1,4,5-ТРИЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2,3-ТРИАЗОЛЫ В СИНТЕЗЕ БИИ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Сокольникова Татьяна Викторовна; Пройдаков Алексей Гаврилович; Кижняев Валерий Николаевич

Т 65 (8)

ИЗВЕСТИЯ ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ. Серия «ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ»

2022

V 65 (8) ChemChemTech 2022

DOI: 10.6060/ivkkt.20226508.6597 УДК: 547.79+ 547.789+547.8

1,4,5-ТРИЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2,3-ТРИАЗОЛЫ В СИНТЕЗЕ БИ- И ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Т.В. Сокольникова, А.Г. Пройдаков, В.Н. Кижняев

Татьяна Викторовна Сокольникова (ORCID 0000-0003-1845-4695)*, Алексей Гаврилович Пройдаков, Валерий Николаевич Кижняев (ORCID 0000-0003-0617-9972)

Кафедра теоретической и прикладной органической химии и полимеризационных процессов химического факультета, Иркутский государственный университет, ул. Карла Маркса, 1, Российская Федерация, 664003

E-mail: [email protected] *, [email protected], [email protected]

В настоящее время азотсодержащие гетероароматические соединения нашли применение благодаря широкой линейке проявляемой ими биологической активности. Исходя из этого, можно предположить, что одновременное сочетание в структуре нескольких различных по природе азациклических фрагментов может привести к созданию новых соединений, потенциально обладающих разнообразным физиологическим действием. В представленной работе на основе реакции циклоконденсации 5-амино-1-арил(гетарил)-1,2,3-триазол-4-карбоксамидов и гетероциклических а-монобромзамещенных кетонов с различными нуклео-филами были синтезированы би- и полиядерные гетероциклические соединения, сочетающие в себе различные по природе гетероциклические (потенциально фармакоформные) структурные фрагменты. В частности, реакцией конденсации 5-амино-1-арил(гетарил)-1,2,3-триазол-4-карбоксамидов с формамидом были синтезированы целевые [1,2,3]-триазол-[4,5-й]-пирими-диноны с высокими значениями выходов; осуществлена циклоконденсация 2-бром-1-(5-метил-1-фенил-1,2,3-триазол-4-ил)этанона и 2-бром-1-(5-метил-1-(1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,3-триа-зол-4-ил)этанона с тиомочевиной и ее функциональными производными с выходом на би- и трициклические гетероциклические ансамбли, сочетающие в себе триазольные (сим- и виц-) и тиазольные фрагменты одновременно; установлено, что в растворе диметилсульфоксида для 4-(5-метил-1-фенил-1,2,3-триазол-4-ил)тиазол-2-амина фиксируется амино-иминная таутомерия, для атома азота тиазольного фрагмента и амино-группы наблюдается один общий (усредненный сигнал) -215.6м.д. имеющий корреляции с протоном цикла СН= в области 7,17м.д. В этом случае отдельного сигнала NH2-группы в спектре 1НЯМР не наблюдается, при добавлении в раствор ацетата кадмия происходит координация по атомам азота триазольного и тиазольного циклов, что приводит к заметным изменениям в спектрах 1Н, 13С и 15N ЯМР и доминирующему преобладанию аминной формы продукта; при взаимодействии указанных выше гетероциклических а-бромкетонов с таким N-нуклеофилом, как 2-аминопиридин, были получены соответствующие имидазо[1,2-а]пиридины. Состав и строение синтезированных соединений доказаны методами ЯМР и ИК спектроскопии и подтверждены данными элементного анализа.

Ключевые слова: 1,2,3-триазол, а-бромкетон, региоспецифичность, диоксандибромид, [1,2,3]-триа-зол-[4,5^]-пиримидин, имидазо[1,2-а]-пиридин, тиазол, циклоконденсация

Для цитирования:

Сокольникова Т.В., Пройдаков А.Г., Кижняев В.Н. 1,4,5-Тризамещенные 1,2,3-триазолы в синтезе би- и полициклических соединений. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2022. Т. 65. Вып. 8. С. 6-14. DOI: 10.6060/ivkkt.20226508.6597.

For citation:

Sokolnikova T.V., Proidakov A.G., Kizhnyaev V.N. 1,4,5-Trisubstituted 1,2,3-triazoles in the synthesis of bi- and polycyclic compounds. ChemChemTech [Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol.]. 2022. V. 65. N 8. P. 6-14. DOI: 10.6060/ivkkt.20226508.6597.

1,4,5-TRISUBSTITUTED 1,2,3-TRIAZOLES IN THE SYNTHESIS OF BI- AND POLYCYCLIC COMPOUNDS

T.V. Sokolnikova, A.G. Proidakov, V.N. Kizhnyaev

Tatyana V. Sokolnikova (ORCID 0000-0003-1845-4695)*, Alexey G. Proidakov, Valery N. Kizhnyaev (ORCID 0000-0003-0617-9972)

Department of Theoretical and Applied Organic Chemistry and Polymerization Processes, Faculty of Chemistry,

Irkutsk State University, Karl Marx st., 1, Irkutsk, 664003, Russia

E-mail: [email protected] *, [email protected], [email protected]

