CC BY
15
Органическая химия
УДК 547.873 DOI: 10.14529/chem210107
СИНТЕЗ 5-ФЕНИЛ-(5,6-ДИФЕНИЛ-)-2,3-ДИГИДРО-1,2,4-ТРИАЗИН-3-ТИОНОВ И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ РЕАКЦИЙ С 1,2-ДИБРОМЭТАНОМ
А.В. Рыбакова, Д.Г. Ким
Южно-Уральский государственный университет, г. Челябинск, Россия
Осуществлен синтез 5-фенил-(5,6-дифенил-)-1,2,4-триазин-3(2Н)-тионов (1,2) конденсацией моногидрата фенилглиоксаля с тиосемикарбазидом и бензила с солянокислым тио-семикарбазидом, соответственно. Моногидрат фенилглиоксаля был получен нами окислением ацетофенона селенистой кислотой по реакции Райли, а бензил (1,2-дифенилэтан-1,2-дион) - окислением бензоина (2-гидрокси-1,2-дифенилэтанона) азотной кислотой по известным методикам. Полученные соединения 1 и 2 были изучены нами в реакциях с 1,2-дибромэтаном в различных соотношениях. Взаимодействие триазинтиона 1 с 1,2-дибромэтаном в мольных соотношениях 1:1 и 1:2 приводит к образованию неизвестного ранее 3-[(2-бромэтил)сульфанил]-5-фенил-1,2,4-триазина (3а). Использование двукратного избытка 1,2-дибромэтана приводит к увеличению выхода соединения 3а на 11 %. Взаимодействие триазинтиона 2 с 1,2-дибромэтаном в мольных соотношениях 1:1 и 2:1 приводит к образованию 3-[(2-бромэтил)сульфанил]-5,6-дифенил-1,2,4-триазина (3b). В спектрах ЯМР 1Н соединений 3a, b имеются сигналы протонов ароматических колец в области 7,23-8,81 м.д., триплет протонов S-CH2-группы при 3,22 м.д. и 4,06 м.д. и триплет протонов CH^-Br-группы при 4,39 м.д. и 5,28 м.д. Интересно, что в случае реакции соединения 1 с 1,2-дибромэтаном в соотношении реагентов 2:1 образуется 1,2-бис-(5-фенил-[1,2,4]триазинил-3-сульфанил)-этан. В спектре ЯМР 1Н последнего в отличие от спектра соединения 3a наблюдается сигнал протонов S-CH^-группы, которые являются в данной структуре эквивалентными и образуют синглет при 3,79 м.д. Соединение 3a также исследовано нами методом хромато-масс-спектрометрии (прямой ввод пробы). Следует отметить, что в условиях съемки масс-спектра происходит отщепление атома брома и в масс-спектре наблюдается пик с m/z 216 с интенсивностью 38 % и отсутствует пик молекулярного иона. Пик с максимальной интенсивностью (m/z 116, 100 %) соответствует, по-видимому, 4-тиа-6,7-диаза-1-азонийбицикло[3.2.0]гепт-1(5)-ену. Его высокая интенсивность обусловлена тем, что структура катиона 1,2-дигидротриазетия является ароматической.
Ключевые слова: 5-фенил-1,2,4-триазин-3(2Н)-тион, 5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3(2Н)-тион, 1,2-дибромэтан, 3-[(2-бромэтил)сульфанил]-5-фенил-1,2,4-триазин, 3-[(2-бромэтил)сульфанил]-5,6-дифенил-1,2,4-триазин, 1,2-бис-(5-фенил-[1,2,4]триазинил-3-сульфанил)-этан.
Введение
Некоторые производные 1,2,4-триазинтионов нашли применение в качестве пестицидов и фармакологически активных соединений. Замещенные 3-сульфанилтриазины активны в качестве гербицидов, фунгицидов, инсектицидов, акарицидов и регуляторов роста растений [1-3], а также дезинфицирующих средств, отбеливающих агентов и красителей.
Различные замещенные 2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тионов могут найти применение как фармакологически активные вещества, обладающие противомикробным [4], противовоспалительным и противовирусным действием [5], антитромбическим действием [6]. 5-замещенные 2,3-дигидро4,2,4-триазин-3-тионов действуют на центры спинного мозга, обладают спазматическим и антигистаминным действием [7]. Для производных 3-(1,2,3-триазол)метилсульфанил-5,6-дифенил-1,2,4-триазинов описана активность против раковых клеток [8]. 2-((5,6-Дифенил-1,2,4-триазин-3-ил)сульфанил)-К-арилацетамид и некоторые производные конденсированных 1,2,4-триазин-3-тионов могут быть перспективными противодиабетическими средствами, так как проявляют ингибирующее действие на а-гликозиды и альдозоредуктазы [9, 10]. Некоторые
S-алкильные производные 5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3-тионов проявляют нейропротекторное действие [11], а производные 1-арил-3-(3,4-дифенил-1,2,4-триазин-6-илсульфанилацетил)мочевины проявляют ингибирующее действие к ацетилхолинэстеразе [12]. У 5,6-диарил-1,2,4-триазин-3-тионов и их производных обнаружена противосудорожная активность [13]. Некоторые производные 5,6-диарил-1,2,4-триазина, например, этил 2-(5-(4-хлорфенил)-6-(4-метоксифенил)-3-тиоксо-1,2,4-триазин-2(3#)-ил)ацетат, предотвращают фрагментацию ДНК, поэтому могут рассматриваться как новые нейропротекторные агенты в разработке ведущих препаратов против болезни Альц-геймера [14].
