CC BY
16
diagnosed in 56 patients. Chronic heart failure (CHF) II function class (FC) according to NYHA classification was found in 53 patients, III FC - in 17 patients. According to the EHRA classification I FC was established in 5 patients with AF, II FC - in 53 patients, III FC - in 12 patients. At examination, diabetes mellitus was found in 9 (13.3%) patients. The renal and / or hepatic dysfunction is found in 6 (8.6%). An acute impairment of cerebral circulation in anamnesis was observed in 5 (7.2%) patients, of which 1 patient has this violation for the second time. It was found that patients with AF with non-valvular origin and atrial appendages thrombosis had an average of 3.6 points on CHA2DS2-VASc scale and 25.7% of them were referred to the high-risk group on the HAS-BLED scale. Patients with non-valvular AF necessarily need to be carried out through esophageal echocardiography with visualization of the atrium appendages in 4 weeks after receiving dabigatran in order to detect thrombosis.
Conclusion. The use of dabigatran 150 mg or 110 mg twice daily is effective and safe in the prevention of TEC in patients with non-valvular origin AF, atrial appendage thrombosis and high risk of hemorrhagic complications. Key words: atrial fibrillation, thromboembolic complications, dabigatran.
Рецензент - проф. Катеренчук I. П. Стаття наджшла 21.01.2019 року
DOI 10.29254/2077-4214-2019-1-1-148-199-202 УДК 618.17-008.8-008.64-039.11:577.17
1Чайка К. В., Шалько М. Н., 1Степаненко Т. О., 2Загородня О. С. ОСОБЛИВОСТ1 ГОРМОНАЛЬНОГО ГОМЕОСТАЗУ У Ж1НОК З РАННЬОЮ МЕНОПАУЗОЮ 1Нац1ональна академт шслядипломноУ освгги iMeHi П. Л. Шупика (м. КиУв) 2Нацюнальний медичний ушверситет iMeHi О. О. Богомольця (м. КиУв)
Зв'язок публшацм з плановими науково-дослщ-ними роботами. Робота е фрагментом науково-до-слщноТ роботи кафедри акушерства та гшекологи та репродуктологп НацюнальноТ медичноТ академи тслядипломноТ осв^и iм. П. Л. Шупика «Визначен-ня ролi коморбщних сташв в процес формування безплщного шлюбу для оптимiзацiТ заходiв по збе-реженню репродуктивного, соматичного здоров'я жшок та Тх потомства» (№ державноТ реестраци 0117и002470).
Вступ. Ранньою менопаузою е припинення мен-струальноТ функци до 40 рокiв. Практичне значення цього поняття полягае у невизначеност факторiв ризику, тобто не прогнозованост патологи, та ура-ження жшок найбшьш активного соцiального вту. Серед можливих етiологiчних чинникiв розглядають шкiдливi звички (насамперед - палшня), оператив-нi втручання на яечниках лапароскотчним доступом [1], переважно за рахунок термiчного впливу на гормонопродукуючу тканину, спадкова схильнiсть тощо. Ранне виснаження функци яечникiв не просто раншм припиненням менструаци, якщо розглядати його з позицiй теори еуестрогенеми, може потенци ювати д^ iнших чинникiв ризику ураження оргашв та систем органiзму, серцево-судинноТ зокрема, що спонукае до пошуку нових прогностичних критерив цього захворювання та розробки способу Тх корекци [2]. Традицiйно час настання менопаузи прогнозують за родинними особливостями перебiгу ^мактерич-ного перiоду. Тим не менш, пацiентки з раннiм ви-снаженням яечнишв мають широкий спектр факторiв соматичного та репродуктивного здоров'я, профе-сiйного впливу та способу життя, значення яких дис-кутуеться, часом застосовуеться з спекулятивною метою.
Вперше явище раннього виснаження яечникiв було описано в 30-х роках минулого столбя, коли було при лабораторному дослщженш, можливост якого лише вщкривались в той час, було виявлено, що частина молодих жiнок з аменореею мають ви-соку концентращю гонадотропних гормонiв в сеч1
[3]. В 1940-х роках було показано зв'язок мiж такими гормональними змшами та пстолопчною будовою яечника, типовою для менопаузи [4].