At present, nitrogen-containing heteroaromatic compounds have found application due to the wide range of their biological activity. Based on this, it can be assumed that the simultaneous combination in the structure of several azacyclic fragments of different nature can lead to the creation of new compounds that potentially have a variety of physiological effects. In the presented work, on the basis of the cyclocondensation reaction of 5-amino-1-aryl(hetaryl)-1,2,3-triazole-4-carboxamides and heterocyclic a-monobromo-substituted ketones with various nucleophiles, bi-and polynuclear heterocyclic compounds were synthesized, combining heterocyclic (potentially pharmacoform) structural fragments of various nature. In particular, the target [1,2,3]-triazole-[4,5-d]-pyrimidinones with high yields; cyclocondensation of 2-bromo-1-(5-methyl-1-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl)ethanone and 2-bromo-1-(5-methyl-1-(1,2,4 -triazol-3-yl)-1,2,3-triazol-4-yl)ethanone with thiourea and its functional derivatives with access to bi- and tricyclic heterocyclic assemblies combining triazole (sim- and vic-) and thiazole fragments at the same time. It was found that in a solution of dimethyl sulfoxide for 4-(5-methyl-1-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl)thiazol-2-amine amino-imine tautomerism is fixed, for the nitrogen atom of the thiazole fragment and the amino group there is one common (averaged signal) -215.6 ppm. having a correlation with the proton of the CH= cycle in the region of 7.17ppm. changes in the 1H, 13C, and 15NNMR spectra and the dominance of the amine form of the product. Iin the interaction of the above heterocyclic a-bromo ketones with such an N-nucleophile as 2-aminopyridine, the corresponding imidazo[1,2-a]pyridines were obtained. The composition and structure of the synthesized compounds were proved by NMR andIR spectroscopy and confirmed by elemental analysis data.

Key words: 1,2,3-triazole, a-bromoketone, regiospecificity, dioxane dibromide, [1,2,3]-triazole-[4,5-d]-py-rimidine, imidazo[1,2-a]-pyridine, thiazole, cyclocondensation

ВВЕДЕНИЕ

Азотсодержащие гетероароматические соединения можно отнести к признанным фармако-форам [1-11]. В частности, производные [1,2,3]-триа-зол-[4,5-1]-пиримидинов обладают разного рода противоопухолевым и противовирусным действием [12-13]; имидазо[1,2-а]-пиридины нашли широкое применение в качестве разнообразных ингибиторов, рецепторов лигандов, а также противоинфек-ционных и противовирусных агентов [14-16]; известным фактом является высокая антимикробная и антифунгальная активности соединений, содержащих 1,2,4-триазольный и тиазольный циклы [17, 18]. Исходя из этого можно предположить, что одновременное сочетание в структуре нескольких подобных фармакоформных фрагментов может привести к созданию потенциально новых соединений, обладающих различной биологической активностью.

МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТА

Реакцией циклоконденсации 5-амино-1-арил(гетарил)-1,2,3-триазол-4-карбоксамидов и гетероциклических а-монобромзамещенных кетонов с различными нуклеофилами были синтезированы би- и полициклические соединения, сочетающие в себе различные по природе гетероциклические (потенциально фармакоформные) структурные фрагменты. Состав и строение синтезированных соединений доказаны методами ЯМР и ИК спектроскопии и подтверждены данными элементного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Основываясь на литературных данных [19], с целью рассмотреть подход к [1,2,3] -триазол-[4,5-1]-пиримидиновым соединениям, нами были проведены реакции 5-амино-1-фенил-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (1) с различными сложными эфи-рами (в том числе и гетероциклических кислот) 2a-c и амидами 2d-g (рис. 1).

R1=-N3,R2=-NH2(2a);

R1--CN,R2--NH2(2b);

R1"-H,R2--NH2(2c);

R,-- CN, R2--OEt (2d);

R,= -N3, R2= -OF.t (2e);

Rt= - H, R2= -OEt (2f);

N-N 3

Rl=—. r2= "OMe Pg)-Рис. 1. Схема реакции 5-амино-1-фенил-1,2,3-триазол-4-кар-

боксамида (1) со сложными эфирами 2a-c и амидами 2d-g Fig. 1. Reaction scheme of 5-amino-1-phenyl-1,2,3-triazole-4-car-boxamide (1) with esters 2a-c and amides 2d-g

Однако, во всех случаях, вместо ожидаемых [1,2,3]-триазол-[4,5^]-пиримидинов был выделен с количественным выходом 5 -(фениламино) -1,2,3 -триазол-4 -карбоксамид (3). Данный факт свидетельствует о доминирующем протекании конкурентной реакции для данных условий - перегруппировки Димрота исходного 5-амино-1 -фенил- 1,2,3-триазол-4-карбокс-амида (1).

Более успешным оказалось проведение реакции циклизации исходных карбоксамидов 1 и 4 с формамидом при кипячении в течение 2 ч (рис. 2). В результате были выделены целевые [1,2,3]-триазол-[4,5-!]-пиримидиноны 5a-b с выходами более 80%.

Из термограммы следует, что при нагреве до 360 °С суммарно образец 5Ь теряет 29,66% массы, при этом на ДСК кривой наблюдается экзотермический пик с максимумом при 310 °С, что свидетельствует об активном процессе термического разложения образца. В интервале 360-600 °С наблюдается постепенная потеря еще 27,06% массы без выраженных перегибов на ТГ кривой и тепловых эффектов на ДСК кривой. Остаточная масса образца при 600 °С составляет 40,13%. Отсутствие на ДСК кривой выраженных эндотермических пиков свидетельствует об отсутствии точки плавления у данного соединения.

