CC BY
17Chemical Journal of Kazakhstan
ISSN 1813-1107, е^К 2710-1185 https://doi.org/10.51580/2022-1/2710-1185.57 Volume 1, Number 77 (2022), 59-73
УДК 547.7/.8:547.057
СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ АЗОМЕТИНОВ, ПРОИЗВОДНЫХ 4-(О-ЛУПИНИЛ) БЕНЗАЛЬДЕГИДА
Нуркенов О.А.1, НурмаганбетовЖ.С.1, Фазылов С.Д.1, Сейлханов Т.М.2, Газалиев А.М.1, Мулдахметов З.М.1, Сейдахметова Р.Б.3, Мендибаева А.Ж.1
1Институт органического синтеза и углехимии РК, Караганда, Казахстан;
2Кокшетауский университет им. Ш. Уалиханова, Кокшетау, Казахстан;
3Карагандинский университет им. академика Е.А. Букетова, Караганда, Казахстан E-mail: nurkenov_oral@mail.ru
Резюме. В статье описаны результаты исследований по синтезу и особенностей строения 4-лупинилбензальдегидов и азометиновых производных алкалоида лупинина. Химическая модификация алкалоида лупинина осуществлялась по галогенметиленовой группе в положении С-1 хинолизинового остова. Реакции проводились в несколько стадии. Приведены результаты синтеза 4-лупинилбензальдегидов (4-гидроксибензальдегид и 4-гидрокси-3-этокси-бензальдегид) - синтонов в синтезе биологически активных веществ с высокими выходами целевых продуктов. Взаимодействием 4-лупинилбензальдегида с 4-хлорбензиламином и виниловым эфиром моноэтаноламина осуществлен синтез новых лупинилсодержащих азометинов. Строение полученных соединений установлено на основе анализа спектров ЯМР 1Н и 13С, мультиплетность сигналов в спектрах ЯМР 13С определена по спектрам, записанным в режиме J-модуляции. Отнесение сигналов в спектрах проведено с привлечением различных современных методов корреляционной спектроскопии 1H-1H (COSY), и 1H-13C (HMBC, HSQC). Определены значения химических сдвигов, мультиплетность и интегральная интенсивность сигналов :Н и 13С в одномерных спектрах ЯМР. Проведен биоскрининг новых 4 - лупинилбензальдегидов и азометинов, среди которых выявлены вещества, обладающие высокой антимикробной активности. Антимикробная активность всех представленных образцов изучена на референт-
Citation: Nurkenov O.A., Nurmaganbetov Zh.S., Fazylov S.D., Seilkhanov T.M., Gazaliev A.M., Muldakhmetov Z.M., Seidakhmetova R.B.,Mendibayeva A.Zh. Synthesis, structure and antimicrobial activity of azomethines, derivatives of 4-(o-lupinyl) benzaldehyde. Chem. J. Kaz, 2022, 1(77), 59-73. (In Russ.).DOI: https://doi.org/10.51580/2022-1/2710-1185.57
ных тест-микроорганизмах: факультативно-анаэробные грамположительные кокки Staphylococcus aureus ATCC 6538, аэробные грамположительные спорообразующие палочки Bacillus subtilis ATCC 6633, грамотрицательные палочки факультативные анаэробы Escherwhia coli ATCC 25922 аэробные Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853 и к дрожжевому грибку Сandida albicans ATCC 10231 методом диффузии в агар (лунок).
Ключевые слова: хинолизидиновые алкалоиды, хлорлупинин, 4-(О-лупинил) бензальдегиды, азометины, цис-сочленение хинолизидинового кольца, антимикробная активность, тест-штамм, инкубация
1. Введение
Развитие методов химической модификации растительных соединений открывает новые возможности создания оригинальных агентов, обладающих специфической биологической активностью. Широкий спектр биологических свойств их производных позволяет накапливать фактический материал для банка данных их структурных производных и использовать их в поиске новых лекарственных препаратов. Одним из таких важных в плане поиска новых биоактивных соединений является алкалоид лупинин, получаемый из растений родов Lupinus и Anabasis [1-3]. Наличие активной гидроксильной функции в молекуле лупинина позволяет синтезировать на его основе разнообразные производные [4]. Интересно еще и то, что лупинин, имея трансхинолизидиновое кольцо с аксиальной оксиметильной группой, при протонировании атома азота способен менять свою конфигурацию из транс- в цис-сочленение хинолизидинового кольца [5,6]. Это приводит к переходу аксиальной оксиметильной группы в экваториальное положение с изменением знака угла вращения, что может привести к проявлению новых видов активностей.