Гормональш змши в органiзмi жiнки, в якоТ мен-струальна функцiя припинилась до 40 рошв, в цiлому, е подiбними до змiн, типових для менопаузи. До них належать зростання концентраци фолтул стимулюю-чого гормону (ФСГ) та лютеТшзуючого гормону (ЛГ), зменшення вмiсту естрогенiв, антимюллерового гормону (АМГ) та шпбшу В [5]. Особливого значення при цьому надають саме АМГ, розглядаючи його як най-перший та найбшьш чутливий маркер наближення завершення репродуктивноТ функци, в той час як ФСГ може мати значш коливання ще протягом тривалого часу [6]. Незважаючи на очевидну актуальшсть про-блеми, в лiтературi вiдсутнi дан щодо особливостей коливання вмiсту репродуктивних гормошв та гор-моноподiбних субстанцiй-регуляторiв при ранньому припиненнi функци яечнишв.
Мета дослiдження: вивчити особливостi гормонального гомеостазу у пащенток з ранньою менопаузою.
Об'ект i методи дослiдження. Обстежено 214 жiнок, як звернулись по медичну допомогу до гше-колога жiночих консультацiй м. Киева. 74 пащентки мали скарги на припинення менструацш у вщ до 40 рокiв (I, основна група), 70 жшок в менопаузу що настала у вщ тсля 45 рокiв (II група, порiвняння) та 70 жiнок вiком 38-42 роки з непорушеною менстру-альною функщею (III, контрольна група). У вах жiнок було набрано венозну кров для визначення концентраци гормошв - ФСГ, естрадюлу, естрону, антимю-лерового гормону (АМГ) та шпбшу В. Матерiал для дослщження - 5 мл венозноТ кровi - у пацiенток I та II груп набирали зразу шсля отримання шформованоТ згоди на участь у дослщженш, у пацiенток III групи, що мали збережену репродуктивну функцш - на 3-5 день менструального циклу. В отриманш шляхом центрифугування сироватц методом iмунофермент-ного аналiзу визначали концентрацiю перелiчених вище гормонiв. Для проведення статистичного ана-
лiзу було порiвняно середню концентрацiю гормону по групах (застосовано критерш Стьюдента). Для усу-нення похибки, пов'язаною з значним коливанням показника у рiзних пацieнток групи, Тх розподiлено за концентращею гормону та за допомогою крите-рiю Колмогорова-Смiрнова проаналiзовано ктьшсш вiдмiнностi мiж групами. Для визначення зв'язку мiж концентрацiями iнгiбiну В та ФСГ застосовано мето-до ранговоТ кореляци. Значення показника кореляци Спiрмана бiльше 0,63 свiдчить про значний зв'язок мiж явищами, що вивчаються.
Результати дослiдження та Тх обговорення. Припинення менструальноТ функцГТ закономiрно су-проводжуеться зменшенням концентраци статевих гормошв. Середня концентрацiя естарiдолу (Е2) в си-роватцi жiнок I групи склала 17,6±7,6 пг\мл, II групи - 18,6±6,9 пг\мл, тобто за середшм значенням вмiсту естрадюлу групи ранньоТ та своечасноТ менопаузи були подiбними. Жiнки контрольно! груп, що мали збережену репродуктивну функщю, мали середню концентрацш Е2 87,6 ±7,6 пг\мл, вiдмiннiсть вiд груп менопаузи е статистично вiрогiдною. Проте розподт жiнок в групах за цим показником мав вщмшносп (табл. 1).
Таблиця 1.
Розподт пащенток за концентрацieю Е2 в сироватц
Таблиця 2.
Розподiл пацieнток за спiввiдношенням Е1\Е2
Концентрация Е2, пг\мл 1група (n=74)*# II група (n=70) # III група (n=70)
<15 30 (40,5) 10 (14,2) 10 (14,2)
15-25 34 (46,0) 33 (47,1) 11 (15,7)
25-30 8 (10,8) 20 (28,5) 11 (15,7)
>30 2 (2,7) 7 (10,0) 38 (54,3)
Сшввщношення Iгрупа II група III група
Е1\Е2 (n=74)* (n=70) # (n=70)
<1 13 (17,6) 6(8,6) 9 (12,6)
1-2 35 (47,3) 10 (14,3) 21 (30,0)
2-3 16 (21,6) 18 (25,7) 31 (44,3)
3-4 6(8,1) 16 (22,9) 4(5,7)
>4 4 (5,4) 20 (28,6) 5 (7,1)
Приметка: * Лемп> Л при порiвняннi з II групою; # Лемп> Л при по-рiвняннi з III групою.