Исходные карбоксамиды 1 и 4 были синтезированы реакцией циклизации 2-цианоацетамида с фенилазидом и 3-азидо-1,2,4-триазолом в среде ДМСО, при 70 °С в течение 2 ч, в присутствии 10 мольных % диэтаноламина (рис. 4). Аналогичные условия для других СН-активированных субстратов представлены в [20].

200 300 400

Температура, °С

Рис. 3. Термограмма соединения 5b Fig. 3. Thermogram of compound 5b

reflux 2 h

1,4

л N-l-N

R= -Ph(1,5a);R= J0\ (4,5b)

N

H

R

5a-b

Рис. 2. Схема реакции синтеза [1,2,3]-триазол-[4,5^]-пирими-динонов 5a-b

Fig. 2. Reaction scheme for the synthesis of [1,2,3]-triazole-[4,5-d]-pyrimidinones 5a-b

N-l-N

COX,,

о

"2\ /—NH1 1

о

H2N у--

■л ГЛ

Рис. 4. Схема синтеза карбоксамидов 1 и 4 Fig. 4. Scheme for the synthesis of carboxamides 1 and 4

Целевой продукт 5Ь был подвергнут нагреву азота со скоро приведена на рис. 3.

8

Выходы целевых продуктов 1 и 4 составили в среде азота со скоростью 15 °С/мин. Термограмма более 85%.

С целью получения би- и полициклических

соединений, сочетающих в себе азольные и тиа-зольные фрагменты, была осуществлена циклокон-денсация 2-бром-1-(5 -метил-1 -фенил-1,2,3-триазол-4-ил)этанона (6) с такими 8-нуклеофилами как тио-мочевна (7a), К-ацетилтиомочевина (7Ь) и тиосе-микарбазид (7с) (рис. 5).

о

НзС^ ^-С

s

ЕЮН

h2n nh-r 7а-с

'N\ 8а-с

N

R= -H (7a, 8a); R= -C(0)CH3 (7b, 8b); R= -NH2 (7c, 8C)

Рис. 5. Циклоконденсация 2-бром-1-(5-метил-1-фенил-1Д,3-три-азол-4-уил)этанона (6) с S-нуклеофилами Fig. 5. Cyclocondensation of 2-bromo-1-(5-methyl-1-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl)ethanone (6) with S-nucleophiles

Для соединения 8a в ДМСО за счет корреляций от метильной группы и протонов фенильного кольца наблюдается сигнал атома азота -123,5 м.д. Для тиазольного фрагмента наблюдается один общий (усредненный сигнал) -215,6 м.д., имеющий корреляции с протоном цикла СН= 7,17 м.д. В этом случае отдельного сигнала NH2-группы в спектре 1Н ЯМР не фиксируется (рис. 6).

nh2 — NH

2 -215.6 ppm

■y N \ " N-N

4

-123.5 ppm

N II

N-N

Рис. 6. Амино-иминная таутомерия соединения 8а Fig. 6. Amino-imine tautomerism of compound 8а

При добавлении к раствору образца 8а в AMTO-d6 в мягких условиях (+25 °С) Cd(CH3COO)2 происходит образование комплекса состава ML2. В данном случае соединение 8а действует как биден-тантный лиганд. Координация происходит по N3 ем^-триазола и N тиазольного цикла, что приводит к заметным изменениям в спектрах :Н, 13С и 15N ЯМР.

В частности, при добавлении соли металла к раствору 8a в спектре 1Н ЯМР наблюдается смещение равновесия в сторону аминной формы (рис. 6). Сигнал протона 7,17 м.д. смещается в положение

7,07 м.д. и появляется уширенный сигнал NH2-группы соответствующей интенсивности. В спектре !H-15N HMBC (heteronuclear multiple bond correlation) появляются корреляции от протона тиазольного цикла с химическими сдвигами -304,1 м.д. и -149,8 м.д. Сигнал -304,1 м.д. соответствует прямым корреляциям аминогруппы, а сигнал с 5 -149,8 м.д. соответствует положению в спектре сигнала тиазоль-ного атома азота N4, вовлеченного в координацию (рис. 7). Участие триазольного цикла в координации доказывается изменением 5 в спектрах 13С ЯМР до и после координации.

-304.1 ppm

-149.8 ppm

S-

Cd+2

S

N-N //

3

N-N2 14 H2N

2 AcO-

-124.9 ppm

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Рис. 7. Комплекс соединения 8а с Cd(CH3COO)2 Fig. 7. Complex of compound 8a with Cd(CH3COO)2

При циклоконденсации 2-бром-1-(5-метил-1-(1,2,4-триазол-3 -ил)-1,2,3-триазол-4-ил)этанона (9) и S-нуклеофилов 7а^ в среде этанола были синтезированы трициклические неконденсированные системы Юа-c с выходами более 60% (рис. 8).

HjC

s

Л..