Общая методика получения 5,6-диарил-1,2,4-триазин-3-тионов заключается во взаимодействии соответствующего 1,2-дикетона (1 экв.) с тиосемикарбазидом (2 экв.) в присутствии нескольких капель концентрированной соляной кислоты при микроволновом облучении в течение 10 мин при 120 °С (300 Вт) [13].
5-Фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тион (1) может быть получен при действии фенилмаг-нийбромида в инертном растворителе на 2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тион-5-он при комнатной температуре [6]. Необычный способ получения соединения 1 связан с превращениями ацетофе-нон-азо-тиоформамида, который образуется при действии сероводорода на ацетофенон-азо-цианид калия в течение получаса, под действием карбоната калия. Реакция трудно протекает в воде и эфире, лучше - в холодном спирте или хлороформе [15].
В литературе [16-20] имеются данные о синтезе некоторых S-алкильных производных 5,6-дифенил-1,2,4-триазинов, но S-алкенильные производные практически не исследованы.
В настоящей работе осуществлен синтез 5-фенил-(5,6-дифенил-)2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тионов (1,2) и с целью синтеза их новых S-производных изучено взаимодействие соединений 1,2 с 1,2-дибромэтаном в различных соотношениях (1:1, 1:2, 2:1, соответственно).
Экспериментальная часть
Хромато-масс-спектрометрический анализ соединения 3а проводили на приборе GCMS SHIMADZU QP2010 Ultra в режиме электронной ионизации ЭИ (70 эВ).
Спектры ЯМР 1Н соединений № 3a, 3b, 6a записаны на спектрометре Bruker DRX-400 (400 МГц), внутренний стандарт ТМС (для ядер :Н).
Бензил (1,2-дифенилэтан-1,2-дион) получали из бензоина (2-гидрокси-1,2-дифенилэтанона) по известной методике [21] с выходом 97 %.
Моногидрат фенилглиоксаля
Смесь 32,25 г (0,25 моль) селенистой кислоты в 150 мл 1,4-диоксана с 29 мл (0,25 моль) аце-тофенона кипятили в течение 9 часов. Через сутки реакционную смесь отфильтровывали, из фильтрата отгоняли растворитель в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из 350 мл воды. Образующийся белый осадок сушили. Выход 17,989 г (47 %). = 74-75 °С (по данным [22-24] выход 69-72 %, Тдл от 73 до 91 °С в зависимости от степени влажности).
5-Фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тион (1)
К раствору 3,04 г (0,02 моль) моногидрата фенилглиоксаля в 100 мл изопропилового спирта добавляли раствор 2,002 г (0,022 моль) тиосемикарбазида в 50 мл воды и раствор 3 г карбоната натрия в 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Через 24 часа реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат подкисляли ледяной уксусной кислотой до нейтральной среды. Через сутки испаряли растворитель на 1/3 часть и образующийся красный осадок отфильтровывали и сушили. Выход 0,781 г (55 %). Тдл = 196-198 °С (выход 54 %, Тпл = 205-206 °С [22, 23]).
Дибензоил (бензил)
К смеси 20 мл ледяной уксусной кислоты и 10 мл азотной кислоты добавляли 4,5 г (0,02 моль) бензоина. Реакционную смесь кипятили в течение 2 часов на кипящей водяной бане. Полученный бледно-жёлтый раствор выливали в стакан с 200 мл воды и охлаждали в ледяной бане. Выпавший осадок в виде игольчатых бледно-желтых кристаллов отфильтровывали и сушили. Выход 4,11 г (97 %). Тпл. = 93-94 °С (95 °С [6]).
5,6-Дифенил- 1,2,4-триазин-3(2#)-тиона (2)
К раствору 1,27 г (0,01 моль) солянокислого тиосемикарбазида в 50 мл 2н гидроксида калия добавляли 1,8 г (0,01 моль) бензила. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Через 24 часа раствор подкисляли ледяной уксусной кислотой до нейтральной среды. Выпавший желтый осадок отфильтровывали и сушили. Выход 3,85 г (73 %). Тпл. = 220-221 °С (219-222 °С [6]).
3-[(2-Бромэтил)сульфанил]-5-фенил-1,2,4-триазин (3а)
А. К раствору 0,189 г (0,001 моль) 5-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тиона в 10 мл ацетона добавляли 2 мл триэтиламина и 0,09 мл (0,001 моль) 1,2-дибромэтана. Реакционную смесь перемешивали 9 часов при комнатной температуре. Через 24 часа образовавшийся белый осадок отфильтровывали, промывали ацетоном. Из фильтрата испаряли растворитель, остаток обработали водой. Образовавшийся осадок серо-бежевого цвета отфильтровывали, сушили на воздухе. Выход 0,057 г (54 %). Тпл с разложением = 99-100 °С.
Спектр ЯМР :Н (400 МГц, DMSO-d6) 5, м.д. Д Гц: 3,22 (2Н, т., J = 6,6, 8СЩ; 4,39 (2Н, т., J = 6,6, СН2ВГ); 7,59-7,64 (м., 3Н, ИрЬ_5); 8,22-8,24 (м., 2Н, Нр^); 8,81 (е., 1Н, Н-6). Найдено, %: С 44,41; Н 3,22. С„Н10ВгМ,8. Вычислено, %: С 44,61; Н 3,40.
Б. К раствору 0,189 г (0,001 моль) 5-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тиона в 10 мл ацетона добавляли 2 мл триэтиламина и 0,18 мл (0,002 моль) 1,2-дибромэтана. Реакционную смесь перемешивали 9 часов при комнатной температуре. Через 24 часа образовавшийся белый осадок отфильтровывали, промывали ацетоном. Из фильтрата испаряли растворитель, остаток обработали водой. Образовавшийся осадок серо-бежевого цвета отфильтровывали, сушили на воздухе. Выход 0,062 г (65 %).
