CC BY
36ХИМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ КАЗАХСТАНА Chemical Journal of Kazakhstan
ISSN 1813-1107, е^К 2710-1185 https://doi.org/10.51580/2021-1/2710-1185.43
Volume 3, Number 75 (2021), 108 - 118
УДК 547.94; 548.737
СИНТЕЗ 1,2,3-ТРИАЗОЛО-ХИНОЛИЗИДИНОВ НА ОСНОВЕ ХИНОЛИЗИДИНОВОГО АЛКАЛОИДА ЛУПИНИНА
Ж. С. Нурмаганбетов , О.А. Нуркенов, С.Д. Фазылов, Г.К. Мукушева, А.М. Газалиев, З.М. Мулдахметов
ТОО «Институт органического синтеза и углехимии Республики Казахстан», Караганда, Казахстан E-mail: [email protected]
Резюме: Осуществлена модификация хинолизинового алкалоида лупинина с введением 1,2,3 -триазолильных заместителей по гидроксиметиленовой группе в положении С-1 хинолизинового остова. Реакция лупинина с метансульфохлоридом в присутствии триэтиламина гладко приводила к метансульфонату лупинина, дальнейшая реакция которого с азидом натрия в ДМФА приводила к лупинилазиду. 1,3-Диполярным [4+2]-циклоприсоединением полученного азида к алкинам получены более устойчивые 1,2,3 -триазоловые соединения. Взаимодействие лупинил-азида с 2-этинилпиридином и со спиртами, содержащими терминальную ацетиленовую группу (пропаргиловым спиртом, 2-метилбут-3-ин-2-олом или гекс-5-ин-1-олом) гладко протекало в среде ДМФА. Реакции проводились в присутствии водного раствора ^SO4 и аскорбата натрия в ДМФА и позволили с хорошими выходами синтезировать соответствующие 4-замещенные (1£,9аК)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)октагидро-1Н-хинолизины. Представлены результаты исследования особенностей строения синтезированных соединений методами ЯМР 1Н- и 13С-спектро-скопии, а также данными двумерных спектров COSY (1H-1H) и HMQC (1H-13C). Определены значения химических сдвигов, мультиплетность и интегральная интенсивность сигналов 1Н и 13С в одномерных спектрах ЯМР. В спектрах всех синтезированных новых хинолизидинотриазолов присутствует пик фрагментарного иона QcHnN (150-151 у.е), соответствующий расщеплению молекулы по атому С-10 хинолизидинового остова.
Ключевые слова: хинолизиновые алкалоиды, азиды, триазолы, реакция 1,3-дипо-лярного циклоприсоединения.
Citation: Nurmaganbetov Zh.S., Hurkenov O.A., Fazylov S.D., Mukusheva G.K., Gazaliyev A.M., Muldakhmetov Z.M. Synthesis of 1,2,3-triazolo-quinolizidines based on the quinolizidine alkaloid lupinine. Chem. J. Kaz., 2021, 3(75), 108-118. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.51580/2021-1/2710-1185.42
1. Введение
Алкалоиды растений родов Lupinus и Anabasis обладают разнообразной биологической активностью, включая противовоспалительную, аналь-гетическую и антитромботическую, и представляют интерес в качестве ценных фармакофоров [1-3]. Значительное внимание уделяется получению синтетических производных доступных хинолизидиновых алкалоидов, в частности (-)-лупинина 1, и изучению их биологической активности. По фармакологическому действию лупинин оказывает бактерицидное, незначительное седативное действие и обладает кратковременными глистогонными, гипотензивными свойствами. В [4,5] проведены фармакологические исследования [(4-нитробензилиден)-имино]лупинина и [(2,4-дигид-роксибензилиден)-имино]лупинина, которые проявили высокую антибиотическую активность в отношении чумного и холерного микробов. Для соединения 11-[(госсиполиден)-имино]лупинин показана высокая противо-спидовая активность [5]. Среди известных производных лупинина наиболее изучены его эфиры [6], которые обладают выраженной противовирусной, противоопухолевой и гепатопротекторной активностью. Ряд эфиров лупинина проявил местноанестезирующее действие, а также противотуберкулезную и антихолинэстеразную активности [6]. На основе ю-хлорлупинана, ю-тиолупинана и ю-цианолупинана синтезирована группа производных алкалоида лупинина в качестве перспективных лигандов для сигма рецепторов центральной нервной системы, которые вовлечены в патогенез психических и моторных расстройств [7]. Поэтому интерес к лупинину и его новым производным все неослабевает. Одним из малоизученных и перспективных направлений модификации лупинина является получение его потенциально биоактивных триазоловых производных. Однако, в течение длительного времени синтез триазолов относился к энергоемким процессам, поэтому триазолы оставались труднодоступным классом соединений. Энергетический вклад одного 1,2,3-триазольного цикла составляет 168 кДж/моль [8], поэтому процессы синтеза этих соединений были весьма энергоемкими. За последние двадцать лет положение кардинальным образом изменилось в результате внедрения в практику органического синтеза диполярных апротонных растворителей и метода межфазного катализа [8-12]. Таким образом, поиск и разработка удобных методов модификации лупинина 1 для получения его потенциально биоактивных триазоловых производных представлял важную задачу.