R= -Н (7а, 10а); 10а-с

R=-C(0)CH3(7b, 10b); R=-NH2(7C. ЮС)

Рис. 8. Схема циклоконденсации 2-бром-1-(5-метил-1-(1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,3-триазол-4-ил)этанона (9) с S-нуклеофилами Fig. 8. Cyclocondensation scheme of 2-bromo-1-(5-methyl-1-(1,2,4-triazol-3-yl)-1,2,3-triazol-4-yl)ethanone (9) with S-nucleo-philes

В спектрах 13С ЯМР целевых соединений 8а^ и Юа-c характерными являются сигналы атомов углерода тиазольного цикла в области 130,4141,5 м.д., 103,4-108,7 м.д. и 158,1-169,9 м.д. для С4, С5 и С2 соответственно; в спектрах :Н ЯМР зарегистрированы сигнала протонов с 5 7,17-7,52 м.д. для С5Н тиазольного фрагмента.

H

При взаимодействии гетероциклических а-бромкетонов 6,9 с таким К-нуклеофилом как 2-аминопиридин (11), были выделены целевые имидазо[1,2-а]пиридины 12a-b (рис. 9).

н3с

__N -N

6,9

H,N

THF reflux

___.N .N

R N

R= -Ph (6,12a); H NLN

12b)

124.8 ppm 116.5 ppm^i::îN.

Ill 112

144.8 ppm/

\=l

109.8 ppm

112.2 ppm 8 ppm

137.8 ppm)

триазол-4-ил)этанона и 1-(5-метил-1-(1,2,4-триа-зол-3-ил)-1,2,3-триазол-4-ил)этанона диоксандибро-мидом при комнатной температуре в среде диэти-лового эфира и смеси эфир/бензол соответственно (рис. 12).

Рис. 9. Схема синтеза имидазо[1,2-а]пиридинов 12a-b Fig. 9. Scheme for the synthesis of imidazo[1,2-a]pyridines 12a-b

Рис. 10. Сигналы атомов углерода в спектрах 13С ЯМР ими-

дазо[1,2-а]пиридинового фрагмента продуктов 12а-b Fig. 10. 13С NMR signals of the imidazo[1,2-a]pyridine fragment of products 12а-Ъ

Характеристические сигналы в спектрах 13С ЯМР имидазо[1,2-а]пиридинового фрагмента приведены на рис. 10. В спектре 15N ЯМР продуктов 12а^ регистрируется сигнал узлового атома азота имидазо[1,2-а]пиридинового фрагмента в области -177,6 м.д.

Ввиду большей нуклеофильности атома азота пиридинового цикла реагента 11 можно предположить, что реакция протекает через промежуточное образование четвертичной соли A, которая далее циклизуется с формированием ими-дазо[1,2-а]пиридинового фрагмента (рис. 11).

CH2Br H,N'

-NaBr -HjO

Рис. 11. Возможный механизм реакции а-бромкетонов 6,9 с

2-аминопиридином Fig. 11. Possible reaction mechanism of а-bromoketones 6,9 with 2-aminopyridine

Исходные а-бромкетоны 7,9 были получены бромированием 1-(5-метил-1-фенил-1,2,3-

V "-Ph

HjC

/—\ О О • Вг,

^^ 2

N-'

N-1

Рис. 12. Схема реакции получения а-бромкетонов 7,9 Fig. 12. Scheme of the reaction for obtaining а-bromo ketones 7,9

В спектрах 13С ЯМР продуктов 7 и 9 присутствуют общие характерные сигналы в области 28,6-29,07 м.д. для С(О)-СН2-Вг и 196,06-196,5 м.д. для фрагмента -С(О)-СШВг; в спектрах 1Н ЯМР зарегистрированы сигналы протонов с 5 4,79 м.д. и 2,60 м.д. для -СШ-Br и -СН3 групп соответственно.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ИК спектры получены на приборе Infralum FT-801 в тонком слое вазелинового масла. Спектры 1H, 13С и 15N ЯМР зарегистрированы на приборе Bruker AV400 (400.61, 100.13 и 40.55 МГц соответственно) в ДМСО^б. Термический анализ проводили на термогравиметрическом анализаторе «Perkin Elmer SIIDiamond TG/DTA» в динамическом режиме при скорости нагревания 15 °С мин., максимальная температура нагрева 600 °С. Инертная среда (азот), расход газа 70 мл/мин, расход защитного газа (азот) 20 мл/мин. Исследования выполнены в корундовых тиглях.

2-Бром-1 -(5 -метил-1 -фенил- 1,2,3-триазол-4-ил)этанон (6) получен по методике [21, 22]. Свойства соединения соответствуют литературным данным.

5-(Фениламино)-1,2,3-триазол-4-карбок-самид (3). Т.пл. 201 °С (этанол). Найдено, %: С 53,41; Н 4,03; N 34,69. С-Д^О. Вычислено, %: С 53,20; Н 4,46; N 34,47.

5-Амино-1-(1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,3-триа-зол-4-карбоксамид (4). К 1,15 г (0,014 моль) амида циануксусной кислоты в 10 мл ДМСО добавили 1,5 г (0,014 моль) 3-азидо-1,2,4-триазола. К полученной смеси добавили 0,14 г (0,0014 моль) диэтанола-мина. Реакционную массу выдержали при постоянном перемешивании при 70 °C в течение 2 ч. По

окончании реакции реакционную массу охладили, вылили в холодную воду. Выпавший осадок отфильтровали, высушили. Выход 2,1 г (78%), порошок белого цвета, т.пл. 218-223 °С (этанол-ДМСО). Спектр 13С ЯМР (ДМСО) 5, м.д.: 120,8 (С4 1,2,3-триазола), 144,8 (С3 1,2,4-триазола), 163,7 и 163,9 (С3 и С5 1,2,4-триазола), 170,8 (С, С=О). ИК спектр V, см-1: 3487 (Щг), 1670 (С=О),. Найдено, %: С 30,67; Н 2,41; N 58,21. СзШ^О. Вычислено, %: С 30,93; Н 3,11; N 57,71.