3-[(2-Бромэтил)сульфанил]-5,6-дифенил-1,2,4-триазина (3Ь)
А. К раствору 0,265 г (0,001 моль) 5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3(2#)-тиона в 15 мл этилового спирта добавляли 0,057 г (0,001 моль) гидроксида калия и 0,4 мл (0,001 моль) 1,2-дибромэтана. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Через 24 часа образовавшийся бледно-желтый осадок отфильтровывали. Из фильтрата испаряли растворитель, остаток обработали водой, отфильтровывали образовавшийся бледно-желтый осадок и сушили. Выход составил 0,249 г (67 %). Тпл. е разложением = 262-263 °С.
Спектр ЯМР :Н (400 МГц, DMSO-d6) 5, м.д. Л, Гц: 4,06 (2Н, т., J = 8,7, 8СЩ; 5,28 (2Н, т., J = 8,7, СН2В1-); 7,25-7,62 (10Н, м., НрЬ). Найдено, %: С 54,66; Н 3,61. С^ЩВ^. Вычислено, %: С 54,85; Н 3,79.
Б. К раствору 0,530 г (2 ммоль) 5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3(2#)-тиона в этиловом спирте добавляли 0,057 г (0,001 моль) гидроксида калия и 0,4 мл (1 ммоль) 1,2-дибромэтана. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Через 24 часа образовавшийся осадок отфильтровали, из фильтрата испаряли растворитель. Остаток обработали водой, осадок отфильтровали и сушили. Выход 0,535 г (72 %).
1,2-£ис-(5-фенил-[1,2,4]триазинил-3-сульфанил)-этан (6а)
К раствору 0,189 г (1 ммоль) 5-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тиона в 10 мл ацетона добавляли 2 мл триэтиламина и 0,043 мл (0,5 ммоль) 1,2-дибромэтана. Реакционную смесь перемешивали в течение 9 часов при комнатной температуре. Через 24 часа образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетоном. Из фильтрата испаряли растворитель, остаток обработали водой. Образовавшийся осадок серо-бежевого цвета отфильтровывали, сушили на воздухе. Выход 0,234 г (58 %). Тпл с разложением = 140-141 °С.
Спектр ЯМР :Н (400 МГц, DMSO-d6) 5, м.д. /Л, Гц: 3,79 (2Н, е., 8СН2); 7,57-7,64 (м., 3Н, Нрь. 5); 8,23-8,25 (м., 2Н, Нр^); 9,79 (е., 1Н, Н-6). Найдено, %: С 59,20; Н 3,79. Ся)Н16^82. Вычислено, %: С 59,39; Н 3,99.
Обсуждение результатов
С целью получения 5-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тиона (1) нами сначала по реакции Райли, которая заключается в окислении ацетофенона селенистой кислотой, был синтезирован моногидрат фенилглиоксаля по известной методике [22-24] (схема 1).
А
O
НзС^О
О>
H2SeO3,1,4-диоксан -m
t0C>1000C, 9ч
H
fi
h2nx
NH
НО
h2n
S
22-230C, 24 ч
Ph
4N' 1
S
Схема 1. Синтез 5-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тиона (1)
На втором этапе мы осуществили конденсацию моногидрата фенилглиоксаля с тиосемикар-базидом в изопропиловом спирте при комнатной температуре в присутствии карбоната натрия. При этом был получен триазинтион 1 с выходом 55 % (см. схему 1). Согласно литературным данным [23, 25] конденсация моногидрата фенилглиоксаля с тиосемикарбазидом проходит в две стадии: образование тиосемикарбазона и его циклизация в щелочной среде (схема 2) с образованием триазинтиона 1 с выходом 54 %.
Ph^^O
■ но
h2nx
+
nh
но
H,N
/^g 22-230C, 24 ч Ph-'A
Л
1)NaOH, 22-230C, 24 ч
2) HCl
4nh
о h2n
рг n
1
Схема 2. Взаимодействие моногидрата фенилглиоксаля с тиосемикарбазидом
Известен способ получения триазина 1 конденсацией тиосемикарбазида с фенилглиоксалем в уксусной кислоте при нагревании в течение 8 часов. В данном случае выход триазина 1 составляет 90-95 % [26].
Для синтеза 5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3(2#)-тиона (2) нами была осуществлена конденсация бензила с солянокислым тиосемикарбазидом в 2н гидроксиде калия при комнатной температуре. Для выделения продукта реакции из реакционный смеси её подкисляли ледяной уксусной кислотой до рН=7, выход соединения 2 составил 73 % (схема 3).
Ph ^О
h2n.
+
h,n
4NH ■ HCl 2н KOH
А.
22-230C, 24 ч
PK n.
n
pr n sk
PK n.
AcOH NH
Ph
Ж ^S
Схема 3. Синтез 5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3(2Н)-тиона (2)
С целью получения новых гетероциклических систем, содержащих триазиниевый фрагмент, нами впервые было осуществлено взаимодействие 5-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тиона 1 с 1,2-дибромэтаном в различных мольных соотношениях (1:1, 1:2, 2:1). В каждом из случаев реакцию проводили при комнатной температуре в ацетоне в присутствии триэтиламина. Реакцию 5,6-дифенил-триазин-3-тиона 2 с 1,2-дибромэтаном в соотношениях 1:1 и 2:1, соответственно, проводили в среде ЕЮН-КОН.