2. Результаты и их обсуждение
В настоящей работе нами описывается синтез лупинил-азида и последующее получение его потенциально биологически активных производных, содержащих 1,2,3-триазольный заместитель. При взаимодействии лупинина 1 с метансульфохлоридом в присутствии триэтиламина в хлористом метилене при охлаждении гладко образуется ((1Л,9аЛ)-оотагидро-1#-хинолизин-1-ил)метил метансульфонат 2 в виде светло-коричневых
кристаллов (выход 93%). Взаимодействие соединения 2 с NN3 при нагревании в среде ДМФА проводило к образованию 1-(азидометил)октагидро-1#-хинолизина 3. Методом колоночной хроматографии на силикагеле целевое соединение выделено с выходом 61% (схема 1).
Схема 1 - Синтез азида лупинина 3.
1,3-Диполярным [4+2]-циклоприсоединением полученного азида 3 к алкинам получили устойчивые 1,2,3-триазоловые соединения. Взаимодействие лупинилазида 3 с 2-этинилпиридином 4а и со спиртами, содержащими терминальную ацетиленовую группу (пропаргиловым спиртом 6а, 2-метилбут-3-ин-2-олом 6Ь или гекс-5-ин-1-олом 6с), протекало в среде ДМФА при нагревании до 75°С в присутствии катализатора Шарплеса, который представлял собой систему аскорбата натрия (NaAsc) и медного купороса Си$04х5Н20 (контроль с помощью ТСХ) (схема 2). Достаточно высокие выходы конечных продуктов 5а, 7а-с может быть объяснено механизмом данного присоединения: образующаяся одновалентная медь при взаимодействии с обладающим кислотностью терминальным ацетиленом даёт ацетиленид, который селективно координируется с азидами с образованием замещенного триазола.
N=4
-о
4а
но^-
он
76%
70-81 %
7а-с
N=N
5а
6а, 7а: X = СН2; 6Ь,7Ь: X =С(СН3)2; 6с, 7с: Х=(СН2)4
X
3
Схема 2 - Синтез 1,2,3-триазоло-хинолизидинов лупинина 5а, 7а-с.
Состав и строение синтезированных соединений подтверждены данными ИК, ЯМР Н и С спектроскопии и масс-спектрометрии. Присутствие азидного заместителя в структуре 3 подтверждается данными ИК спектра (интенсивная полоса поглощения при 2096 см1, соответствующая валентным колебаниям азидной группы).
Спектры ЯМР 'Н и С синтезированных хинолизиновых 1,2,3 -триа-золов содержат характерный набор сигналов хинолизинового остова и соответствующего заместителя. В области сильного поля (5 1.17-1.70 м.д.) расположены широкие мультиплетные сигналы с интергальной интенсивностью 8Н, в состав которых входят протоны лупининового остова как аксиальной, так экваториальной ориентации (Н-2а,е,8а,е,9а,е,3а,7а). Мультиплетный сигнал (5 1.70-1.92 м.д.) принадлежит экваториально ориентированным протонам Н-3,7. Далее резонируют аксиальные протоны 4,6 (5 1.88-2.08 м.д.), узловой протон 9а (5 2.05-2.18 м.д) и протон С-1 (5 2.18-2.30 м.д). Протоны 4,6 экваториальной ориентации представлены узким мультиплетом в области (5 2.80-2.88 м.д.). Протоны метиленовой группы Н-10 резонируют в виде двух дублетов дублетов в области 5 4.514.65 м.д. Протону 1,2,3-триазольных циклов в спектрах ЯМР н соединений 5а, 7а-с отвечает синглетный сигнал, расположенный в области 5 7.377.71 м.д. Атомам углерода триазольного цикла в спектрах ЯМР 13С соответствуют сигналы при 119.3-122.4 (С-5) и 146.2-156.8 м. д. (С-4) дублет и синглет соответственно (запись спектров в режиме JMOD). Эти данные подтверждают образование 1,4-дизамещенных Ш-1,2,3-триазолов в результате СиААС реакции.
Масс-спектры всех синтезированных соединений содержат пики молекулярных ионов различной интенсивности. Например, в спектрах хинолизидинотриазолов 5а, 7а-с присутствует пик фрагментарного иона С^Н^Ы (150-151 у.е), соответствующий расщеплению молекулы по атому С-10 хинолизидинового остова.