3-Фенил-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-он (5а). К 0,5 г (0,0025 моль) карбамида 1 добавили 4 г формамида и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После реакционную массу охладили, вылили в воду. Выпавший осадок отфильтровали, высушили. Выход 0,43 г (81%), порошок серого цвета, т.пл. 278 °С (этанол). Спектр 1Н ЯМР, 5, м.д.: 7,55-7,64 перекрыв.сл.м (5Н, Р^, 8,0 уш.с. (1Н, -КН пиримидин), 8,3 с (1Н, -СН пиримидин). Спектр 13С ЯМР, 5, м.д.: 122,7 (СортоРЬ),

129.6 (С"араР^, 130,19 (СметаРЬ), 130,3 (С5, пиримидин), 135,7 (Си"cоPh), 148,78 (С4, пиримидин), 150,94 (С2, пиримидин), 155,85 (С7, пиримидин). ИК спектр V, см-1: 1669 (С=О). Найдено, %: С 55,27; Н 2,96; N 33,06. СюШ^О. Вычислено, %: С 56,34; Н 3,31; N 32,85.

Аналогично был получен 3-(1,2,4-Триазол-3-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-7-он (5Ь) из 0,5 г (0,0025 моль) карбамида 4. Выход 0,25 г (47%), порошок коричневого цвета. Спектр 1Н ЯМР, 5, м.д.: 7,41 уш.с (1Н, ^Н пиримидин), 7,95 с (1Н, -СН пиримидин), 8,47 с. (1Н, -СН- 1,2,4-триазол), 9,03 с (1Н, ^Н- 1,2,4-триазол). Спектр 13С ЯМР, 5, м.д.: 125,3 (С5, пиримидин), 146,2 (С2, пиримидин), 150,4 (С4, пиримидин), 151,4 (С5, 1,2,4-триазол), 152,3 (С3, 1,2,4-триазол), 162,8 (С7, пиримидин). ИК спектр V, см-1: 1670 (С=О). Найдено, %: С 35,91; Н 2,43; N 53,13. С6Н4№О. Вычислено, %: С 35,30; Н 1,97; N 54,89.

4-(5-Метил-1-фенил-1,2,3-триазол-4-ил)ти-азол-2-амин К 0,7 г (0,0025 моль) а-бромке-тона 6 в 5 мл этилового спирта добавили 0,2 г (0,0025 моль) тиомочевины. Реакционную массу выдержали при постоянном перемешивании и кипячении в течение 15 мин. По окончании реакции реакционную массу охладили, вылили в холодную воду. Осадок отфильтровали, высушили. Выход 0,62 г (97%), порошок белого цвета, т.пл. 222-224 °С (этанол-ДМСО). Спектр 1Н ЯМР, 5, м.д.: 2,47 с (3Н, -СН3), 7,17 с (1Н, СН тиазол). Спектр 13С ЯМР, 5, м.д.: 9,6 (-СН3), 103,4 (СН, тиазол), 125,3 (СортоРЬ), 129,8 (СметаРЬ), 130,0 (С"араРЬ), 130,4 (С4, тиазол),

132.7 (С5, 1,2,3-триазол), 135,1 (С4, 1,2,3-триазол),

135,2 (СиисоРЬ), 169,9 (С2, тиазол). Спектр ^ ЯМР, 5, м.д.: -123,5 (! 1,2,3-триазол), -215,6 (2^ тиазол и -Щг). Найдено, %: С 55,12; Н 4,52; N 27,05. С^^. Вычислено, %: С 56,01; Н 4,31; N 27,22.

Аналогично были получены:

^(4-(5-метил-1-фенил-1,2,3-триазол-4-ил)тиазол-2-ил)ацетамид (8Ь) из 1 г (0,0035 моль) а-бромкетона 6 и 0,37 г (0,0035 моль) ^ацетилтио-мочевины. Выход 0,75 г (71%), порошок белого цвета, т.пл. 238 °С (этанол-ДМСО). Спектр 1Н ЯМР, 5, м.д.: 2,18 с (3Н, -С(О)-СЩ, 2,61 с (3Н, -СН3), 7,53 с (1Н, СН тиазол), 7,63-7,66 уш. с (5Н, Р^, 12,2 уш. с (1Н, -Ш-). Спектр 13С ЯМР, 5, м.д.: 9,6 (-СН3), 22,4 (-С(0)СН3), 108,8 (СН, тиазол), 125,2 (СортоРЬ), 129,6 (СметаРЬ), 130,7 (С"араРЬ), 135,9 (СиисоРЬ), 141,6 (С4, тиазол), 139,7 (С5, 1,2,3-триа-зол), 142,1 (С4, 1,2,3-триазол), 158,2 (С2, тиазол), 168,9 (-С(О)-). Спектр 15N ЯМР, 5, м.д.: -112,5 (Ш, тиазол), -124.9 (! 1,2,3-триазол), -236,8 (1N, ^Н-С(0)СН3). Найдено, %: С 55,88; Н 4,61; N 23,51. Cl4HlзN50S. Вычислено, %: С 56.17; Н 4,38; N 23,40.