Попри приблизно однаков1 середш значення концентраци Е2 в обох групах жшок в менопаузу серед пац1енток I групи понад 90% мали вм1ст цього гормону менше 20 пг\мл. В той же час, пац1ентки з б1льш п1зн1м завершенням репродуктивной' функци в трети-н1 випадшв мали концентрац1ю гормону понад 25 пг\ мл. Пояснити це можна бтьшою часткою пац1енток з надлишковою масою т1ла саме в II груш [1], тобто екстрагонадним синтезом естрогешв у них. Трива-л1сть менопаузи у ж1нок, включених до дослщжен-ня, не перевищувала 18 м1сяц1в (ретроспективний час п1сля останньоТ менструаци), тобто можна зро-бити висновок, що у жшок з раншм припиненням менструально' функци бтьш швидко виснажуеться i функц1я яечник1в з синтезу естроген1в.
Для бтьш детального вивчення цього припущен-ня було проанал1зовано концентрац1ю естрону (Е1) в уах групах. Середн1 значення показника також мало в1др1знялись у пац1енток I та II груп (13,4±7,9 пг\мл та 15,7±7,6 пг\мл в1дпов1дно), що було значно менше показника III групи (56,8±10,9 пг\мл). Не вдаючись до детального опису розподту пац1енток за концентра-ц1ею Е1, ми вдались до анал1зу сп1вв1дношення Е2\ Е1 (табл. 2).
Таким чином, на цьому етап1 у пац1енток з ран-ньою менопаузою виявлено 1стотну особлив1сть гормонального фону, що в1др1зняе Тх жшок з бтьш тзшм завершенням менструально''' функци, а саме - вир1внювання концентраци Е2 та Е1 вже за 12-18
Примггка: * при пор1внянн1 з II групою; # при по-
р1внянн1 з III групою.
мкящв вiд останньоТ менструаци. За збереженоТ ре-продуктивноТ функци (група III), майже 70% жшок властиве стввщношення цих естрогенiв вiд 1:2 до 1:3, що пояснюеться екстрагонадною ароматизаци ею, яка лежить в основi утворення Е2, меншою гормональною актившстю останнього. Проте з настан-ням перименопаузального перiоду стввщношення Е1\Е2 перевищуе 4, що пояснюеться бтьш трива-лим збереженням утворення Е1 пiсля виснаження синтезу Е2. Саме таке сшввщношення, або близьке до нього, мають пащентки II групи, адже вс вони номенклатурно перебувають в перименопаузi. На-томiсть жiнки I групи вже на етап включення до до-слщження мають низьку концентрацiю як Е2, так i Е1. Це може бути результатом бтьш швидкого повного виснаження тканини яечникiв, так i вже згаданими дефiцитом екстрагонадного естрогеноутворення. Тим не менш, жiнки з раншм припиненням менструальноТ функци бтьш швидко входять у стан глибоко-го естрогенного дефщиту, що вимагае корекци.
Вiдкриття молекулярноТ структури АМГ та розу-мiння його впливу репродуктивну систему погли-били знання про гiпоталамо-гiпофiзарно-яечникову регуляцiю. АМГ представляе собою гжкопротеТн, що синтезуеться фолтулом на раннiй стади його розви-тку, виступае регулятором гонадотропш-незалеж-ного фолiкулогенезу. Зокрема, вiн регулюе ктьшсть фолiкулiв, що перейдуть з стади примордiального до первинного. Показано, що концентращя АМГ в сиро-ватцi чiтко корелюе з ктьшстю фолiкулiв в яечниках [7]. Вщповщно рiзке зниження концентраци чинни-ка, виявлене у жшок I та II груп е закономiрним (в I груш - 0,73±0,23 нг\мл, в II - 0,82±0,43 нг\мл), в груп1 жiнок iз збереженою менструальною функцiею -3,08±2,36 нг\мл). Аналiз розподiлу пацiенток за цим показником не виявив iстотних вщмшностей. АМГ е надзвичайно чутливим маркером прогнозування РМ, але в рамках даного дослщження, яке охопило жшок з вже реалiзованим завершенням менструальноТ функци, вивчення цього показника не мае дифе-ренцшного значення.