3. Заключение
В работе проведен поиск и разработаны оптимальные условия модификации структуры алкалоида лупинина по положению С-10 в его структуре с получением потенциально биоактивного 1,2,3-триазольного производного с высокими выходами. Получение конечных триазоловых продуктов осуществлялось в две стадии: синтезом промежуточного азида лупинина и его 1,3-диполярным [4+2]-циклоприсоединением к различным алкинам. Реакции проводились в присутствии водного раствора СuSO4 и аскорбата натрия в ДМФА и позволили с хорошими выходами синтезировать соответствующие 4-замещенные (1^,9а^)-1^-1,2,3-триазол-1-ил)ме-тил)октагидро-1#-хинолизины. Синтезированные ранее не описанные новые производные лупинина с 1,2,3-триазольным фрагментом могут обеспечить дополнительные лиганд-рецепторные взаимодействия биологически активного субстрата, и тем самым, изменять селективность биологического действия субстрата. Строение новых соединений подтверждено спектральными методами.
4. Экспериментальная часть
ИК спектры записаны на Фурье-спектрометре Vector-22 в таблетках КВг. Спектры ЯМР :H и 13С зарегистрированы на спектрометрах Bruker AV-400 (400 и 101 МГц соответственно), и Bruker DRX-500 (500 и 125 МГц соответственно). Спектры соединений записаны в CDCl3, сигнал которого (5C = 76.9 м.д.) и остаточный сигнал CHCl3 (5H = 7.24 м.д.) использовали в качестве внутреннего стандарта.
Строение полученных соединений устанавливали на основе анализа спектров ЯМР 1Н и 13 С, мультиплетность сигналов в спектрах ЯМР 13С определяли по спектрам, записанным в режиме J-модуляции (JMOD). Отнесение сигналов в спектрах проведены с привлечением различных корреляционной спектроскопии 1H-1H (COSY), и 1H-13C (HMBC, HSQC) с привлечением литературных данных для хинолизинового остова. При описании спектров использовали нумерацию атомов остова, приведенную в структуре (1). Значения удельного вращения измерены на поляриметре PolAAr 3005. Масс-спектры высокого разрешения записаны на масс-спектрометре DFS ThermoScientific (температура испарителя 200-250 °С, ионизация ЭУ, 70 эВ). Температура плавления определена на термосистеме Mettler Toledo FP900. Спектрально-аналитические исследования проведены в Химическом сервисном центре коллективного пользования СО РАН.
Контроль за ходом реакций осуществлен методом ТСХ на пластинах Sorbfil UV-254 с использованием систем: хлороформ, хлороформ-этанол, 10:1. Проявление в иодной камере и в УФ свете. Продукты реакций выделены перекристаллизацией или с помощью колоночной хроматографии на силикагеле Acros (0.035-0.240 мм), элюенты СНС13; СНС13-ЕЮН, 100:1 —> 10:1).
Используемые в работе реагенты: азид натрия, 2-этинилпиридин (4a), пропаргиловый спирт (6a), 2-метилбут-3-ин-2-ол (6b), гекс-5-ин-1-ол (6c) приобретены у фирмы Alfa Aesar. Растворители (хлороформ, ДМФА), а также Et3N очищены по стандартным методикам; ДМФА дополнительно перегнан в токе аргона непосредственно перед проведением реакций.
((1Л,9аЛ)-Октагидро-1#-хинолизин-1-ил)метил метансульфонат (2). К охлажденному ледяной баней раствору лупинина 1 (3.54 г 21 ммоль) и триэтиламина (6.36 г, 63 ммоль) в CH2Cl2 (200 мл) прибавляли по каплям раствор метансульфохлорида (4.8 г, 42 ммоль) в 20 мл CH2Cl2. Реакционную массу перемешивали 30 мин при охлаждении до 0 °С и 6 ч при комнатной температуре, затем промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 х 20 мл), сушили над безводн. MgSO4, осушитель отфильтровывали, растворитель отгоняли в вакууме. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (хлороформ, хлороформ-этанол, 50:1). Выход целевого продукта 4.84 г (93%), светло-коричневые кристаллы, т. пл. 57-58 °С (из эфира). [а]в25 - 21.6 (с 1.4, СНСЬ). ИК спектр (KBr), v, см-1: 1184, 1336 (OSO2), 2740, 2757, 2798 (хинолизидин). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3), 5, м. д. (J, Гц): 1.12-1.26 (1Н, м, Н-2а); 1.28-1.51 (5Н, м,
Н-2е,8а,8е,3а,7а); 1.54 (1Н, м, Н-9а); 1.59-1.77 (2Н, м, Н-3е,7е); 1.84-2.02 (5Н, м, Н-1,4а,6а,9е,9а); 2.73-2.80 (2Н, м, Н-4е,6е); 2.97 (3Н, с, СНз); 4.37 (1Н, дд, J = 10.6, J = 9.8, Н-10); 4.47 (1Н, дд, J = 10.6, J = 5.3, H-10). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDCl3), 5, м. д.: 20.6 (С-3); 24.7; 25.4 C-7,8); 26.3 (С-2); 29.8 (С-9); 37.0 (СН3); 38.0 (С-1); 56.8; 57.1 (С-4,6); 64.0 (С-9а); 69.5 (С-10). Масс-спектр, m/z (Imu, %): 248 (1), 247 (7), 153 (10), 152 (100), 150 (3), 98 (6). Найдено, m/z: 247.1238 [M]+. C„H21NO3S. Вычислено, m/z: 247.1237.