2-Гидразинил-4-(5-метил-1-фенил-1,2,3-триазол-4-ил)тиазол (8c) из 0,6 г (0,0021 моль) а-бромкетона 6 и 0,2 г (0,0021 моль) тиосемикарба-зида. Выход 0,36 г (63%), порошок светло-коричневого цвета, т.пл. 210-215 °С (этанол-ДМСО). Спектр 1Н ЯМР, 5, м.д.: 2,52 с (3Н, -СН3), 6,40-6,80 уш. с (3Н, -N№1^2), 7,29 с (1Н, СН тиазол), 7,60-7,70 уш. с (5Н, №). Спектр 13С ЯМР, 5, м.д.: 10,8 (-СН3), 105,0 (СН, тиазол), 125,3 (СортоРЬ), 129,5 (СметаРЬ), 129,7 (С"араРЬ), 132,1 (С5, 1,2,3-триазол), 135,7 (Сип" соРЬ), 142,1 (С4, тиазол), 143,2 (С4, 1,2,3-триазол), 169,9 (С2, тиазол). ИК спектр V, см-1: 3452 (-Шг). Найдено, %: С 53,21; Н 4,52; N 30,26. Cl2Hl2N6S. Вычислено, %: С 52,92; Н 4,44; N 30,86.

4-(5-Метил-1-(1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,3-три-азол-4-ил)тиазол-2-амин (10a) из 0,4 г (0,0014 моль) а-бромкетона 9 и 0,11 г (0,0014 моль) тиомочевины. Выход 0,3 г (86%), порошок белого цвета, т.пл. 244-249 °С с разложением (этанол-ДМСО). Спектр 1Н ЯМР, 5, м.д.: 2,58 с (3Н, -СН3), 7,19 с (1Н, СН тиазол), 4,8-5,2 уш с (2Н, -ЯН), 8,9 уш с (1Н, !Н 1.2.4-триазол). Спектр 13С ЯМР, 5, м.д.: 9,5 (-СН3), 104.3 (СН, тиазол), 130,4 (С5, 1,2,3-триа-зол), 133,7 (С4, 1,2,3-триазол), 135,3 (С4, тиазол), 145,6 (С3, 1,2,4-триазол), 153,9 (С5, 1,2,4-триазол), 170,0 (С2, тиазол). ИК спектр V, см-1: 3450 (-Шг). Найдено, %: С 39,05; Н 3,63; N 45,84. C8H8N8S. Вычислено, %: С 38,70; Н 3,25; N 45,13.

N-(4-(5-метил-1-(1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,3-триазол-4-ил)тиазол-2-ил)ацетамид (10Ь) из 0,4 г (0,0014 моль) а-бромкетона 9 и 0,15 г (0,0014 моль) !-ацетилтиомочевины. Выход 0,35 г (89%), порошок белого цвета. Спектр 1Н ЯМР, 5, м.д.: 2,16 с

(3Н, -С(О)-СНз), 2,63 с (3Н, -СНз), 7,54 с (1Н, СН тиазол), 8,86 с (1Н, СН 1,2,4-триазол), 12,17 уш. с (1H, -NH-), 14,7 уш. с (1H, -NH 1,2,4-триазол). Спектр 13C ЯМР, 5, м.д.: 9,6 (-СНз), 27,8 (-С(О)Шз), 109,6 (СН, тиазол), 138,6 (С5, 1,2,3-триазол), 142,7 (С4, 1,2,3-триазол), 145,5 (С4, тиазол), 153,7 (СН, 1,2,4-триазол), 158,4 (С3, 1,2,4-триазол), 158,9 (С2, тиазол), 168,7 (-С(О)-). ИК спектр v, см-1: 3382 (-NH-), 1694 (С=О). Найдено, %: С 40,93; Н 4,02; N 38,42. C10H10N8OS. Вычислено, %: С 41,37; Н 3,47; N 38,60.

2-Гидразинил-4-(5-метил-1-(1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,3-триазол-4-ил)тиазол (10c) из 0,4 г

(0,0014 моль) а-бромкетона 9 и 0,13 г (0,0014 моль) тиосемикарбазида. Выход 0,35 г (93%), порошок коричневого цвета. Спектр 1Н ЯМР, 5, м.д.: 2,62 с (3Н, -СН3), 3,45 уш с (3Н, -NH-NH2), 7,30 с (1Н, СН тиазол), 8,85 с (1Н, СН 1,2,4-триазол), 14,78 уш с (1Н, NH 1,2,4-триазол). Спектр 13С ЯМР, 5, м.д.: 9,6 (-СН3), 105,7 (СН, тиазол), 138,7 (С5, 1,2,3-триазол), 142,1 (С4, 1,2,3-триазол), 145,7 (С4, тиазол), 152,6 (СН, 1,2,4-триазол), 161,2 (С3, 1,2,4-триазол), 170,0 (С2, тиазол). ИК спектр v, см-1: 3461 (-NH2). Найдено, %: С 36,82; Н 3,64; N 47,38. C8H9N9S. Вычислено, %: С 36,50; Н 3,5; N 47,88.