Следует отметить, что в литературе изучены реакции 6-замещенных производных 1,2,4-триазин-3-тион-5-онов с 1,2-дибромэтаном (мольное соотношение 1:1) в присутствии основания [27, 28]. В случае 6-фенил-1,2,4-триазин-3-тион-5-она образование региоизомеров с аннелирова-нием тиазольного цикла по атомам N-2 и N-4 установлено методом рентгеноструктурного анализа [28]. Интересно, что тетрагидро-1-метил-1,2,4-триазин-3-тион при взаимодействии с 1,2-
iPrOH, Na,CO3
S
2
дибромэтаном в присутствии карбоната натрия в метаноле при нагревании даёт два продукта, одним из которых является продукт циклизации по атому азота N-2, а вторым - продукт «сшивки» бис-(тетрагидро-1-метил-1,2,4-триазинил-3-сульфанил)этан [29]. Смесь продуктов, по мнению авторов, образуется из промежуточного 3-((2-бромэтил)сульфанил)-1- метил-1,2,4-триазина [29]. Региоизомер с циклическим продуктом по N-4 получен авторами другим путём (действием тионилхлорида на 4-(2-этоксиэтил)-1-метил-1,2,4-триазин-3-тион). Об образовании разных ре-гиоизомеров в данных реакциях свидетельствует различное положение сигнала ^метильной группы в спектрах ЯМР :Н [29].
В работе [30] для тетрагидро-1-метил-1,2,4-триазин-3-тиона взаимодействие с Р-бромэтил-и-толуолсульфонатом также приводит к циклизации с участием атома N-2 с образованием 5-метил-тиазоло[1,2,4]триазина.
Продукт «сшивки» в работе [31] получен в результате однореакторного синтеза, заключающегося в протекании двух стадий: S-алкилирование тиосемикарбазида 1,5-дибромпентаном или поли(этиленгликоль)дибромидами и дальнейшая циклизация промежуточных дичетвертичных солей с глиоксалем в присутствии NaHCO3.
Еще один способ получения продукта «сшивки» представляет собой взаимодействие в аце-тонитриле 3-метилсульфонил-1,2,4-триазина с 2-(1,2,4-триазин-3-илсульфанил)этантиолом в присутствии №2С03 (соотношение 2:1:2 соответственно) [32]. При этом выход продукта «сшивки» составил 61 %, строение установлено на основе данных спектров ЯМР Н и 13С. Отметим, что ротоны 8-СН2-группы образуют синглет в области 3,63 м.д. [32].
На основании литературных данных можно предположить, что взаимодействие триазинтио-нов 1 и 2 с 1,2-дибромэтаном в соотношении 1:1 может привести к получению продукта алкили-рования - 3-[(2-бромэтил)сульфанил]-5-фенил-6-Я-1,2,4-триазина (3а,Ь), или продуктов гетеро-циклизации с участием азота триазинового кольца N-2 (бромида 7-фенил-6-Я-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазиния (4а,Ь)) или N-4 (бромида 4-фенил-3-Я-6,7-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-с][1,2,4]триазиния (5а,Ь)) (схема 4). Кроме того, возможно образование продукта «сшивки» - 1,2-бис-(5-фенил-6-Н-[1,2,4]триазинил-3-сульфанил)-этана (6а,Ь).
N
NH
BrCH,CH,Br
PK "N" ^S 1, 2
PIT N 3a,b
^^N^ Br-
+
N
PI N 4a,b
N
РГ Br-
5a,b
N PI
PI N
6a,b
Схема 4. Взаимодействие 5-фенил-(5,6-дифенил)-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тионов
с 1,2-дибромэтаном
В нашем случае взаимодействие 5-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тиона 1 с 1,2-дибромэтаном в мольных соотношениях 1:1 и 1:2, соответственно, приводит согласно данным спектров ЯМР 1Н к образованию одного и того же продукта - 3-[(2-бромэтил)сульфанил]-5-фенил-1,2,4-триазина (3а). Следует отметить, что двукратный избыток 1,2-дибромэтана способствует увеличению выхода соединения 3а на 11 %. Взаимодействие соединения 2
с 1,2-дибромэтаном в мольных соотношениях 1:1 в системе EtOH-KOH аналогично приводит к продукту алкилирования - соединению 3b.
В спектрах ЯМР Н соединений 3a,b помимо сигналов в области 7,23-8,81 м.д., которые могут быть отнесены к сигналам ароматических протонов, наблюдается триплет протонов S-СН^группы при 3,22 м.д. и 4,06 м.д.; триплет протонов СН2-Вг-группы при 4,39 м.д. и 5,28 м.д., соответственно для соединений 3а и 3b. Образование циклических соединений 4 или 5 может быть опровергнуто тем фактом, что при наличии тиазольного цикла сигналы протонов S-СН2- группы в спектре ЯМР 1Н наблюдались бы в виде двух сигналов ввиду их не эквивалентности. Кроме того, согласно литературным данным [33] протекание циклизации 3-аллилсульфанил-5-фенил-1,2,4-триазин-3-тиона с образованием тиазольного цикла и появление положительного заряда на атоме азота триазинового цикла способствует смещению сигнала протона Н-6 триази-нового кольца в спектре ЯМР 1Н в сторону слабого поля (9,66 м.д.) по сравнению с аналогичным сигналом в спектре исходного сульфида (9,43 м.д.). Аналогичное смещение сигнала протона Н-6 триазинового цикла в область 10,05-10,57 м.д. наблюдается и при циклизации 3-циннамилсульфанил-, 3-пропаргилсульфанил-5-фенил-1,2,4-триазин-3-тиона [34, 35]. В нашем случае сигнал протона Н-6 в спектре ЯМР :Н наблюдается при 8,81 м.д., что указывает на образование 3-[(2-бромэтил)сульфанил]-5-фенил-1,2,4-триазина 3а и исключает образование циклических продуктов реакции 4 и 5.