(1$,9аЯ)-1-(Азидометил)октагидро-1#-хинолизин (3). Смесь соединения 2 (4.84 г, 20 ммоль) и азида натрия 3.44 г (53 ммоль) в ДМФА (50 мл) перемешивали при 70°С 5 ч (контроль ТСХ). Реакционную массу выливали на чашку Петри для свободного испарения растворителя на воздухе. Остаток растворяли в CH2Cl2, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводн. MgSO4, осушитель отфильтровывали, растворитель отгоняли в вакууме, остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (хлороформ-этанол, 50:1). Выход целевого продукта 2.33 г (60%), светло-желтая подвижная жидкость. [a]D26 -29.85 (с 2.4, хлф). ИК спектр, v, см-1: 1269, 2096 (N=N), 2744, 2762, 2804 (хинолизидин). Спектр ЯМР :Н (400 МГц, CDCl3), 5, м. д. (J, Гц): 1.12-1.26 (1Н, м, Н-2а); 1.30-1.57 (6Н, м, Н-8а,8е,9а,9е,3а,7а); 1.58-1.76 (3Н, м, Н-2е,3е,7е); 1.80-1.99 (4Н, м, Н-1,4а,6а,9а); 2.72-2.82 (2Н, м, Н-4е,6е); 3.42 (1Н, дд, J = 12.6, J = 9.6, СН2-10); 3.54 (1Н, дд, J = 12.6, J = 5.3, СН2-10). Спектр ЯМР 13C (125 МГц, CDCl3), 5, м. д.: 20.7 (С-3); 24.9 (C-8); 25.4 (C-7); 27.3 (С-2); 29.6 (С-9); 38.2 (С-1); 50.4 (C-10); 56.8; 57.2 (С-4,6); 64.3 (С-9а). Масс-спектр, m/z (I^, %): 194 (2), 153 (10), 152 (100), 137 (7), 136 (5), 98 (12), 84 (7), 83 (9), 82 (6), 55 (10), 41 (14). Найдено, m/z: 194.1528 [M]+. C10H18N4. Вычислено, m/z: 194.1526.
Синтез соединений (5а, 7a-c) (общая методика). Смесь азида 3 (0.29 г, 1.5 ммоль), замещенного ацетилена 4а, 6а-с (1.35 ммоль), ^SO4x 5Н2О (0.017 г, 0.0675 ммоль ) и аскорбата натрия (0.013 г, 0.0675 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали при 75 °С в течение 4-6 ч (контроль ТСХ). Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывали, промывали гексаном, сушили и получали триазолы 5а, 7а-с. Для выделения триазолов 5а, 7а-с растворитель отгоняли в вакууме, остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (элюент - хлороформ, смесь хлороформа с этанолом, 10:1).
(1$,9аЯ)-1-{[4-(Пиридин-2-ил)-1#-1,2,3-триазол-1-ил]метил}окта-гидро-1#-хинолизин (5а). Выход 0.30 г (76%). Белый порошок, т. пл. 132133 °С. [а]в25 - 25.6 (с 1.1, хлф). ИК спектр, v, см-1: 709, 744, 787, 854, 1450, 1470, 1547, 1570, 1601, 3085, 3107 (С=С, 2762, 2806 (хинолизидин).