Ще одним маркером здатност синтезу естрогешв в органiзмi е шпбш В. Загалом родина iнгiбiнiв представляе собою димерш молекули, мкцем утворення яких е клiтини гранульози яечнишв у жiнок та кл^ини Сертолi сiм'яних канальцiв у чолов^в. З двох субо-диниць а е сптьною для всiх молекул родини, в- спе-цифiчною для А та В - шпбшу. Бтьша функцiональна активнiсть властива В-молекулк Провiдна роль шп-бiну В полягае в пригшченш синтезу ФСГ. Водночас чинник стимулюе ЛГ-залежну секрещю андрогенiв тека-клiтинами яечникiв, тобто його можна вважати фактором, що перемикае провщний шлях синтезу
естрогенiв з гонадного на екстрагонадний. Зниження концентраци iнгiбiну менше 15 пг\мл е свщченням пригнiчення стероТдогенезу не лише на рiвнi доми нантного фолтула, але i примордiальних [8].
В обох групах жшок з менопаузою нами було ви-явлено зниження концентраци показника, в груш I - до 2,6±1,1 пг\мл, в груш II - 1,9±1,5 пг\мл, тобто вiрогiдних вiдмiнностей не було. В III груш (жшок з збереженою репродуктивною функщею) середня концентращя шпбшу В виявилась 53,0±17,1 пг\мл, що е вiрогiдно вищим, шж в I та II групах. У жодноТ пацiентки I та II групи не було виявлено концентраци шпбну В вище 15 пг\мл.
Визначення низькоТ концентраци шпбшу В, так само як i АМГ, дозволяють переконливо свiдчити, що жшки I групи, попри молодий вт, причиною припи-нення менструальноТ функцГТ мали саме ранне висна-ження яечникiв, а не синдром резистентних яечникiв [9].
Оскiльки головною функщю iнгiбiну В е пригш-чення утворення ФСГ, крiм концентраци гонадо-тропного гормону в сироватц було проаналiзовано кореляцiю мiж цими двома чинниками. Осктьки критерiем включення пащентки до I групи, ^м пери оду, що минув з часу останньоТ менструаци 12 мкящв та бiльше, було враховано концентрацш ФСГ бiльше 40 пг\мл, ця група мала високе середне значення цього показника - 81,4±27,4 МО\мл, так само, як i в II груш - 97,7±25,5 МО\мл. Жiнки III групи на 3-5 день менструального циклу мали середню концентращю ФСГ 5,87±23 МО\мл. Проти попри однонаправлеш змiни в концентраци ФСГ та шпбшу в II груш коефи щент ранговоТ кореляци склав 0,45, тобто концентра-щя ФСГ не змiнюеться залежно вщ вмiсту iнгiбiну В. В I груш цей коефщент склав 0,71, що свщчить про значний зв'язок мiж явищами, що пiдтверджуе при-пущення про можливу провiдну роль недостатнього синтезу iнгiбiну В в патогенезi передчасного висна-ження яечнишв. Саме виснаження примордiальних фолiкулiв може лежати в основi початку захворюван-ня, а концентрацiю iнгiбiну В можна використовувати в якостi його прогностичного фактора [10].
Описано мутащю гена, що кодуе а-частину ш-гiбiну, яка полягае в замЦенш аденiну на гуанiн в
положены 796. Неповноцшна структура iнгiбiну не дае можливостей повноТ реалiзацiТ його активности що проявляеться раншм виснаженням яечникiв. А. Chand et а1. (2010) [11] провели мета-аналiз всiх робiт, присвячених ролi вказаноТ мутаци в розвитку РМ у людини. Попри лопчне патогенетичне значення недостатньоТ активностi iнгiбiну в розвитку раннього виснаження яечнишв переконливих доказiв цього виявлено не було. Вщносний ризик раннього при-пинення менструальноТ функци у жшок-носив мутаци склав 0,4-0,8 залежно вiд популяци, тобто не був вагомим.
Висновки
1. Попри типов^ь реакци жiночого оргашзму на припинення менструальноТ функцГТ, жшки з ранньою менопаузою мають ряд вщмшностей вщ жiнок з сво-ечасним завершенням репродуктивноТ функцГТ. Зо-крема, це абсолютне переважання жшок з критично низькою концентращею естрадюлу (менше 20 пг\мл - понад 90%), в той час як третина жшок з своечас-ною менопаузою мала концентращю естрадюлу 25 пг\мл та бтьше.