По-видимому, отсутствие циклических продуктов в реакционной смеси в нашем случае можно объяснить тем, что в отличие от изученных в литературе [27, 28] соединений триазинтио-ны 1 и 2 менее гидрированы и в образующихся мезоионных структурах 4 и 5 нет возможности отщепления галогенводорода. Можно предположить, что структуры 4 и 5 образуются в ходе реакции, но являются неустойчивыми.
При взаимодействии 5-фенилтриазин-3-тиона 1 или 5,6-дифенилтриазин-3-тиона 2 с 1,2-дибромэтаном в мольном соотношении 2:1, соответственно, теоретически также могут быть получены соединения 3-6 (см. схему 4). Согласно данным ЯМР 1Н нами установлено, что в случае триазинтиона 1 при этом образуется соединение 6а, а в случае триазинтиона 2 - продукт алкилирования 3b.
В спектре ЯМР 1Н соединения 6a в отличие от спектра соединения 3a наблюдается сигнал протонов S-СЩ-группы, которые являются эквивалентными и образуют синглет при 3,79 м.д., что характерно для соединений подобного строения [29, 32]. При этом наблюдается небольшое смещение сигнала протона Н-6 триазинового кольца - в область 9,79 м.д., однако отсутствие в области 4,00-5,50 м.д. сигналов протонов, которые могли бы быть отнесены к протонам СН2-К-группы, свидетельствует об образовании соединения 6a, а не продуктов гетероциклизации 4 и 5.
Соединение 3a также исследовано нами методом хроматомасс-спектрометрии (прямой ввод пробы). При съемке масс-спектра происходит отщепление брома и в масс-спектре (рис. 1) наблюдается соответствующий пик с m/z 216 небольшой интенсивности (38 %) и отсутствует пик молекулярного иона.
%_^
100 116
9002
80 ^ 70^ 60^ 50 ^
40 174 216
3076
20 -51 61
189
ю-
130 158 233
0 242 265 281 312 319 342 357 380^394
Также в масс-спектре соединения 3a имеются характерные пики, соответствующие фрагментации молекулы, приводящей к образованию катион радикала фенилацетилена (пик с m/z 102, 85 %), 7-фенил-6-Я-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазиниевого катиона (пик с m/z 216, 38 %) (схема 5). Пику с максимальной интенсивностью соответствует, по-видимому, 4-тиа-6,7-
242
342
75.0 100.0 125.0 150.0 175.0 200.0 225.0 250.0 275.0 300.0 325.0 350.0
Рис. 1. Масс-спектр 3-[(2-бромэтил)сульфанил]-5-фенил-1,2,4-триазина 3a
357
380
216
61
50.0
375.0
400.0
диаза-1-азонийбицикло[3.2.0]гепт-1(5)-ен (пик с m/z 116, 100 %). Его высокая интенсивность обусловлена тем, что в структуру последнего входит ароматический катион - 1,2-дигидротриазетий. Можно предположить, что 4-тиа-6,7-диаза-1-азонийбицикло[3.2.0]гепт-1(5)-ен образуется в два этапа: сначала происходит отщепление от соединения 3a радикала брома и молекулы фенилаце-тилена, образующийся при этом 4-тиа-6,7-диаза-1-азонийбицикло[3.2.0]гепт-1(7),5-диен вступает в реакцию диспропорционирования.
Схема 5. Фрагментация 3-[(2-бромэтил)сульфанил]-5-фенил-1,2,4-триазина 3a
Заключение
Таким образом, конденсация моногидрата фенилглиоксаля с тиосемикарбазидом впервые осуществлена в изопропиловом спирте в присутствии карбоната натрия, а конденсация бензила с солянокислым тиосемикарбазидом - в 2н гидроксиде калия при комнатной температуре. Полученные при этом 5-фенил-(5,6-дифенил-)-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тионы 1,2 были исследованы в реакциях с 1,2-дибромэтаном в различных соотношениях. Неизвестный ранее 3-[(2-бромэтил)сульфанил]-5-фенил-1,2,4-триазин 3a был получен при взаимодействии триазинтиона 1 с 1,2-дибромэтаном в мольных соотношениях 1:1 и 1:2, соответственно. В случае соотношения реагентов 2:1 (триазинтион 1 : BrCH2CH2Br) образуется 1,2-бис-(5-фенил-[1,2,4]триазинил-3 сульфанил)-этан 6a. При взаимодействии 5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3(2#)-тиона 2 с 1,2-дибромэтаном в системе EtOH-KOH в различных соотношениях (1:1 и 2:1, соответственно) образуется один и тот же продукт алкилирования по атому серы - 3-[(2-бромэтил)сульфанил]-5,6-дифенил-1,2,4-триазин 3b.
Литература/References
1. El-Sayed W., Nassar I., Abdel-Rahman A. Synthesis and Antitumor Activity of New 1,2,4-Triazine and [1,2,4]Triazolo[4,3-6][1,2,4]triazine Derivatives and Their Thioglycoside and Acyclic C-Nucleoside Analogs. Heterocyclic Chem, 2011, vol. 48, pp. 135-143. DOI: 10.1002/jhet.522.
2. Saloutina L.V., Zapevalov A.Ya., Kodess M.I., Slepukhin P.A., Ganebnykh I. N., Saloutin V.I., & Chupakhin O.N. Trifluoromethyl-containing 1,2,4-Triazines. Synthesis on the Base of Perfluorobia-cetyl and Reaction with Thiosemicarbazide and Thiourea. J. Fluorine Chem., 2019, no. 227, pp. 1-9. DOI: 10.1016/j.jfluchem.2019.109362
3. Rajan M.P. Chemical and Spectrophotometry Investigations of 3-Mercapto- 5,6-diphenyl-1,2,4-triazine as a New Carboxyl Activating Group. Asian J. Chem., 2009, vol. 21, no. 9, pp. 7327-7336.