Спектр ЯМР :Н (500 МГц, CDCI3), 5, м. д. (J, Гц): 1.17-1.39 (3Н, м, Н-2а,2е,8а): 1.40-1.64 (5Н, м, Н-8е,9а,9е,3а,7а); 1.73-1.88 (2Н, м, Н-3е,7е); 1.88-2.04 (2Н, м, Н-4а,6а); 2.04-2.10 (1Н, м, Н-9а), 2.22-2.27 (1H, м, Н-1); 2.82-2.87 (2Н, м, Н-4е,6е); 4.57 (1Н, дд, J = 13.6, J = 5.6, Н-10); 4.61 (1Н, дд, J = 13.6, J = 11.8 , Н-10); 7.18 (1Н, ддд, J = 7.7, J = 4.9, J = 0.9, Н-5"); 7.74 (1Н, тд, J = 7.7, J = 1.9, Н-4"); 8.07 (1H, c, H-5'); 8.15 (1Н, дт, J = 7.7, J = 0.9,
Н-3"); 8.54 (1Н, ддд, J = 4.9, J = 1.9, J = 0.9, Н-6"). Спектр ЯМР 13C (125 МГц, CDCl3), 5, м. д.: 20.4 (С-3); 24.7; 25.5 (С-7,8); 26.1 (С-2); 29.8 (С-9); 39.1 (С-1); 48.5 (СН2-триазол); 57.0; 57.2 (С-4,6); 64.2 (С-9а); 120.1 (С-5"); 122.4 (С-5'); 122.6 ( С-3"); 136.8 (С-4"); 148.0 (С-4'); 149.2 (С-6"); 150.3 (С-2''). Масс-спектр, m/z (7оТн, %) m/z (7оТн, %): 298 (2), 297 (8), 152 (36), 151 (100), 150 (67), 138 (16), 136 (51), 122 (17), 110 (19), 96 (30), 83 (47), 55 (20), 41 (42). Найдено, m/z: 297.1945 [M]+. C17H23N5. Вычислено, m/z: 297.1948.
(1$,9аЯ)-{1-[(4-(Гидроксиметил)-1,2,3-триазол-1-ил]метил}окта-гидро-1#-хинолизин (7а). Выход целевого продукта 0.35 г (77%), белый порошок, т.пл. 119-122 °С. [а]в25 - 24.2 (с 0.8, хлф). ИК спектр, v, см4: 796, 1443, 1466, 3116 (С=С, C=N), 1022, 1037, 1045, 1130 (С-О), 2736, 2759, 2800 (хинолизидин), 3310 (ОН). Спектр ЯМР !Н (400 МГц, CDCl3), 5, м. д. (J, Гц): 1.17-1.37 (3Н, м, Н-2а,2е,8а): 1.38-1.62 (5Н, м, Н-8е,9а,9е,3а,7а); 1.72-1.86 (м, 2Н, Н-3е,7е); 1.90-2.04 (2Н, м, Н-4а,6а); 2.06-2.14 (1Н, м, Н-9а), 2.18-2.22 (1Н, м, Н-1); 2.81-2.85 (м, 2Н, Н-4е,6е); 3.32 (1Н, уш. с, ОН); 4.48 (1Н, дд, J = 13.3, J = 5.8, Н-10); 4.50 (1Н, дд, J = 13.3, J = 10.9, Н-10); 4.75 (2Н, с, СН2ОН); 7.49 (1Н, с, С-5'). Спектр ЯМР 13C (125 МГц, CDCI3), 5, м. д.: 20.5 (С-3); 24.7; 25.3 (С-7,8); 26.2 (С-2); 29.5 (С-9); 39.1 (С-1); 48.5 (С-10); 56.4 (СН2ОН); 56.8; 57.1 (С-4,6); 64.2 (С-9а); 122.1 (С-5'); 147.4 (С-4'). Масс-спектр, m/z (1отн, %): 251 (4), 250 (20), 152 (35), 151 (100), 150 (55), 136 (40), 111 (23), 110 (18), 96 (19), 83 (39), 55 (10), 41 (15). Найдено, m/z: 250.1786 [M]+. C13H22N4O. Вычислено, m/z: 250.1788.
(1£,9аЯ)-1-{[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,2,3-триазол-1-ил]метил}ок-тагидро-1#-хинолизин (7b). Выход целевого продукта 0.38 г (81%), белый кристаллический порошок, т.пл. 137-139 °С. [a]D25 - 20.4 (с 0.8, хлф). ИК спектр, v, см-1: 748, 837, 858, 1442, 1460, 1538, 3128 (С=С, С=ЭД, 1056, 1064, 1107, 1126, 1144 (С-О), 2767, 2808 (хинолизидин), 3423 (ОН). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCI3), 5, м. д. (J, Гц); 1.18-1.37 (3Н, м, Н-2а,2е,8а); 1.38-1.58 (5Н, м, Н-8е,9а,9е,3а,7а); 1.60 (6Н, с, 2хСН3); 1.721.90 (2Н, м, Н-3е,7е); 1.91-2.05 (2Н, м, Н-4а,6а); 2.05-2.12 (1Н, м, Н-9а), 2.15-2.19 (1Н, м, Н-1); 2.67 (1Н, уш.с, ОН); 2.80-2.86 (2Н, м, Н-4е,6е); 4.46 (1Н, дд, J = 13.2, J = 5.6, Н-10); 7.37 (1Н, с, С-5'). Спектр ЯМР 13C (125 МГц, CDCI3), 5, м. д.: 22.0 (С-3); 26.2; 26.9 (С-7,8); 27.8 (С-2); 31.1 (С-9); 31.9 (2ХСН3); 40.7 (С-1); 49.9 (10); 58.4; 58.7 (С-4,6); 65.8 (С-9а); 69.9 (С-6'); 120.9 (С-5'); 156.8 (С-4'). Масс-спектр, m/z (1отн, %): 279 (3), 278 (13), 152 (33), 151 (100), 150 (54), 136 (35), 111 (17), 110 (14), 83 (28), 41 (15). Найдено, m/z: 278.2097 [M]+. C^H^O. Вычислено, m/z: 278.2101.