2. Пащентки з своечасною менопаузою мають шдвищене спiввiдношення естрон/естрадiол, в той час, як жшкам з ранньою менопаузою властиве ви-рiвнювання спiввiдношення цих естрогешв вже про-тягом 18 мкящв вiд останньоТ менструаци, що можна пояснити бшьш швидким повним виснаженням фо-лiкулярного апарату яечника.
3. В груш жшок з припиненням менструальноТ функци в 45-50 рошв на тл зниженоТ середньоТ концентраци iнгiбiну В та шдвищеноТ - ФСГ не виявлено кореляци мiж цими факторами. Натом^ь у пащен-ток з ранньою менопаузою вщстежень значну коре-ляцш мiж цими гормонами, що дозволяе говорити про патогенетичне значення шпбшу В в ланцюгу змш, притаманних ранньому виснаженню яечнишв.
4. Жшки з ранньою менопаузою бшьш швидко входять у стан глибокого естрогенного дефщиту, що вимагае корекци.
Перспективи подальших дослiджень полягають у вивченш особливостей впливу естрогенного дефи циту при раннш менопаузi на екстрагонадш органи та обг"рунтуванш схем замюноТ гормональноТ терапи.
Лiтература
1.
Chaika KV, Zahorodnia OS, Shalko MN, Stepanenko TO. Osoblyvosti spadkovoho, somatychnoho ta reproduktyvnoho anamnezu u zhinok z rannoiu menopauzoiu. Zbirnyk naukovykh prats Asotsiatsii akusheriv-hinekolohiv Ukrainy. 2018;2:160-4. [in Ukrainian]. Turner R, Kerber I. A theory of eu-estrogenemia: a unifying concept. Menopause. 2017;24:1086-97.
Torrealday S, Kodaman P, Pal L. Premature Ovarian Insufficiency - an update on recent advances in understanding and management. Research. 2017;6(F1000 Faculty Rev):20-69. DOI org/10.12688/f1000research.11948.1
Albright F, Smith P, Fraser R. A syndrome characterized by primary ovarian insufficiency and decreased stature. Am J Med Sci. 1942;204(5):625-48.
Su I, Freeman E. Hormone changes associated with the menopausal transition. Minerva Ginecol. 2009;61(6):483-9. Jankowska K. Premature ovarian failure. Prz Menopauzalny. 2017 Jun;16(2):51-6.
Méduri N, Guibourdenche M, Fiori O, Touraine M. Serum anti-Mullerian hormone expression in women with premature ovarian failure. Human Reproduction. 2007;22(1):117-23. DOI org/10.1093/humrep/del346
Sharief M, Alharoon D, Mohammed H. Inhibin B as a Marker for Detection of Ovarian Activity in Premature Ovarian Failure. J Women's Health Care. 2018;7:434-8. DOI 10.4172/2167-0420.100
Ventskivska IB, Zahorodnia OS, Ventskivskyi KO. Syndrom rezystentnykh yaiechnykiv: prohnozuvannia, diahnostyka, dyferentsiina diahnostyka ta likuvannia. Klynycheskaia endokrynolohyia. 2011;1:67-9. [in Ukrainian].
10. Fenton A. Premature ovarian insufficiency: pathogenesis and management. J Midlife Health. 2015;6(4):147-53. DOI 10.4103/09767800.172292
11. Chand A, Harrison C, Shelling A. Inhibin and premature ovarian failure. Hum Reprod Update. 2010;16(1):39-50. DOI 10.1093/humupd/dmp031
9.
ОСОБЛИВОСТ1 ГОРМОНАЛЬНОГО ГОМЕОСТАЗУ У Ж1НОК З РАННЬОЮ МЕНОПАУЗОЮ
Чайка К. В., Шалько М. Н., Степаненко Т. О., Загородня О. С.