4. Abdel-Rahman R.M., Ghareib, M. Synthesis and Biological Activities of Some New 3-Substituted 5,6-Diphenyl-1,2,4-triazines. Indian J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem., 1987, vol. 26, pp. 496-500.
5. Tang X., Su S., Chen M., He J., Xia R., Guo T., Chen Y., Zhang C., Wang J. and Xue W. Novel Chalcone Derivatives Containing a 1,2,4-Triazine Moiety: Design, Synthesis, Antibacterial and Antiviral Activities. RSC Adv., 2019, vol. 6, pp. 6011-6020. DOI: 10.1039/C9RA00618D.
6. Миронович Л.М., Промоненков В.К. 1,2,4-Триазины. Итоги науки и техники, ВИНИТИ. Сер. Орг. химия. 1990. Т. 22. С. 3-267. [Mironovich L.M., Promonenkov V.K. [1,2,4-Triazine.]. Itogi
nauki I tekhniki, VINITI. Seriya organicheskaya khimiya [Results of science and technology, VINITI. Series organic chemistry.], 1990, vol. 22, pp. 3-267. (in Russ.)]
7. Smagin S.S., Bogachev V.E., Yakubovskii A.K., Metkalova S.E., Privol'neva T.P., Chugunov V.V., and Lavretskaya E.F. Syntesis and Neuropharmacological Activity of 1,2,4-Triazine-3-thione Derivatives. Pharmaceutical Chem. J. 1975, vol. 9, no. 4, pp. 11-15.
8. Fu D.-J., Song J., Hou Y.-H., Zhao R.-H., Li J.-H., Mao W., Yang J.-J., Li P., Zi X.-L., Li Z.-H., Zhang Q.-Q., Wang F.-Y., Zhang S.-Y., Zhang Y.-B. and Liu H.-M. Discovery of 5,6-Diaryl-1,2,4-triazines Hybrids as Potential Apoptosis Inducers. European J. Med. Chem., 2017, vol. 138, pp. 10761088. DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.07.011.
9. Wang G., Li X., Wang J., Xie Z., Li L., Chen M., Chen S. and Peng Y. Synthesis, Molecular Docking and a-Glucosidase Inhibition of 2 ((5,6-Diphenyl-1,2,4-triazin-3-yl)thio)-N-arylacetamides. Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2017, vol. 27, pp. 1115-1118. DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.01.094.
10. Soltesova Prnova M., Svik K., Bezek S., Kovacikova L., Karasu C., & Stefek M. 3-Mercapto-5H-1,2,4-triazino[5,6-6]indole-5-acetic Acid (Cemtirestat) Alleviates Symptoms of Peripheral Diabetic Neuropathy in Zucker Diabetic Fatty (ZDF) Rats: A Role of Aldose Reductase. Neurochem. Res., 2019, vol. 44, pp. 1056-1064. DOI: 10.1007/s11064-019-02736-1.
11. Irannejad Н., Amini M., Khodagholi F., Ansari N., Khoramian Tusi S., Sharifzadeh M. and Shafiee A. Synthesis and in Vitro Evaluation of Novel 1,2,4-Triazine Derivatives as Neuroprotective Agents. Bioorg. Med. Chem., 2010, vol. 18, pp. 4224-4230. DOI: 10.1016/j.bmc.2010.04.097.
12. Gupta A.K., Rastogi A. and Hajela K.S. Synthesis and Acetylcholinesterase Activity of 1-Aryl-3-(3,4-diphenyl-1,2,4-triazine-6-ylmercaptoacetyl)ureas. Indian J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem, 1983, vol. 22., no. 10, pp. 1074-1075.
13. Irannejad H., Naderi N., Emami S., Ghadikolaei R.Q., Foroumadi A., Zafari T., Mazar-Atabaki A. and Dadashpour S. Microwave-assisted Synthesis and Anticonvulsant Activity of 5,6-Bisaryl-1,2,4-triazine-3-thiol derivatives. Medical Chem. Research, 2013, vol. 23, pp. 2503-2514. DOI: 10.1007/s00044-013-0843-6.
14. Branowska D., Lawecka J., Sobiczewski M., Karczmarzyk Z., Wysocki W., Wolin' ska E., Olender E., Miroslaw B., Perzyna A., Bielawska A., Bielawski K. Synthesis of Unsymmetrical Disul-fanes Bearing 1,2,4-Triazine Scaffold and Their in Vitro Screening Towards Anti-breast Cancer Activity. Monatshefte für Chemie - Chemical Monthly, 2018, vol. 149, pp. 1409-1420. DOI: 10.1007/s00706-018-2206-y.
15. Fusco R., Rossi S. Rend . ist , lombardo sci . Pt . I . Classe sci. mat. e nat., 1955, vol. 88, pp. 173-179.
16. Nassar I.F. Synthesis and Antitumor Activity of New Substituted Mercapto-1,2,4-Triazine Derivatives, Their Thioglycosides, and Acyclic Thioglycoside Analogs. J. Heterocyclic Chem., 2013, vol. 50, pp. 129-134. DOI: 10.1002/jhet.1022.
17. Yazdania M., Yazdani M., Edrakic N., Badrib R., Khoshneviszadehc M., Irajic A. and Firuzic O. Multi-target Inhibitors Against Alzheimer Disease Derived from 3-Hydrazinyl 1,2,4-triazine Scaffold Containing Pendant Phenoxy Methyl-1,2,3-triazole: Design, Synthesis and Biological Evaluation. Bioorg. Chem, 2019, vol. 84, pp. 363-371. DOI: 10.1016/j.bioorg.2018.11.038
18. Tamboli R.S., Giridhar R., Mande H.M., Shah S.R. and Yadav M.R. Room-Temperature Ionic Liquid-DMSO Promoted and Improved One-Pot Synthesis of 5,6-Diaryl-1,2,4-triazines. Synth. Commun, 2014, vol. 44, pp. 2192-2204. DOI: 10.1080/00397911.2014.891040.