(1$,9аЯ)-1-{[4-(4-Гидроксибутил)-1,2,3-триазол-1-ил]метил}окта-гидро-1#-хинолизин (7c). Выход целевого продукта 0.28 г (70%), белый порошок, т.пл. 82-84 °С. [ab26 - 20.4 (с 1.2, хлф). ИК спектр, v, см-1: 788, 845, 904, 1443, 1454, 1483, 1537, 3058, 3124 (С=С, С=ЭД, 1031, 1049, 1107, 1126 (С-О), 2762, 2802 (хинолизидин), 3404, 3444 (ОН). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3), 5, м. д. (J, Гц): 1.15-1.38 (3Н, м, Н-2а,е,8а); 1.38-1.67
(7Н, м, Н-8е,9а,9е,3а,7а); 1.67-1.85 (4Н, м, Н-3е,7е, СН2); 1.85-2.29 (5Н, м, Н-4а,6а,9а,1,ОН); 2.71 (2Н, т, J = 7.5, СН2); 2.83 (2Н, м, Н-4е,6е); 3.64 (2Н, т, J = 6.5, СН2ОН); 4.45-4.56 (2Н, м, Н-10); 7.22 (1Н, с, С-5'). Спектр ЯМР 13C (125 МГц, CDCl3), 5, м. д.: 20.5 (С-3); 24.7; 25.4 (С-7,8); 26.2 (С-2); 25.2; 25.5 (СН2); 29.5 (С-9); 32.3 (СН2); 39.1 (С-1); 48.2 (С-10); 56.9; 57.2 (С-4,6); 62.3 (СН2ОН); 64.3 (С-9а); 121.2 (С-5'); 147.6 (С-4'). Масс-спектр, m/z (Imu, %): 293 (2), 292 (7), 152 (26), 151 (100), 152 (34), 138 (13), 136 (136), 96 (11), 83 (16), 41 (10). Найдено, m/z: 292.2259 [M]+. C16H28N4O. Вычислено, m/z: 292.2258.
Финансирование: Работа выполнена в рамках проекта №АР08855567 по грантовому финансированию Комитета науки Министерства образования и науки Республики Казахстан.
Благодарность: Авторы благодарят сотрудников Химического исследовательского Центра коллективного пользования СО РАН за выполнение спектрально-аналитических исследований.
Information about authors:
Nurmaganbetov Zhangeldy Seitovich - Candidate of Chemical Sciences, Leading researcher of the Laboratory of synthesis of biologically active substances; e-mail: [email protected]; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-0978-5663
Nurkenov Oralgazy Aktaevich - Doctor of chemical sciences, Professor; e-mail: [email protected]; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-2771-0411
Fazylov Serik Drakhmetovich - Academician of National Academy of Sciences, Doctor of chemical sciences, Professor; e-mail: [email protected]; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-4240-6450
Mukusheva Gulim Kenesbekovna - Candidate of Chemical Sciences, Leading researcher of the Laboratory of synthesis of biologically active substances; e-mail: [email protected]; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-6706-4816
Gazaliev Arystan Maulenovich - Academician of the National Academy of Sciences of the Republic of Kazakhstan, Deputy Director for Research; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2161-0329
Muldakhmetov Zeinolla Muldakhmetovich - Academician of of the National Academy of Sciences of the Republic of Kazakhstan, Doctor of Chemical Sciences, Professor; e-mail: [email protected]; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-9497-2545
Литература
1. Michael J.P. Indolizidine and quinolizidine alkaloids. Nat. Prod. Rep, 2007, 24, 191-222.
2. Ercoli M., Mina L., Canu Boido C., Boido V., Sparatore F., Armani U., Piana A. Synthesis of novel alkaloid derivatives from vinyl ether of lupinine and PH-addends. II Farmaco, 2004, 59, 101-108.
3. Konrath E.L., dos Santos Passos C.L., Klein-Junior C., Henriques A.T. Alkaloids as a source of potential anticholinesterase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease. J. Pharm. Pharmacol., 2013, 65, 1701-1725.
4. Erdemoglu N., Ozkan S., Tosun F. Alkaloid profle and antimicrobial activity of Lupinus angustifolius L. alkaloid extract. Phytochem. Rev., 2007, 6, 197-201.
5. Tlegenov R.T. Synthesis of 8-benzodioxane azomethines of the alkaloid lupinine. Chemistry of natural compounds, 2007, 4, 407-408.