2-Бром-1-(5-метил-1-(1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,3-триазол-4-ил)этанон (9). К раствору 2 г (0,01 моль) 1-(5-метил-1-(1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,3-триазол-4-ил)этанона в смеси 10 мл диэтилового эфира и 10 мл бензола при перемешивании порциями прибавили 2,6 г (0,01 моль) диоксан-дибро-мида. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре до обесцвечивания. После окончания реакции содержимое колбы вылили в воду, водный слой экстрагировали эфиром, эфирные вытяжки объединили и высушили над CaCh. После высушивания удалили растворитель и остаток перекристаллизовали из этанола. Выход 2,1 г (78%), порошок белого цвета, т.пл. 215-220 °С (этанол). Спектр 13С ЯМР, 5, м.д.: 9,70 (С, СН3), 28,6 (С, СН2-ВГ), 138,60 (С5, 1,2,3-триазола), 140,50 (С4, 1,2,3-триазола), 145,52 (СН, 1,2,4-триазол), 153,36 (С3, 1,2,4-триазол), 193,10 (С=О). Спектр !H ЯМР (ДМСО) S, м.д.: 2,80 с (3Н, триазол^), 4,79 с (2H, СШ-Br). ИК спектр v, см-1: 1752 (С=О). Найдено, %: С 32,86; Н 2,93; N 31,56. CyHyBr^O. Вычислено, %: С 31,02; Н 2,60; N 31,00.

2-(5-Метил-1-фенил-1,2,3-триазол-4-ил^мидазо^^^пиридин (12а). К 1 г (0,0036 моль) а-бромкетона 6 в 10 мл безводного тетрагидрофу-рана добавили 0,34 г (0,0036 моль) 2-аминопири-дина. Реакционную массу выдержали при постоян-

ном перемешивании и комнатной температуре в течение 45 мин. После этого в реакционную массу добавили воду и раствор NaOH до pH ~ 10. Выпавший осадок отфильтровали, промыли водой, высушили. Выход 0,85 г (86%), порошок белого цвета, т.пл. 133-137 °С (этанол). Спектр 1Н ЯМР, 5, м.д.: 2,72 с (3Н, -СНз), 7,6-7,67 перекрыв. сл. м (5Н, Ph), 6,92 м (1Н, С5 пиридин), 7,26 м (1Н, С4 пиридин), 7,62 д (1Н, С3 пиридин), 8,62 д (1Н, С6 пиридин). Спектр 13C ЯМР, 5, м.д.: 9,54 (-СНз), 109,84 (СН, имидазол), 112,29 (С5 пиридин), 116,56 (С3 пиридин), 124,85 (С4 пиридин), 125,06 (СортоРЬ), 126,82 (С6 пиридин), 129,43 (СпараРЬ), 129,56 (СметаРЬ), 135,91 (СипсоРЬ), 137,87 (С имидазол), 144,68 (С2 пиридин). Спектр 15N ЯМР, 5, м.д.: -177,6 (N, пиридин), -124,9 (N, 1,2,3-триазол). Найдено, %: С 70,13; Н 4,53; N 25,04. C16H13N5. Вычислено, %: С 69,80; Н 4,76; N 25,44.

Аналогично был получен 2-(5-метил-1-(1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,3-триазол-4-ил)ими-дазо^^^пиридин (12b) из 0,4 г (0,0014 моль) а-бромкетона 9 и 0,13 г (0,0014 моль) 2-аминопи-ридина. Выход 0,25 г (68%), порошок светло-коричневого цвета, т.пл. 208-213 °С (этанол). Спектр !Н ЯМР, 5, м.д.: 2,62 с (3Н, -СН3), 5,80 с (1Н, NH

1.2.4-триазол), 6,43 т д (1Н, С5 пиридин, 3J 7,0 Гц, 4J4,0 Гц), 7,32 т д (1Н, С4 пиридин, J6,5 Гц, 4J 1,8 Гц), 7,60 д д (1Н, С3 пиридин, 3J 6,5 Гц, 4J 4,0 Гц), 7,88 д д (1Н, С6 пиридин, 3J 7,0 Гц, 4J 1,8 Гц). Спектр 13C ЯМР, 5, м.д.: 10,12 (-СН3), 108,50 (СН, имидазол), 113,56 (С5 пиридин), 115,27 (С3 пиридин), 125,82 (С4 пиридин), 126,82 (С6 пиридин),), 146,16 (С имидазол), 148,12 (С2 пиридин), 154,12 (СН, 1,2,4-триазол), 160,23 (С3, 1,2,4-триазол). Найдено, %: С 53,76; Н 4,21; N 42,63. C12H10N8. Вычислено, %: С 54,13; Н 3,79; N 42,08.

ВЫВОДЫ

В ходе проведенных исследований на базе

1.4.5-тризамещенных 1,2,3-триазолов были синтезированы новые (потенциально биологически активные) би- и полициклические гетероциклические ансамбли.

БЛАГОДАРНОСТЬ

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ и Правительства Иркутской области в рамках научного проекта № 20-43383003 рмола.

The study was financially supported by the Russian Foundation for Basic Research and the Government of the Irkutsk Region within the framework of scientific project No. 20-43-383003 r mol a.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

ЛИТЕРАТУРА

1. Pathania S., Rawal R.K. Pyrrolopyrimidines: An update on recent advancements in their medicinal attributes. Eur. J. Med. Chem. 2018. V. 157. P. 503-526. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.08.023.