19. Kopchuk D.S., Chepchugov N.V., Kim G.A., Zyryanov G.V., Kovalev I.S., Rusinov,V.L. and Chupakhina O.N. Synthesis of Unsymmetric 6,6'-Diaryl-2,2'-bipyridines Using a 1,2,4-Triazine Methodology. Russ. Chem. Bull, 2015, vol. 64., no. 3, pp. 695-698. DOI: 10.1007/s11172-015-0921-7.
20. Mizutani M., Yoshida R. and Sanemitsu Y. Novel Herbicial Compounds, 3-Dimethyalamino-4H-[ 1,2,4]-Triazino[5,6-6]indoles. Agric. Biol. Chem, 1987, no. 51(11), pp. 3177-3178. DOI: 10.1271/bbb1961.51.3177.
21. Теренин В.И., Ливанцов М.В., Ливанцова Л.И. и др. Практикум по органической химии. М.: Бином. ЛЗ, 2015. 570 с. [Terenin V.I., Livantcov M.V., Livantcova L.I. et al. Prakticumpo organi-cheskoy khimii [Organic chemistry manual]. Laboratoria Znaniy, Moscow, Russia., 2015. 570 p.]
22. Werber C., Buccheri F. and Marino M.L. Synthesis of 2-Amino-5-benzoyl-1,3,4-thiadiazoles and A2-1,3,4-Thiadiazolines from Thiosemicarbazones of Phenylglyoxal. J. Heterocycl. Chem, 1975, vol. 12, pp. 581-583. DOI: 10.1002/jhet.5570120329.
23. Werber C., Buccheri F., Vivona N. and Gentile M. Reactivity of the A-CH=N-NR-CX-B System. 4-R-5-Hydroxy-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-3-thiones. J. Heterocycl. Chem., 1977, vol. 14, pp. 1433-1434.
24. Fusco R., Rossi S., Mantegazza G., Tommasini R. Ann. Chim. (Rome)., 1952, vol. 42, pp. 94.
25. Taylor E. C., Edward C., Macor J. E. Novel Intramolecular Diels-Alder Reactions with Alky-nylthio Derivatives of 1,2,4-Triazines. New Routes to Thieno[2,3-b]pyridines and Thieno[2,3-c]pyridines. Tetrahedron Lett., 1985, vol. 26, no. 20, pp. 2419-2422. DOI: 10.1016/S0040-4039(00)94842-1.
26. Wolff L., Lindenhayn H. Ueber Triazine. Chemische Berichte, 1903, vol. 36, no. 4, pp. 41274129.
27. Arndt F., Franke W., Klose W., Lorenz J. Synthesen von Tiazolo- und [1,3]Thiazolo[1,2,4]triazinonen. Liebigs Ann. Chem., 1984, pp. 1302 - 1307.
28. Hori A., Ishida Y., Kikuchi T., Miyamoto K., Sakaguchi H. Two Regioisomers of Condensed Thioheterocyclic Triazine Synthesized from 6-Phenyl-3-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-5-one. Acta Cryst., Sect. C: Crystal Structure Comm. 2009, C65, o593-o597. DOI: 10.1107/S0108270109043728.
29. Trepanier D. L., Krieger P. E. 5H-Thiazolo[3,2-b] - and 2H-Thiazolo[2,3-c] as-triazines. J. Heterocycl. Chem., 1970, vol. 7, no. 6, pp. 1231-1235.
30. Trepanier D. L., Krieger P. E. Reactions of Tetrahydro-as-triazine-3(2H)-thiones with a,ß-Difunctional Compounds. J. Heterocycl. Chem., 1971, vol. 8, pp. 621-627.
31. Lawecka J., Olender E., Piszcz P., Rykowski A. Sequential Homo-coupling Diels-Alder/retro Diels-Alder Reaction of 5,5 -Bi-1,2,4-triazine-containing Thiamacrocycles as a New Route to Thia-crown Ethers Incorporating a 2,2'-Bipyridine Subunit. Tetrahedron Lett., 2008, vol. 49, no. 4, pp. 723726. DOI: 10.1016/j .tetlet.2007.11.138.
32. Shi Da Hua, Harjani J. R., Gable R. W., Baell J.B. Synthesis of 3-(Alkylamino)-, 3-(Alkoxy)-, 3-(Aryloxy)-, 3-(Alkylthio)-, and 3-(Arylthio)-1,2,4-triazines by Using a Unified Route with 3-(Methylsulfonyl)-1,2,4-triazine. Eur. J. Org. Chem, 2016, pp. 2842-2850. DOI: 10.1002/chin.201645164.
33. Рудаков Б.В., Ким Д.Г., Алексеев С.Г., Чарушин В.Н., Шоршнев С.В. Галогенциклизация 3-аллилтио-5-фенил-1,2,4-триазина. Журн. орг. химии. 1997. Т. 33, вып. 7. С. 1103-1106. [Ruda-kov B.V., Kim D.G., Alekseev S.G., Charushin V.N., Shorshnev S.V. [Halocyclization of 3-Allylthio-5-phenyl-1,2,4-triazine]. Russ. J. Org. Chem. 1997, vol. 33, no. 7, pp. 1033-1036.]
