Ацилпроизводные 4-аминоантипирина Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

ИЗВЕСТИЯ

ТОМСКОГО ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ПОЛИТЕХНИЧЕСКОГО Том 92 ИНСТИТУТА имени С. М. КИРОВА 1960 г.

АЦИЛПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНОАНТИПИРИНА

Л. П. КУЛЕВ, Г. М. СТЕПНОВА

Среди производных 4-аминоантипирина имеется довольно много представителей, нашедших себе применение в качестве лекарственных средств жаропонижающего и болеутоляющего действия. Давно известными, например, являются такие производные аминоантипирина как пирамидон и анальгин, не утратившие своего значения и до настоящего времени.

Сравнительно мало изучены ацилпроизводные аминоантипирина, хотя среди них также встречаются ценные в терапевтическом отношении представители. Так могут быть отмечены изовалерил—4-ами-ноантигшрин, а-бромизовалерил—4-аминоантипирин [1] и 2-оксибен-зоил—4-аминоантипирин [2|, обладающие, согласно данным авторов, прекрасными лечебными свойствами.

Ацилпроизводные аминоантипирина представляют интерес и в другом отношении. Полученный недавно 2-окси—3,5-дибромбензоилами-. ноантипирин проявил высокую активность как инсектицид, хотя сведений о характере этой активности в патентной литературе не. приводится [3]. . ■ .

Мы задались целыо получить некоторые ацилпроизводные аминоантипирина и выяснить влияние ацильных остатков и положения в них заместителей на физиологическую активность соединений.

В основу синтеза этих соединений была положена реакция ацили-рования солянокислого аминоантипирина ароматическими карбоновыми кислотами в присутствии треххлористого фосфора по уравнению

СН-,—С=С—М-Г-НС! СН3-С=С— Г\1Н—СО—Аг

3 I | -!-ЗАг-СООН2РС!,->Р.,0, ; 9НС1+3 | |

СН.-К С=0 ' ' ■ СН3—N С=0

\/ ч/

N N

I I

С,;Н, с6нг,

Реакция проводилась при нагревании и перемешивании в среде инертного органического растворителя (ксилола). По окончании реакции растворитель отгонялся, твердый остаток обрабатывался 10-проц. раствором соды и перекристаллизовывался из спирта.

Аминозамещенные ациламиноантипирина получались восстановлением соответствующих нитрозамещенных с помощью чугунной стружки в присутствии электролита.

Ацилпроизводные 4 - аминобензоиламиноантипирина синтезировались по схеме

СН3—С=С—NH—СО—

i I

СН3—N С=0

\/ N

с,н.

NH..-HCI , С1

СН,-С = С—NH-C.O-

— ^С-Аг-

о

/

СН3—N С=0 \/

N I

с6н,

/ \-NH-СО

I

Агх

-Г-2НС1

t"C

Антипиретическая активность некоторых полученных нами соединений была определена в фармакологической лаборатории Томского медицинского института под руководством проф. Саратикова А. С. Жаропонижающее действие препаратов испытывалось на кроликах, экспериментальная лихорадка у которых вызывалась подкожным введением солянокислого тетрагидро-^-нафтиламина.

Наиболее сильное антипиретическое действие обнаружил 4-амино-бензоиламиноантипирин, значительно превосходящий по силе и быстроте действия антипирин, вводимый в организм животного per os в тех же дозах (50 мг/кг). Наименее активным из всех испытанных соединений оказалось бензо-ильное производное 4-аминобен-зоиламиноантипирина, о чем свидетельствует график (рис. 1)

Кривые на графике показывают повышение температуры тела кролика при профилактическом введении:

I—4-аминобензоиламиноанти-4 счас. 11ИрИНа; JI —циннамоиламиноанти-ппряна. III—бензоиламиноантипи-рина, IV — 4 - хлорбензоиламино-антип ирина, V-бензоильного производного 4 - аминобензоиламиноантипирина, VI - антипирина, VII - при введении тетрагидро - ¡3 - нафтиламина (для создания фона).