2. Sahu S.K., Dubey B.K., Tripathi A.C., Koshy M., Saraf S.K. Piperidin-4-one: The Potential Pharmacophore. Mini-rev. Med. Chem. 2013. V. 13. N 4. P. 565-583. DOI: 10.2174/1389557511313040009.

3. Kuppast B., Fahmy H. Thiazolo[4,5-d]pyrimidines as a privileged scaffold in drug discovery. Eur. J. Med. Chem. 2016. V. 113. P. 198-213. DOI: 10.1016/j.ejmech.2016.02.031.

4. Bhat M., Belagali S.L. Structural Activity Relationship and Importance of Benzothiazole Derivatives in Medicinal Chemistry: A Comprehensive Review. Mini-rev. Org. Chem. 2020. V. 17. N 3. P. 323-350. DOI: 10.2174/1570193X16666190204111502.

5. Li Y.J., Geng J.K., Liu Y., Yu S. H., Zhao G.S. Thiadiazole-a Promising Structure in Medicinal Chemistry. ChemMedChem. 2012. V. 8. N 1. P. 27-41. DOI: 10.1002/cmdc.201200355.

6. Kumar S.S., Kavitha H.P. Synthesis and Biological Applications of Triazole Derivatives - A Review. Mini-rev. Org. Chem. 2013. V. 10. N 1. P. 40-65. DOI: 10.2174/1570193X11310010004.

7. Sahu J.K., Ganguly S., Kaushik A. Triazoles: A valuable insight into recent developments and biological activities. Chin. J. Nat. Med. 2013. V. 11. N 5. P. 456-465. DOI: 10.1016/S1875-5364(13)60084-9.

8. Joshi G., Nayyar H., Alex J.M., Vishwakarma G.S., Mittal S., Kumar R. Pyrimidine-fused Derivatives: Synthetic Strategies and Medicinal Attributes. Curr. Topics Med. Chem. 2016. V. 16. N 28. P. 3175-3210. DOI: 10.2174/1568026616666160506145046.

9. Singh G.S. Synthetic Aziridines in Medicinal Chemistry: A MiniReview. Mini-rev. Org. Chem. 2016. V. 16. N 11. P. 892-904. DOI: 10.2174/1389557515666150709122244.

10. Shaikh M.H. 1,2,3-Triazole derivatives as antitubercular agents: synthesis, biological evaluation and molecular docking study. MedChemComm. 2015. V. 6. N 6. P. 1104-1116. DOI: 10.1039/c5md00057b.

11. Ma L.-Y. Design and synthesis of novel 1,2,3-triazole-py-rimidine-urea hybrids as potential anticancer agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015. V. 25. N 5. P. 1124-1128. DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.12.087.

12. Islam R., Ashida N., Nagamatsu T. Synthesis and regi-oselective N- and O-alkylation of 3-alkyl-5-phenyl-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7(6H)-ones and 2-phenyl-9-propyl-9H-purin-6(1H)-one with evaluation of antiviral and antitumor activities. Tetrahedron. 2008. V. 64. P. 9885-9894. DOI: 10.1016/j.tet.2008.08.014.

13. Gigante A., Gómez-SanJuan A., Delang L., Li C., Bueno O., Gamo A.-M., Pérez-Pérez M.-J. Antiviral activity of [1,2,3]triazolo[4,5- d ]pyrimidin-7(6 H )-ones against chikungunya virus targeting the viral capping nsP1. Antyviral Res. 2017. V. 144. P. 216-222. DOI: 10.1016/j.antiviral.2017.06.003.

14. Enguehard-Gueiffier C., Gueiffier A. Recent Progress in the Pharmacology of Imidazo[1,2-a]pyridines. Mini-Rev. Med. Chem. 2007. V. 7. P. 888-899. DOI: 10.2174/138955707781662645.

The authors declare the absence a conflict of interest warranting disclosure in this article.

REFERENCES

1. Pathania S., Rawal R.K. Pyrrolopyrimidines: An update on recent advancements in their medicinal attributes. Eur. J. Med. Chem. 2018. V. 157. P. 503-526. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.08.023.

2. Sahu S.K., Dubey B.K., Tripathi A.C., Koshy M., Saraf S.K. Piperidin-4-one: The Potential Pharmacophore. Mini-rev. Med. Chem. 2013. V. 13. N 4. P. 565-583. DOI: 10.2174/1389557511313040009.

3. Kuppast B., Fahmy H. Thiazolo[4,5-d]pyrimidines as a privileged scaffold in drug discovery. Eur. J.Med. Chem. 2016. V. 113. P. 198-213. DOI: 10.1016/j.ejmech.2016.02.031.

4. Bhat M., Belagali S.L. Structural Activity Relationship and Importance of Benzothiazole Derivatives in Medicinal Chemistry: A Comprehensive Review. Mini-rev. Org. Chem. 2020. V. 17. N 3. P. 323-350. DOI: 10.2174/1570193X16666190204111502.

5. Li Y.J., Geng J.K., Liu Y., Yu S. H., Zhao G.S. Thi-adiazole-a Promising Structure in Medicinal Chemistry. ChemMedChem. 2012. V. 8. N 1. P. 27-41. DOI: 10.1002/cmdc.201200355.