По фармакологическому действию лупинин оказывает бактерицидное, седативное действие и обладает кратковременными глистогонными, гипотензивными свойствами [3,4,6]. В [4,5] проведено фармакологические исследования соединения [(4-нитробензилиден)-имино]лупинина и [(2,4-дигидроксибензилиден)-имино]лупинина, которые проявили высокую антибиотическую активность в отношении чумного и холерного микробов. Ряд эфиров лупинина проявил местноанестезирующее действие, а также противотуберкулезную и антихолинэстеразную активности [6]. Для соединения 11-[(госсиполиден)-имино] лупинин показана высокая противоспидовая активность [7]. Среди известных производных лупинина наиболее изучены его эфиры [8], которые обладают выраженной противовирусной, противоопухолевой и гепатопротекторной активностью [9]. Поэтому интерес к лупинину и его новым производным все неослабевает.
В настоящей работе нами представлены результаты исследований по синтезу и изучению строения и антимикробных свойств новых азометиновых производных алкалоида лупинина. В научной литературе
имеются ограниченное количество сведений о синтезе, реакциях и применении азометиновых производных лупинина [5-8]. Интерес к азометиновым соединениям обусловлен широким спектром их практического применения. Ранее на основе лупинил-амина (заменой спиртовой группы лупинина в аминогруппу) синтезированы замещенные по атому азота производные [5], среди которых найдены соединения с противовоспалительной, гипертензивной [6], анальгетической, антималярийной [7,8] и антихолинэстеразной активностью [9,10].
Многие азометиновые соединения нашли широкое практическое применение в производстве различных лекарственных средств, относящихся к группам противомикробных и противопаразитарных препаратов (фурацилин, фтивазид, салюзид), противотурбекулезных препаратов (тиоацетазон) [11,12], а также используются в качестве рентгено-контрастных средств (билимин) [12-14]. Все выше изложенное подчеркивает перспективность продолжения исследований в этом направлений. Целью данной работы является синтез и изучение строение и антимикробной активности новых азометиновых производных 4-(О-лупинил)бензальдегида.
2. Экспериментальная часть
Спектры ЯМР :Н и 13С снимали на спектрометре ЖМ-ЕСА 1ео1 400 (частота 399.78 и 100.53 МГц соответственно) с использованием растворителя CDQз. Химические сдвиги измерены относительно сигналов остаточных протонов или атомов углерода дейтерированного хлороформа. Ход реакции и чистоту полученного соединения контролировали методом тонкослойной хроматографии на пластинках Silufol иУ-254 в системе изопропиловый спирт-бензол-25% раствор аммиака 10:5:2. Пластинки проявляли парами йода.
Методика получения 4-(О-лупинил) бензальдегидов (2), (3). К 7.06 ммоль хлорлупинина, растворенного в 25 мл диметилформамида, при перемешивании добавили 7.06 ммоль К2СО3 и 7.06 ммоль функционально замещенные 4-гидроксибензальдегида. Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при температуре 85-90°С (контроль, ТСХ). Реакционную массу выливали на чашку Петри и упаривали на воздухе. Остаток растворяли в хлороформе и несколько раз промывали с водой. Хлороформную вытяжку сушили над безводным MgSO4, осушитель отфильтровали, растворитель упаривали в вакууме, остаток хроматографировали на Флеш колонке с силикагелем (бензол-хлороформ, 10:1). Выделили 0.892 г соединения 4-((октагидро-1#-хинолизин-1-ил)метокси)бензальдегида (2) и 0.80 г 3-этокси-4-((октагидро-1#-хинолизин-1-ил)метокси)бензальдегида (3) в виде желто-зеленых густых масел с выходами 67.3% и 74.0% соответственно.
Общая методика получения азометинов (4), (5). К 1.2 ммоль 4-((октагидро-1#-хинолизин-1-ил)метокси)бензальдегида (2), растворенного в 30 мл этанола, при перемешивании добавили 2.5 ммоль 4-хлорбензиламина или 2.5 ммоль винилового эфира моноэтаноламина. Реакционную смесь
перемешивали при кипячении 85-90°С в течение 17 часов (контроль, ТСХ). Реакционную массу упаривали на ротационном испарителе. Остаток хроматографировали на Флеш колонке с силикагелем (этилацетат-хлороформ, 10:1). Получено 0.270 г соединения 1-(4-хлорфенил)-К-(4-((октагидро-1#-хинолизин-1-ил)метокси)бензилиден)метанамина (4) и 0.265 г ^(4-((октагидро- 1#-хинолизин-1 -ил)метокси)бензилиден)-2-(винилокси) этанамина (5) в виде коричневых густых масел с выходами 78.4% и 77.4% соответственно.