6. Cowan A.Q., Cho D.J., Rosenson R.S. Importance of blood rheology in the pathophysiology of atherothrombosis. Сardiovasc. drugs ther., 2012, 26, 339-348.
7. Sparatore A., Novelli F., Sparatore F. 6-Methyluracil Derivatives as Bifunctional Acetylcholinesterase Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease. Helv. Chim. Acta, 2004, 87, 580-592.
8. Каторов Д.В., Якушков А.В., Рудаков Г.Ф., Жилин В.Ф. Синтез энергоемких производных 1,2,3-триазолов из а-нитроазидов. Успехи в химии и химической технологии, 2005, Т. 19, № 4, 39-41.
9. Batra N., Rajendran V., Agarwal D., Wadi I., Ghosh P.C., Gupta R.D., Nath M. Synthesis and antimalarial activity of sulfonamide-attached coumarin-[1,2,3]-triazoles. Chemistry Select, 2018, 3, 1545-1555.
10. Srinivas M., Pathania A.S., Mahajan P., Verma P.K., Chobe S.S., Malik F.A., Nargotra A., Vishwakarma R.A., Sawant S.D. Design and synthesis of 1,4-substituted 1H-1,2,3-triazolo-quinazolin-4 (3H)-ones by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition with PI3Ky isoform selective activity. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2018, 28, 1005-1010.
11. Finke A.O., Mironov M.E., Skorova A.B., Shults E.E. Copper-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition reaction of spirosolanederived azide for the preparation of modified solasodine alkaloid. Chem. Heterocycl. Compd., 2018, 54, 411-416.
12. Sahu A., Agrawal R.K., Pandey R.K. Advance synthetic approaches to 1,2,3-triazole derived compounds: State of art 2004-2020. Bioorg. Chem., 2019, 88, 1-18.
Тушндеме
ХИНОЛИЗИДИНД1 ЛУПИНИН АЛКАЛОИДЫ НЕГ1З1НДЕ 1,2,3-ТРИАЗОЛ-ХИНОЛИЗИДИНДЕРДЩ СИНТЕЗ1
Ж.С. Нурмаганбетов, О.А. Нуркенов, С.Д. Фазылов, Г.К. Мукушева, А.М. Газалиев, З.М. Мулдахметов
ТОО «Институт органического синтеза и углехимии Республики Казахстан», Караганда, Казахстан E-mail: [email protected]
Хинолизин кавдасыньщ С-1 жагдайында гидроксиметилен тобы бойынша 1,2,3-триазолил орынбасарларын енгiзе отырып, хинолизиндiк алкалоид лупининдi тYрлендiру жузеге асырылды. Триэтиламин катысуымен метансульфохлоридпен лу-пининнiн реакциясы лупинин метансульфонатына толык экелдi, онын эрi карай ДМФА ерiтiндiсiндегi натрий азидiмен реакциясы лупинилазидке экелдi. Алынган азидтiн 1,3- алкиндерге диполярлы [4+2]-циклдiк косылуы нег^рлым теракты 1,2,3-триазол косылыстарын алуга мумшндж жасады. Лупинилазидтiн 2-этинилпиридин-мен жэне к¥рамында терминалды ацетилен тобы бар спирттермен (пропаргил спир-тi, 2-метилбут-3-ин-2-олмен немесе гекс-5-ин-1-олмен) езара эрекеттесуi ДМФА ортасында онай еттi. Реакциялар С^О4 сулы ерiтiндiсi мен натрий аскорбатыныц катысуымен ДМФА-да жYргiзiлдi жэне тшсп 4-алмастырылган (\S,9aR)-\B-\,2,3-триазол-1-ил)метил)октагидро-1Н-хинолизиндердi жаксы шыгымдармен синтездеу-ге мумшндш бердi. Синтезделген косылыстардын к¥рылымдык ерекшелiктерiн ЯМР 1Н - жэне 13С-спектроскопия эдiстерiмен, сондай-ак екi елшемдi COSY (1H-1H) жэне HMQC (1H-13C) спектрлерiнiн деректерiмен зерттеу нэтижелерi ^сынылган. Химиялык ыгысулардын мэндер^ 1Н жэне 13С сигналдарынын мультиплеттшп жэне интегралды каркындылыгы бiр елшемдi ЯМР спектрлерiнде аныкталады. Барлык синтезделген жана хинолизидинотриазолдардын спектрiнде QoHnN (150-151 ш.б.) фрагменттiк ионынын шыны бар, ол молекуланын С-10 хинолизидиндi канка атомы аркылы белiнуiне сэйкес келедг
ТYЙiндi сездер: хинолизиндi алкалоидтар, азидтер, триазолдар, 1,3-диполярлы цикл косылыстарыньщ реакциясы.
