CC BY
12
ИЗВЕСТИЯ имени С. М. КИРОВА КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ПОЛИТЕХНИЧЕСКОГО ИНСТИТУТА ТОМСКОГО ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ И ОРДЕНА ТРУДОВОГО Том 198 1974
4 АМИНОТОЛИПИРИН —ПОЛУПРОДУКТ ДЛЯ СИНТЕЗА ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ
Г. М. СТЕПНОВА, П. Ф. ТАБИНСКАЯ, И. Г. ФЕДЬКОВА (Представлена научным семинаром ХТФ)
Ранее нами синтезированы и изучены ацшшроизводные 4-амино-антипирина и Л^-алкиламиноантипиринов (1, 2, 3, 4, 5, 6). Некоторые из -них при фармакологической проверке (показали высокую жаропонижающую, болеутоляющую и противовоспалительную активность. Как известно, введение метальной группировки атомов в молекулу лекарственного препарата очень часто сопровождается понижением токсичности и увеличением физиологической активности. Ввиду этого представляло интерес получить 4-аминотолипирин и использовать его в дальнейшем для синтеза ацилпроизводных с возможной противовоспалительной активностью, 4-аминоталипирин получен нами аналогично 4-аминоанти-пирину (7). Предлагаемая методика более проста и менее трудоемка, чем методика получения 4-аминотолипирина, описанная в литературе (8, 9, 10 И, 12).
Экспериментальная часть
Т о л и л г и д р а з и и хлористоводородный: 54 г 4-толуиди-на растворяют в 100 мл концентрированной соляной кислоты, разбавленной равным объемом воды, и диазотируют 38 г нитрита натрия, растворенного в 100 мл воды. По окончании диазотирования раствор соли диазония приливают к раствору сульфитно-бисульфитной смеси (120 мл 40-процентного раствора бисульфита натрия и 200 г сульфита натрия в 1 л воды), нагретой до 24°С. В течение двух часов проводят холодное восстановление, а затем в течение 1,5 часа — горячее при 80°С. В охлажденную до 50°С реакционную массу прибавляют 100 мл концентрированной соляной кислоты и ведут гидролиз при кипении в течение 1,5 часа. Затем реакционную массу нагревают еще 10—15 минут с активированным углем. Фильтруют, из фильтрата по охлаждении выпадают бесцветные кристаллы с т. пл. 195—198°С (с разл.). Выход 95%.
1-(4/-т о л и л-) -3-<м ети л-5-гаи р а з о л он. 47 г хлористоводородного толилгидразина в 400 мл воды нейтрализуют 12 г едкого натра в 50 мл воды при перемешивании в течение 30 минут при 37°С. Добавляют 38 мл ацетоуксусного эфира и выдерживают в течение 1 часа при этой же температуре, затем ■ нагревают до 60°С и выдерживают еще 1 час. По охлаждении выделяется 4-толилгидразон ацетоуксусного эфира, который отфильтровывают и циклизуют в среде 10-процснтного водного раствора бисульфита натрия (300 мл) в течение 1 часа при кипя-
8. Заказ 6503.
ИЗ
чении. Продукт промывают эфиром. Почти бесцветные кристаллы с т. пл. 140— 14ГС. Выход 70%.
То л ипирин бензол сульфокислый. 30 г 1- (4'-толил-) З-метил-5-пиразолона нагревают до 160°С на масляной бане в кругло-донной колбе с мешалкой. Приливают 30 мл метилового эфира бензол-сульфокислоты и выдерживают 45 минут. Реакционную массу охлаждают до 100°С и выливают в 100 мл воды. Белый кристаллический ¡порошок отфильтровывают, промывают водой. Выход 72%. Т. пл. 136— 137°С.
Н и т р о з о то л и.п ир и н. 50 г бензолсульфокислого толипирина суспендируют в воде при 0°С прибавляют при перемешивании по каплям 9 г нитрита натрия в 100 мл воды ¡в течение двух часов. Отфильтровывают кристаллический изумрудно-зеленый продукт. Выход 96% • Т. пл. 220°С (разл.).
4-А м и н о то л и п и р и н хлористоводородный. 21 г 4-нит-розотолипирина растворяют ¡в 70 мл ледяной уксусной кислоты и 100 мл этилового спирта, прибавляют 130 мл ¡воды. При перемешивании вносят небольшими порциями цинковую пыль до бледно-желтого окрашивания раствора. Реакционную 'массу фильтруют в раствор И г бенз альдегида и 20 мл этилового спирта, охлаждают льдом, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и горячей водой, затем встряхивают в делительной воронке со смесью бензола и соляной кислоты. Из солянокислого слоя отгоняют с водяным паром остатки бензальдегида, а затем упаривают на водяной бане досуха. 4-Аминотоли.пирин хлоргидрат перекристаллизовывают из сухого бензола и абсолютного спирта (10 : 1). Слегка кремовые кристаллы с т. пл. 235—236°С. Выход 95%.
Выводы
Отработана методика синтеза 4-аминотолипирина — полупродукта для синтеза потенциальных противовоспалительных средств.
ЛИТЕРАТУРА
1. Л. П. Кулев. Г. М. Степнова. Ацплпроизводные 4-аминоантиппрпна. Изв. ТПИ, 92, 56 (I9ÖÜ).
2. Л. П. К V л е в, Г. М. Степнова. Синтез и исследование ацнлпроизводных ряда пиразслона. Изв. СО АН СССР, N° 5. 73 (I960).
3. Л. М. С е м и к о л е н н ы й, А. Б. Соловьев а, Г. М. Степнов а, В. X. Т а-к с н д и, Е. В. Ш м и д т. Разработка метода получения 4-(4-аминобензоил)-аминоан-типприна. Жури. ВХО им. Д. И. Менделеева, 7, в. 6, 704 (1963).
4. Г. М. Степнова, Е. В. Шмидт. Ацплированные производные 4-аминоанти-пирина как возможные противовоспалительные средства. Изв. высших уч. завед. СССР «Химия и хим. технол.», VIII, 520, в. 3, (1965).
5. Л. А. Ш а б р о в а, Г. М. Степнова. Ацил про из водные 4-метнламипоантипи-рика, как возможные противовоспалительные средства, Жл"рн. ВХО им. Д. И Менделеева, IX, Лэ 2, 240 {1964).
6. Г. М. Степнов а, Е. В. Ш м и д т. Антипирпламиды замещенных ароматических кислот как потенциальные жаропонижающие и антивоспалительные средства. Журн. ВХО им. Д. И. Менделеева, X, 358, в. 3 (1965).
7. Регламент производства пирамидона. 8. Е. Fischer, p-To'jvlhydrazin, В., IX, 890, 1876.
8. М. С. X а и к пи, И. И. Л е в с о е в, В. А. К у х т и н. О синтезе некоторых 3-метил- и 3-фенил-4-амннопиразолонов-5, ЖОХ, № 1, 134 (1965).
10. Е. Dulk, Ueber 1 -p-Tolyl-3-methyl-5-tiopyrazolon und dieser Derivate, A,361, 293.
11. M. Я h к о в а, Л. Я н к о в. Получение производных ппразолона, РЖХ, 5Н 258 (1965).
12. L. К п о г г. p-Tolylhydrazin und Acetessigcster, В., 17, 550.