Экспериментальная часть

I. Б е н з о и л —4 - а м и н о а н т и п и р и н. К взвеси 12 г солянокислого аминоантипирина и 6,1 г бензойной кислоты в 50 мл сухого ксилола приливают по каплям 4,5 мл треххлористого фосфора. Смесь нагревают на кипящей водяной бане при постоянном перемешивании 2 часа. Ксилол отгоняют, а твердый остаток обрабатывают, до нейтральной реакции 10-проц. раствором соды, тщательно растирая липкий комок в ступке до тех нор, пока он не превратится в порошок. Жидкость отфильтровывают, осадок промывают водой и высушивают. Белые кристаллы (из спирта) с т. пл. 173°. Выход 14 г (90%). Най-

Рис. 1.

дено °о: N 13,18. C18Hl70,N2

Вычислено %

N 13,67.

II. 4-Хлорбензоил—-4-аминоантипирин. Получен аналогично I из 12 г солянокислого 4-аминоантипирина, 7 г 4-хлорбензойной кислоты и 4,5 мл треххлористого фосфора. Продолжительность реакции 2 часа при 100' . Выход вещества с т. пл. 223—224° 9 г (90%). Бесцветные иглы с т. пл. 228° (из спирта). Найдено %: N 12,09. С18Н1|;ОоЫ,С1. Вычислено %: N12,29.

III. З-Бромбензоил — 4-аминоантипирин. Получен аналогично (I) из 12 г солянокислого 4-аминоантипирина, 10,1 гЗ-бромбен-зойной кислоты и 4,5 мл треххлористого фосфора (100 ; 2 часа). Бесцветные иглы с т. пл. 117° (из спирта). Найдено " 0: 'N10,56' • C18H1602N3Br. Вычислено %: N 10, 86.

IV. 4-Нитробензоил—4- аминоантипирин. Получен аналогично I из 12 г солянокислого 4-аминоантипирина, 8,4 г 4-нитробен-зойной кислоты и 4,5 мл треххлористого фосфора (100°; 1,5 ч). Ярко-желтые призмы с т. пл. 210° (из спирта). Найдено °/0:N 15,65'С18Н1сО.;К% Вычислено %: N 15,90.

V. 2-А цетоксибензоил —4-аминоантипирин. Получен аналогично I из 12 г солянокислого 4-аминоантипирина, 9 г аспирина и 4,5 мл треххлористого фосфора (100°; 3 часа). Выход вещества с т. пл. 210° 15,1 г (82%). После перекристаллизации из спирта—бесцветные иглы с т. пл. 216°. Найдено %: N 11,5. C2oHl904N3. Вычислено °/0: N 11,5.

VI. 2-Нитробензои л—4- аминоантипирин. Получен аналогично I из 12 г солянокислого 4-аминоантипирина, 8,4 г 2-нитро-бензойной кислоты и 4,5 мл треххлористого фосфора (100°; 1,5 часа). Выход вещества с т. пл. 260° 17,6 г (100%)- После отмывки горячим спиртом—слабожелтый порошок ст. пл. 263° (с разложением); в обычных органических растворителях и воде не растворяется. Найдено ü

N 15,51. C38H1404N 4. Вычислено %: N 15.9.

VII. Ци н н а м о и л—4-а м и н о а нт и п и р и н. Получен аналогично 1 из 12 г солянокислого 4-аминоантипирина, 7,4 г коричной кислоты и 4,5 мл треххлористого фосфора (100°; 3 часа). Выход вещества с т. пл. 179° 10,2 г (93%). После перекристаллизации из спирта—бесцветные призмы с т. пл. 183°. Найдено °/0: N 12,5. Co0H19OjN>. Вычислено %: N 12,61.