34. Kim D., Rybakova A., Sharutin V., Danilina E., Sazhayeva O. Halo-heterocyclization of Trans-5 -phenyl-3 -cinnamylsulfanyl [ 1,2,4]triazine Into [ 1,3]thiazino [3,2-b][1,2,4]triazin-9-ium Systems. Mendeleev Commun, 2019, vol. 29, no. 1, pp. 59-60. DOI: 10.1016/j.mencom.2019.01.019.
35. Rybakova A.V, Kim D.G., Danilina E.I., Sazhaeva O.V., Ezhikova M.A., Kodess M.I. Hetero-cyclization of 3-Propargylsulfanyl-5-phenyl-1,2,4-triazine: Tandem Reactions with Bromine Leading to New Derivatives of 7-Phenyl[1,3]thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazinium. Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zave-denii, Seriya Khimiya i Khimicheskaya Tekhnologiya [Russ. J. Chem. Chem. Tech.], 2020, vol. 63, no. 6, pp. 19-24. DOI: 10.6060/ivkkt.20206306.6102.
Рыбакова Анастасия Владимировна - доцент, кафедра теоретической и прикладной химии, Южно-Уральский государственный университет. 454080, г. Челябинск, проспект Ленина, 76. E-mail: [email protected]
Ким Дмитрий Гымнанович - доктор химических наук, профессор, кафедра теоретической и прикладной химии, химический факультет, институт естественных и точных наук, Южно-Уральский государственный университет. 454080, г. Челябинск, проспект Ленина, 76. E-mail: [email protected]
Поступила в редакцию 6 ноября 2020 г.
DOI: 10.14529/chem210107
SYNTHESIS OF 5-PHENYL-(5,6-DIPHENYL-)-2,3-DIHYDRO-1,2,4-TRIAZINE-3-THIONS AND INVESTIGATION OF THEIR REACTIONS WITH 1,2-DIBROMOETHANE
A.V. Rybakova, [email protected] D.G. Kim, [email protected]
South Ural State University, Chelyabinsk, Russian Federation
5-Phenyl-(5,6-diphenyl-)-1,2,4-triazine-3(2H)-thions (1,2) were synthesized by condensation of phenylglyoxal monohydrate with thiosemicarbazide and benzyl with thiosemicarbazide hydrochloride, respectively. Phenylglyoxal monohydrate was obtained by oxidation of acetophe-none with selenous acid by the Riley reaction, while benzyl (1,2-diphenylethane-1,2-dione) waw obtained by oxidation of (2-hydroxy-1,2-diphenylethanone) benzoin with nitric acid by the known procedure. The compounds 1 and 2 were studied in reactions with 1,2-dibromoethane in various ratios. The interaction of triazinethione 1 with 1,2-dibromoethane in molar ratios of 1:1 and 1:2 led to the formation of a previously unknown 3-[(2-bromoethyl)sulfanyl]-5-phenyl-1,2,4-triazine (3a). Using a double excess of 1,2-dibromoethane increased the yield of compound 3a by 11 %. The interaction of triazinethione 2 with 1,2-dibromoethane in molar ratios 1:1 and 2:1 led to the formation of 3-[(2-bromoethyl)sulfanyl]-5,6-diphenyl-1,2,4-triazine (3b). In the :H NMR spectra of compounds 3a,b there are signals of aromatic ring protons in the region of 7.23-8.81 ppm, a triplet of protons of the SCH2 group at 3.22 and 4.06 ppm, and a triplet of protons of the CH2Br group at 4.39 and 5.28 ppm. It is of interest that1,2-bis-(5-phenyl-[1,2,4]triazinyl-3-sulfanyl)-ethane is formed in the case of the reaction of compound 1 with 1,2-dibromoethane in the 2:1 ratio of reagents. In the :H NMR spectra of the latter, in contrast to the spectrum of compound 3a, there is a signal of the S-CH2 group protons, which are equivalent in this structure and form a singlet at 3.79 ppm. Compound 3a was also studied by chromatography-mass spectrometry (direct sample insertion). It should be noted that under the conditions of mass spectrum imaging, the bromine atom is split off and the mass spectrum shows a peak with m/z 216 with an intensity of 38% and no peak of the molecular ion. The peak with the maximum intensity (m/z 116, 100 %) seems to correspond to 4-thia-6,7-diaza-1-azoniumbicyclo[3.2.0]hept-1(5)-ene. Its high intensity is due to the fact that the structure of the 1,2-dihydrotriazetium cation is aromatic.
Keywords: 5-phenyl-1,2,4-triazine-3(2H)-thione, 5,6-diphenyl-1,2,4-triazine-3(2H)-thione, 1,2-dibromoethane, 3-[ (2-bromoethyl)sulfanyl]-5-phenyl-1,2,4-triazine, 3-[ (2-
bromoethyl)sulfanyl]-5,6-diphenyl-1,2,4-triazine, 1,2-bis-(5-phenyl-[1,2,4]triazinyl-3-sulfanyl)-ethane.
Received 6 November 2020
ОБРАЗЕЦ ЦИТИРОВАНИЯ
Рыбакова, А.В. Синтез 5-фенил-(5,6-дифенил-)-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тионов и исследование их реакций с 1,2-дибромэтаном / А.В. Рыбакова, Д.Г. Ким // Вестник ЮУрГУ. Серия «Химия». - 2021. - Т. 13, № 1. -С. 68-77. БО1; 10.14529/сИеш210107
FOR CITATION
Rybakova A.V., Kim D.G. Synthesis of 5-Phenyl-(5,6-Diphenyl-)-2,3-Dihydro-1,2,4-Triazine-3-Thions and Investigation of Their Reactions with 1,2-Dibromoethane. Bulletin of the South Ural State University. Ser. Chemistry. 2021, vol. 13, no. 1, pp. 68-77. (in Russ.). DOI: 10.14529/chem210107