3. Результаты и обсуждение
В настоящей работе для синтеза лупинилсодержащих азометинов нами в качестве исходных объектов были использованы 4-лупинилбензальдегиды (2), (3), которые получали кипячением смеси 4-гидроксибензальдегида (или 4-гидрокси-3-этоксибензальдегида), хлорлупинина (1) и безводного карбоната калия в среде ДМФА в течение 48 ч.
Состав и строение синтезированных соединений 2, 3 подтверждены данными ИК, ЯМР 1Н и 13С спектроскопии.
В ИК спектрах соединений 2, 3 присутствуют характеристические полосы поглощения 2740-2880 см-1 (транс-хинолизидин), 1705-1712 см-1 (Ш=О).
Спектр ЯМР 1Н соединения 2 характеризуется присутствием широкого мультиплетного сигнала протонов Н-2ax,2eq-10ax,10eq лупининовых циклов в области 1.22-3.02 м.д. Протоны оксиметиленовой цепочки Н-11,11 резонировали уширенным синглетом при 4.13 м.д. Ароматические протоны Н-14,18 и Н-15,17 разместились мультиплетными сигналами в области 6.896.95 и 7.72-7.78 м.д. соответственно. Альдегидный протон Н-19а регистрировался двумя синглетными сигналами при 9.75 и 9.82 м.д. с соотношением интегральных интенсивностей 1:2 соответственно.
В спектре ЯМР 13С соединения 2 сигналы углеродных атомов ароматического фрагмента проявились при 116.82 (С-14,18), 128.28 (С-16), 132.23 и 132.87 (С-15,17) и 165.00 (С-13) м.д. Карбонильный углеродный атом С-19 регистрировался при 191.34 м.д. Углеродные атомы оксиметиленового звена и лупининового цикла в спектре не проявились. Строение соединения 2 было подтверждено также методами двумерной спектроскопии ЯМР COSY (1H-1H), HMQC (1H-13C) и HMBC (1H-13C), позволяющей установить спин-спиновые взаимодействия гомо- и гетероядерной природы. Наблюдаемые корреляции ЯМР COSY (1H-1H) и HMQC (:H-13C) в молекуле представлены на рисунке 1. В спектрах :H-:H COSY соединения 2 наблюдаются спин-спиновые корреляции через три связи протонов соседних метин-метинных групп Н14,18-Н15,17 с координатами кросс-пиков 6.90, 7.76 и 7.76, 6.90 м.д. Гетероядерные взаимодействия протонов с атомами углерода через одну связь были установлены с помощью спектроскопии :H-13C HMQC для следующих присутствующих в соединении пар: Н1418-С1418 (6.89, 117.28) и Н1517-С1517 (7.72, 133.25) м.д. Гетероядерные взаимодействия протонов с атомами углерода через две и более связи были установлены с помощью спектроскопии 1H-13C HMBC для следующих присутствующих в соединении пар: Н19-С19 (9.74, 191.22) м.д.
а
Рисунок 1 - Схема корреляций в спектрах COSY (а) и HMQC (б) соединений 2.
Спектр ЯМР :Н соединения 3 характеризуется присутствием широкого мультиплетного сигнала протонов Н-2ax,2eq-10ax,10eq лупининовых циклов в области 1.20-2.82 м.д. (рисунок 2). В этом мультиплете расположились двумя интенсивными сигналами при 1.36 и 1.47 м.д. метильные протоны Н-21,21,21. Две оксиметиленовые пары протонов Н-11,11 и Н-20,20 резонировали двухпротонными синглетом при 3.64 и мультиплетом при 4.04-4.09 м.д. соответственно. Ароматические протоны Н-15 и Н-17,18 регистрировались одно- и двухпротонными синглетами при 6.93 и 7.28 м.д.
соответственно. Альдегидный протон Н-22а регистрировался однопротон-ным синглетном при 9.71 м.д.
]!=]? II
III 95 ВО ЦП 75 7.0 ■ ВО 7Г -I 3.0 ц II
¡"ЕшаЮЩцл)
Рисунок 2 - Спектр ЯМР 1Н соединения 3.
Синтезированные 4-лупинилбензальдегиды 2, 3 могут представлять собой весьма перспективные синтоны для включения биологически активной молекулы алкалоида лупинина в разнообразные производные.
Продолжая исследования в этом направлении, нами осуществлен синтез азометинов 4, 5 взаимодействием 4-лупинилбензальдегида 2 с некоторыми первичными аминами, в частности, 4-хлорбензиламином и виниловым эфиром моноэтаноламина в спиртовой среде.