Summary
SYNTHESIS OF 1,2,3-TRIAZOLO-QUINOLIZIDINES BASED ON THE QUINOLIZIDINE ALKALOID LUPININE
Zh.S. Nurmaganbetov , O.A. Hurkenov, S.D. Fazylov, G.K. Mukusheva, A.M. Gazaliyev, Z.M. Muldakhmetov
ТОО «Институт органического синтеза и углехимии Республики Казахстан», Караганда, Казахстан E-mail: [email protected]
The modification of the quinolysin alkaloid lupinine was carried out with the introduction of 1,2,3-triazolyl substituents for the hydroxymethylene group in the C-1 position of the quinolysin backbone. The reaction of lupinine with methanesulfochloride in the presence of triethylamine smoothly led to lupinine methanesulfonate, whose further reaction with sodium azide in DMFA led to lupinilazide. 1,3-Dipolar [4+2]-cycloaddition of the resulting azide to alkynes produced more stable 1,2,3-triazole compounds. The interaction of lupinilazide with 2-ethinylpyridine and with alcohols containing a terminal acetylene group (propargyl alcohol, 2-methylbut-3-in-2-ol or hex-5-in-1-ol) proceeded smoothly in the DMFA medium. The reactions were carried out in the presence of an aqueous solution of CuSO4 and sodium ascorbate in DMFA and allowed the corresponding 4-substituted (1S,9aR)-Lff-1,2,3-triazol-1-yl to be synthesized with good yields)methyl)octahydro-1№quinolysins. The results of studying the structural features of synthesized compounds by 1H - and 13C - NMR spectroscopy, as well as data from the two-dimensional COSY (1H-1H) and HMQC (1H-13C) spectra are presented. The values of chemical shifts, multiplicity and integral intensity of 1H and 13C signals in one-dimensional NMR spectra are determined. In the spectra of all synthesized new quinolizi-dinotriazoles, there is a peak of the fragmentary C10H17N ion (150-151 cu), corresponding to the cleavage of the molecule by the C-10 atom of the quinolizidine backbone.
Key words: quinolysin alkaloids, azides, triazoles, reaction of 1,3-dipolar cycloaddition.
References
1. Michael J.P. Indolizidine and quinolizidine alkaloids. Nat. Prod. Rep, 2007, 24, 191-222.
2. Ercoli M., Mina L., Canu Boido C., Boido V., Sparatore F., Armani U., Piana A. Synthesis of novel alkaloid derivatives from vinyl ether of lupinine and PH-addends. II Farmaco, 2004, 59, 101-108.
3. Konrath E.L., dos Santos Passos C.L., Klein-Junior C., Henriques A.T. Alkaloids as a source of potential anticholinesterase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease. J. Pharm. Pharmacol., 2013, <55, 1701-1725.
4. Erdemoglu N., Ozkan S., Tosun F. Alkaloid profle and antimicrobial activity of Lupinus angustifolius L. alkaloid extract. Phytochem. Rev., 2007, 5, 197-201.
5. Tlegenov R.T. Synthesis of 8-benzodioxane azomethines of the alkaloid lupinine. Chemistry of natural compounds, 2007, 4, 407-408.
6. Cowan A.Q., Cho D.J., Rosenson R.S. Importance of blood rheology in the pathophysiology of atherothrombosis. Сardiovasc. drugs ther., 2012, 26, 339-348.
7. Sparatore A., Novelli F., Sparatore F. 6-Methyluracil Derivatives as Bifunctional Acetylcholinesterase Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease. Helv. Chim. Acta, 2004, 87, 580-592.
8. Katorov D.V., Yakushkov A.V., Rudakov G.F., Zhilin V.F. Synthesis of energy-intensive derivatives of 1,2,3-triazoles from a-nitroazides. Uspekhi v khimii i khimicheskoi tekhnologii, 2005, Vol. 19, No. 4, 39-41. (In Russ.).
9. Batra N., Rajendran V., Agarwal D., Wadi I., Ghosh P.C., Gupta R.D., Nath M. Synthesis and antimalarial activity of sulfonamide-attached coumarin-[1,2,3]-triazoles. Chemistry Select, 2018, 3, 1545-1555.
10. Srinivas M., Pathania A.S., Mahajan P., Verma P.K., Chobe S.S., Malik F.A., Nargotra A., Vishwakarma R.A., Sawant S.D. Design and synthesis of 1,4-substituted 1H-1,2,3-triazolo-quinazolin-4 (3H)-ones by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition with PI3Ky isoform selective activity. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2018, 28, 1005-1010.
11. Finke A.O., Mironov M.E., Skorova A.B., Shults E.E. Copper-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition reaction of spirosolanederived azide for the preparation of modified solasodine alkaloid. Chem. Heterocycl. Compd., 2018, 54, 411-416.
12. Sahu A., Agrawal R.K., Pandey R.K. Advance synthetic approaches to 1,2,3-triazole derived compounds: State of art 2004-2020. Bioorg. Chem., 2019, 88, 1-18.
