.А., Черенько М.С. АКТГ-независимая макронодулярная гиперплазия надпочечников - особенный вариант синдрома Кушинга: обзор и клинические примеры // Материалы II Украинско-Российского симпозиума «Современные аспекты хирургической эндокринологии (с участием терапевтов-эндокринологов)». - Хартв, 2011. -С.94-97.
7. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man® An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders // omim.org
8. Lacroix A., Ndiaye N., Tremblay J., Hamet P. Ectopic and abnormal hormone receptors in adrenal Cushing's syndrome // Endocr. Rev. - 2001. - Vol. 22. - P. 75-110.
9. KirschnerL.S., CarneyJ.A., PackS.D. et al. Mutations of the gene encoding the protein kinase A type I-alpha regulatory subunit in patients with the Carney complex // Nature Genet. - 2000. - Vol. 26. - P. 8992.
10.Lacroix A., Bourdeau I., Lampron A. et al. Aberrant G-protein coupled receptor expression in relation to adrenocortical overfunction // Clin Endocrinol (Oxf). - 2010. - Vol. 73 (1). - P. 1-15.
11. Costa M.H., Lacroix A. Cushing's syndrome secondary to ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia // Arq Bras Endocrinol Metabol. - 2007. - Vol. 51 (8). - P. 1226-1237.
12.Bourdeau I., D'Amour P., Hamet P., Boutin J.M., Lacroix A. Aberrant membrane hormone receptors in incidentally discovered bilateral macronodular adrenal hyperplasia with subclinical Cushing's syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 5534-5540.
13. lacobone M., Albiger N., Scaroni C., Mantero F., Fassina A., Viel G. The role of unilateral adrenalectomy in ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia (AIMAH) // World Journal of Surgery. -2008. - Vol. 32 (5). - P. 882-889.
14.lto T., Kurita Y., Shinbo H. et al. Successful treatment for adrenocorticotropic hormone-independent macronodular adrenal hyperplasia with laparoscopic adrenalectomy: a case series // Journal of Medical Case Reports. - 2012. - Vol. 6. - P. 312 (http://jmedicalcasereports.com/content/6/1/312).
РЕЗЮМЕ
Адренокортикотропiн-незалежна макронодулярна гiперплазiя надниркових залоз (А1МАН): перший клЫчний досвiд в УкраТш
С.М. Черенько, О.Е. Третяк, О.А. Товкай
Мета роботи - проаналiзувати сучасн л^ературы вiдомостi та власнi клiнiчнi спостереження щодо патогенезу та дiагностично-лiкувальних особливостей А1МАН.
Матерiали та методи. Матерiалами для лiтературного аналiзу слугували науковi друко-ванi та iнтернет-ресурси. Власы спостереження спиралися на аналiз комп'ютерноТ бази даних спецiалiзованоТ клiнiки ендокринноТ хiрургiТ, що налiчуe бiльш як 900 пацкн^в з хiрургiчними захворюваннями НЗ, в тому числi 34 хворих, як були вiднесенi за комплексом ознак до А1МАН.
Результати та обговорення. А1МАН серед пацкн^в, оперованих з рiзних причин на НЗ, складае ктотну частку (3,8%). Середнш вiк хворих становив (53±7) рокiв (42-71 рiк), серед яких жшок -23, чоловiкiв - 7 (23,3%). У половини пацкн^в разом iз СК виявлявся первинний пперальдостероызм. Пацiенти мали ознаки переважно субкл^чного СК з домiнуючим синдромом у вигляд1 артерiальноТ ппертензп, цукрового дiабету, остеопорозу, ожирiння. Усiм пкля верифкаци СК, супресованого АКТГ та вiзуалiзацiТ виконано однобiчну лапароскопiчну адреналектомю Вiддаленi результати вiдстеженi для 30 пацктчв у перiод до 1 року та у 25 хворих - до 5,5 року. Кл^чне покращення зареестроване у 93% та 76% вщповщно. У вах пацкн^в рiвень кортизолу кров1 нормалiзувався, лабораторного рецидиву СК не спостеркалося.
Висновки. Двобiчнi гiперпластичнi ураження НЗ iз низькою рентгенологiчною щiльнiстю утворень мають розглядатись як iмовiрний варiант А1МАН та пiдлягати дослiдженню на прихований СК. Лапароскотчна адреналектомiя з боку бтьш виражених гiперпластичних змiн за даними вiзуалiзацiйних обстежень дозволяе досягти тривалоТ ремкп у бiльшостi пацкн^в та не призводить до наднирковоТ недостатностi.