VIII. 4-Аминобензоиламиноантипирин. Получен восстановлением 4-нитробензоиламиноантипирина. В 200 мл воды вносят 18 г чугунной стружки и 2 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь нагревают при перемешивании на водяной бане 10—15 мин. и прибавляют небольшими порциями 17,6 г 4-нитробензоиламиноантипирина. Реакцию, восстановления ведут в течение 3 часов. Охлажденную до 40—50° реакционную массу фильтруют, осадок промывают водой, высушивают и извлекают 4-аминобензоиламиноантипирин кипящим спиртом. Белое кристаллическое вещество ст. пл. 268 . Выход 14 г (90%). Найдено %: N 12,71. C18H1802N,, Вычислено %: N13,04, Хлоргидрат—слабожелтые кристаллы с т. пл. 254°; растворим в воде и спирте.

IX. 3-А минобензои л—4 - аминоантипирин. Получен аналогично VIII из 17,6 г 3-нитробензоил—4-аминоантипирина (100°; 3 часа) Выход вещества с т. пл. 110° 13,5 2 (90°/0). После перекристаллизации из спирта—белые кристаллы с т. пл. 112°. Найдено %: N 12,63. C18H,sO,'N4. Вычислено %: N 13,04. Хлоргидрат—-белые кристаллы с т. пл. 116 , растворимы в воде.

X. 2 - А м и н о б е н з о и л—4 - а м и н о а н т и п и р и н. Получен аналогично VIII восстановлением 17,6 г 2-нитробензоил—4 - аминоанти-пирина (100 ; 3 часа). Выход вещества с т. пл. 216 13.4 г (90%). После перекристаллизации из спирта—белые кристаллы с т. пл. 218°. Найдено %: N 12,70. С18Н18СШ4. Вычислено %: N 13,04. Хлоргидрат—белые кристаллы с т. пл. 220°; трудно растворимы в воде и спирте.

XI. Бензоил - 4-аминобензоил — 4 - аминоантипирин. 18 г солянокислого 4 - аминобензоиламиноантипирина суспендируют

в 50 мл сухого ксилола, нагревают на масляной бане до 100~ и приливают по каплям при энергичном перемешивании 7 г х.лохристого бензоила. Нагревание при 130—140° ведут 1,5 часа. Отгоняют ксилол, обрабатывают твердый остаток водой, фильтруют, тщательно промывают осадок Ю-прод. раствором соды и водой. Белые блестящие кристаллы с т. пл. 245° (из спирта). Трудно растворимы в горячем спирте, не растворимы в воде, ацетоне, эфире и бензоле. Найдено %: N 12, 87. C25H2203N,. Вычислено %: N 13,14.

XII. 4 - Н итробензои л—4-а минобензо и л—4 - аминоанти-п и р и н. Получен аналогично XI из 18 г солянокислого 4-аминобен-зоил-—4-аминоантипирина и 9.3 г 4-нитробензоилхлорида (120 ; 1,5 часа). Выход вещества с т. пл. 236э 20 г (85%). После отмывки кипящим спиртом—белые кристаллы с т. пл. 240°; в воде и - обычных органических растворителях не растворяются. Найдено 0 0: (N 14,8. С2.-,Н2105 N.v Вычислено %: N 14,85.

XIII. 4-Х лорбензои л—4 - аминобензои л—4 - аминоанти-п и р и н. Получен аналогично XI из 18 г солянокислого 4-аминобен-зоил—4-аминоантипирина и8,75 г 4-хлорбензоилхлорида (175J; 2,5 часа). Выход вещества с т. пл. 244° 20,7 г (90%). После отмывки кипящим спиртом—белые пластинки с' т. пл. 248°; в воде и обычных органических растворителях не растворимы. Найдено %: N 11,78. C25H2103N4C1. Вычислено %: N 12,17.

Выводы

1. Синтезирован ряд ацилпроизводных аминоантипирина.

2. Определена антипиретическая активность полученных соединений. Установлено, что наибольшим жаропонижающим действием обладает 4-аминобензоиламиноантипирин, наименьшим—бензоилпроизвод-ное 4-аминобензоиламиноантипирина. Положение первичной аминогруппы в молекулах этих соединений существенного влияния на физиологическую активность их не оказывает.

ЛИТЕРАТУРА

1. Knoll, Chem. Zbl., II, 1346, 1910.

2. Stoil, Morf and Peyer, U.S. 2401522, 1946.

3. Morf, U. S. 2502528, 1950.