В ИК спектрах соединений 4, 5 присутствуют полосы поглощения при V 2740-2880 см-1 (транс-хинолизидин), 1635-1662 см-1 (-Ч=Ш-).
В ЯМР 1Н спектрах азометинов 4, 5 сигналы протонов ароматических колец резонируют в области 5 6.85-7.78 м.д., протоны азометиновой группы (^^N-1 проявляются в области 5 8.19-8.21 м.д., что характерно для (Е)-изомеров азометинов лупинина. Так, спектр ЯМР 1Н соединения 4 характеризуется присутствием широкого мультиплетного сигнала протонов Н-2ax,2eq-10ax,10eq лупининовых циклов в области 1.27-2.87 м.д. (рисунок
3). Два оксиметиленовых протона Н-11,11 резонируют двухпротонными синглетами при 5 3.96 м.д. Ароматические протоны Н-14,18 и Н-17,18 регистрируются двухпротонными мультиплетами при 5 6.76-6.90 и 7.56-7.64 м.д. соответственно. Непредельный углеродный протон Н-19 регистрируется однопротонным дуплетом при 5 8.19 м.д.
Рисунок 3 - Спектр ЯМР 'Н соединения 4.
В спектре ЯМР 13С соединения 4 сигналы углеродных атомов лупининовых циклов появились при 5 21.27 (С-3), 25.00 (С-8,9), 57.37 (С-2,10), 64.12 (С-6) м.д. (рисунок 4). Оксиэтильный углеродный атом С-11 проявился при 5 67.50 м.д. Ароматические углеродные атомы дают сигналы при 5 114.79 и 116.13 (С-14,18), 130.03 и 130.42 (С-15,17), 132.53 (С-16) и 132.53 (С-16) м.д. Ненасыщенный углеродный атом С-19 регистрируется при 5 163.66 м.д.
Рисунок 4 - Спектр ЯМР 13С соединения 4.
В спектрах :H-:H COSY соединения 4 наблюдаются спин-спиновые корреляции через связи протонов соседних метилен-метиленовых и метин-
метинных групп Н14,18-Н15,17 (6.86, 7.65 и 7.65, 6.86) м.д. (рисунок 5). Гетероядерные взаимодействия протонов с атомами углерода через одну связь были установлены с помощью спектроскопии 1Н-13С HMQC для следующих присутствующих в соединении пар: Н14,18-С14,18 (6.77, 116.39;
6,87, 115,20), Н1517-С3 (7.52, 130.95; 7.64, 130.16), Н19-С19 (8.18, 163.67) м.д.
Синтезированные 4-лупинилбензальдегиды 2, 3 и азометины 4, 5 прошли биологические испытания на антимикробную активность в НАО «Карагандинский университет» МОН РК.
Исследована антимикробная активность образцов соединений 2-5 в отношении штаммов грамположительных бактерий Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, грамотрицательных бактерий Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и к дрожжевому грибку Candida albicans методами диффузии в агар (лунок) и серийных разведений.
Оценка антимикробной активности образцов соединений 2-5 методом диффузии в агар. Антимикробная активность вышеуказанных образцов изучена на референтных тест-микроорганизмах: факультативно-анаэробные грамположительные кокки Staphylococcus aureus ATCC 6538, аэробные грамположительные спорообразующие палочки Bacillus subtilis ATCC 6633, грамотрицательные палочки факультативные анаэробы Escherichia coli ATCC 25922 аэробные Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853 и к дрожжевому грибку Candida albicans ATCC 10231 методом диффузии в агар (лунок). Тест-штаммы микроорганизмов, использованные в исследованиях, получены из Американской коллекции типовых культур. Препаратами сравнения служили бензилпенициллин натриевая соль, гентамицин для бактерий и нистатин для дрожжевого грибка Candida albicans. Метод диффузии в агар основан на оценке угнетения роста тест-микроорганизмов определенными концентрациями испытуемого средства [15,16].
Антимикробная активность каждого образца оценивалась по диаметру зон задержки роста тест-штаммов (мм) вокруг лунки, включая диаметр самой лунки. Статистическую обработку проводили методами параметрической статистики с вычислением средней арифметической и стандартной ошибки. Результаты исследования антимикробной
а
б
Рисунок 5 - Схема корреляций в спектрах COSY (а) и HMQC (б) соединений 4
активности четырех образцов: ((октагидро-1#-хинолизин-1-ил) метокси)бензальдегида (2), 3-этокси-4-((октагидро-1#-хинолизин-1-ил) метокси)бензальдегида (3), 1-(4-хлорфенил)-К-(4-((октагидро-1Я-хинолизин-1-ил)метокси)бензилиден)ме-танамина (4) К-(4-((октагидро-1#-хинолизин-1-ил)метокси)бензилиден)-2-(винилокси)этанамина (5) методом диффузии в агар приведены в таблице 1.