Резюме. В статт наведено результати вивчення концентраци основних жшочих репродуктивних гормошв у жшок з р1зним в1ком припинення менструально''' функци. Показано, що жшки менопаузу що настала до 40 рок1в, в абсолютн1й б1льшост1 мають критично низьк1 концентраци естрад1олу в сироватц1. Це в1др1зняе 'х в1д групи ж1нок з настанням менопаузи п1сля 45 рок1в, третина з яких мала концентрацш естрад1олу на нижнш меж1 референтних значень. Кр1м того, у ж1нок з ранньою менопаузою вже протягом 18 м1сяц1в в1д останньоТ менструаци в1дбуваеться вир1внювання сп1вв1дношення естрон\естрад1ол, що св1дчить про бтьш глибоке виснаження фолтулярного апарату. Попри однотипн1 зм1ни концентраци ФСГ та шпбшу В у жшок в менопауз1, лише в груш пац1енток з ранн1м виснаженням яечнишв виявлено кореляц1йний зв'язок м1ж цими параметрами, що доводить вщмшносл в походженш менопаузи до 40 рок1в та п1сля 45 рок1в. Отримаш дан1 доводять, що ж1нки, менструальна функц1я яких завершилась до 40 рок1в, перебувають в б1льш глибокому естрогенному деф1цит1.
Ключов1 слова: рання менопауза, ФСГ, естрадюл, естрон, шпбш В, антимюллер1в гормон.
ОСОБЕННОСТИ ГОРМОНАЛЬНОГО ГОМЕОСТАЗА У ЖЕНЩИН С РАННЕЙ МЕНОПАУЗОЙ
Чайка К. В., Шалько М. Н., Степаненко Т. А., Загородная А. С.
Резюме. В статье приведены результаты изучения концентрации основных женских репродуктивных гормонов у женщин с различным возрастом прекращения менструальной функции. Показано, что женщины менопаузе, наступившей до 40 лет, в абсолютном большинстве имеют критически низкие концентрации эстрадиола в сыворотке. Это отличает их от группы женщин с наступлением менопаузы после 45 лет, треть из которых имела концентрацию эстрадиола на нижней границе референтных значений. Кроме того, у женщин с ранней менопаузой уже в течение 18 месяцев с момента последней менструации происходит выравнивание соотношения эстрон\эстрадиол, что свидетельствует о более глубоком истощении фолликулярного аппарата. Несмотря на однотипные изменения концентрации ФСГ и ингибина В у женщин в менопаузе, только в группе пациенток с ранним истощением яичников обнаружена корреляционная связь между этими параметрами, что доказывает различия в происхождении менопаузы до 40 лет и после 45 лет. Полученные данные показывают, что женщины, менструальная функция которых завершилась до 40 лет, находятся в более глубоком эстрогенном дефиците.
Ключевые слова: ранняя менопауза, ФСГ, эстрадиол, эстрон, ингибин В, антимюллеров гормон.
FEATURES OF HORMONAL HOMEOSTASIS IN WOMEN WITH EARLY MENOPAUSE
ЗДаука K. V., Shalko M. N., Stepanenko T. O., Zahorodnya O. S.
Abstract. Preterm menopause is not a very popular condition, but the consequences of it are significant not only for reproductive health, but also for somatic and psychological wellbeing. The article presents the results of the study of the concentration of the main female reproductive hormones in women with different age of termination of menstrual function. The goal of the study was to investigate the peculiarities of hormonal homeostasis by preterm ovarian insufficiency. Hormonal status of 74 women with menopause, that happened before 40 years old, was compared with these of 70 women with menopause after 45 years and 70 women with saved menstrual function. In the vast majority of menopause women of up to 40 years have critically low serum estradiol concentrations. This distinguishes them from a group of men with menopause after 45 years, one third of which had a concentration of estradiol at the lower limit of the reference values. In addition, in women with early menopause, for 18 months after the last menstruation, the alignment of the ratio of estrone/estradiol is evident, indicating a deeper depletion of the follicular apparatus. It means, that women with preterm menopause are considered to stay in deeper estrogen deficit. The low concentration of antimullerian hormone proves the origin of early amenorrhea, not associated with ovarian resistance syndrome. Despite the same changes in the concentration of FSH and inhibin B in menopausal women, only a group of patients with early ovarian exhaustion revealed a correlation between these parameters, which proves the differences in the origin of menopause until 40 years and after 45 years. It confirms the popular idea about dominating role of inhibine insufficiency in preterm menopause. The obtained data prove that women whose menstrual function has ended up to 40 years, are in a deeper estrogen deficiency.
Key words: early menopause, FSH, estradiol, estrone, inhibin B, antimullerian hormone.
Рецензент - проф. Громова А. М.
Стаття надшшла 13.12.2018 року