Ключовi слова: А1МАН, макронодулярна гiперплазiя надниркових залоз, АКТГ-незалежний синдром Кушинга, лiкування.
РЕЗЮМЕ
Адренокортикотропин-независимая макронодулярная гиперплазия надпочечников (А1МАН): первый клинический опыт в Украине С.М. Черенько, Е.Э. Третьяк, А.А. Товкай
Цель работы - проанализировать современные литературные сведения и собственные клинические наблюдения, касающиеся патогенеза, диагностических и лечебных особенностей А1МАН.
Материалы и методы. Материалом литературного анализа служили научные печатные и интернет-ресурсы. Собственные наблюдения основаны на анализе компьютерной базы данных специализированной клиники эндокринной хирургии, которая насчитывает более 900 пациентов с хирургическими заболеваниями НЖ, в том числе 34 больных, относящихся по комплексу признаков к А1МАН.
Результаты и обсуждение. А1МАН среди пациентов, оперированных на НЖ по разным причинам, составляет существенную часть (3,8%). Средний возраст больных составил (53±7) лет (42-71 год), из которых женщин - 23, мужчин - 7 (23,3%). У половины пациентов СК сопровождался первичным гиперальдостеронизмом. Пациенты имели признаки преимущественно субклинического СК с доминирующим синдромом в виде артериальной гипертензии, сахарного диабета, остеопороза, ожирения. Всем после верификации СК, супрессивного АКТГ и визуализации НЖ выполнена односторонняя лапароскопическая адреналэктомия. Отдаленные результаты отслежены у 30 пациентов в период до 1 года и у 25 больных - до 5,5 года. Клиническое улучшение зарегистрировано в 93% и 76% соответственно. У всех пациентов уровень кортизола крови нормализовался, лабораторного рецидива СК не наблюдалось.
Выводы. Двусторонние гиперпластические поражения НЖ с низкой рентгенологической плотностью образований должны рассматриваться как вероятный вариант А1МАН и подлежать исследованию на скрытый СК. Лапароскопическая адреналэктомия со стороны более выраженных гиперпластических изменений по данным визуализационных обследований позволяет достичь длительной ремиссии у большинства пациентов и не вызывает надпочечниковой недостаточности.
Ключевые слова: А1МАН, макронодулярная гиперплазия надпочечников, АКТГ-независимый синдром Кушинга, лечение.
SUMMARY
Adrenocorticotropin-independent macronodular adrenal hyperplasia (AIMAH): initial clinical experience in Ukraine S. Cherenko, О. Tretiak, O. Tovkai
Aim. To analyze modern medical literature and own clinical data related to pathogenesis, diagnosis and treatment of AIMAH patients.
Material and methods. Published and electronic resources were analyzed. Own data were received from institutional computed database, collected data of more than 900 patients after adrenalectomies, performed during the last 15 years, including 34 (3,8%) adequately examined patients with AIMAH.
Results and discussion. AIMAH is not a rare condition among endogenous adrenal CS. Average age of patients was (53+_7) years (42-71 years), males comprised 23,3% (7 persons). Primary hyperaldosteronism was simultaneously diagnosed with CS in one half
of patients with AIMAH. Clinical presentation of disease comprised with predominantly subclinical CS accompanied by arterial hypertension, diabetes mellitus, osteoporosis and obesity. All patients after confirmation of CS, ACTH-independancy and positive visualization were treated by unilateral laparoscopic adrenalectomy. Follow-up was carried out for 30 patients up to 1 year and for 25 patients - until 5,5 years after surgery. Clinical improvement of symptoms has been established for 93% and 76% correspondingly. All patients demonstrated normalization of serum level of cortisol, not a single case of laboratory relapse of CS was confirmed.
Conclusion. Bilateral hyperplastic lesions of adrenals with low radiologic density should be considered as possible AIMAH and should undergo investigation on occult CS. Laparoscopic adrenalectomy on the side of more prominent hyperplasia leads to long term remission in most of patients and does not lead to adrenal insufficiency.
Key words: AIMAH, macronodular adrenal hyperplasia, ACTH-independent Cushing syndrome, treatment.
Дата надходження до редакц'И 16.05.2016 р. Клш1чна ендокринолопя та ендокринна х1рурпя 2 (54) 2016