Таблица 1 - Антимикробная активность образцов соединений 2-5
Номер соединения и шифр образца Staphylococ cus aureus АТСС 6538 Bacillus subtilis АТСС 6633 Escherichia coli АТСС 25922 Pseudomon as aeruginosa АТСС 27853 Сandida albicans АТСС 10231
4-((Октагидро- Ш-хинолизин-1 -ил)метокси) бензальдегид (2) 20 ± 0.1 16 ± 0.1* 23± 0.1* 15± 0.1 15± 0.2
3-Этокси-4-((октагидро-Ш-хинолизин-1 -ил) метокси)бен-зальдегид (3) 13± 0.1 15± 0.1
1 -(4-Хлорфенил)-Щ4-((октагидро- Ш-хинолизин-1-ил) метокси) бензилиден) метан-амин (4) 17 ± 0.2 14 ± 0.1 21 ± 0.1* 14 ± 0.2
Щ4-((Октагидро- 1Я-хинолизин-1-ил) метокси) бензилиден)-2-(винилокси) этанамин (5) 18± 0.2 22± 0.1* 15± 0.1
Бензилпенициллин натриевая соль 16 ± 0.1 14 ± 0.1 15 ± 0.1 - -
Гентамицин 24 ± 0.1 21 ± 0.2 26 ± 0.1 27±0.1 -
Нистатин - - - 21 ± 0.2
Примечание: Достоверность различий составляет р<0.05 по сравнению с группой сравнения.
Оценка антимикробной активности образцов соединений 2-5 методом серийных двукратных разведений. Антимикробная активность образцов изучалась методом серийных двукратных разведений в жидкой среде -бульоне Мюллера-Хинтона в пределах от 20 до 0.63 мкг/мл. Для проведения метода серийных разведений использовали суспензии тест-штаммов в концентрации 106 КОЕ/мл. Результаты оценивали визуально, определяя наличие или отсутствие роста в среде, содержащей различные концентрации испытуемых образцов. Последняя пробирка ряда с задержкой роста (прозрачный бульон) соответствует минимальной подавляющей (бакте-риостатической концентрации) препарата в отношении данного штамма. Бактерицидную концентрацию определяли путем высева из двух последних разведений с отсутствием видимых признаков роста на плотную
питательную среду - агар Мюллера-Хинтона для определения жизнеспособных клеток. После засева чашки помещали в термостат на 18-24 ч, культивирование проводили при температуре равной 37°С. После оптимального для каждого микробного вида срока инкубации посевов отмечают наименьшую концентрацию вещества в пробирке, высев из которой не дал роста. Эту концентрацию принимали за минимальную бактерицидную концентрацию. Все эксперименты проводили в трех параллелях [15,16]. Результаты исследования антимикробной активности образцов - 4-((октагидро-1H-хинолизин-1-ил) метокси) бензальдегида (2), 3-этокси-4-((октагидро-1H-хинолизин-1-ил)метокси) бензальдеги-да (3), 1-(4-хлорфенил)-К-(4-((октагидро-^-хинолизин-1 -ил)метокси)бензи-лиден) ме-танамина (4) N-(4-((октагидро-1H-хинолизин-1-ил)метокси)бензи-лиден)-2-(винилокси)этанамина (5) представлены в таблице 2.
Таблица 2 - Минимально подавляющая концентрация (МПК) образцов (2-5) в отношении референтных тест-штаммов
МПК (мкг/мл)
Номер соединения и шифр образца Staphylococcu s aureus АТСС 6538 Bacillus subtilis АТСС 6633 Escherichia coli АТСС 25922 Pseudomo -nas aeruginos a АТСС Сandida albicans АТСС 10231
27853
4-((октагидро- Ш- 6.3 12.5 6.3 25 25
хинолизин- 1-ил)
метокси)бензальдегид (2)
3-этокси-4-((октагидро- Ш-хинолизин-1 -ил)метокси) бен-зальдегид (3) 2.5
1 -(4-хлорфенил)-№(4-((октагидро- Ш-хинолизин-1-ил)метокси) бензилиден)метанамин (4) 12.5 50 6.3 50
N-(4-((октагидро- 1H-хинолизин-1 -ил)метокси) бензилиден)-2-(винилокси) 12.5 6.3 25
этанамин (5)
бензилпенициллин 16 ± 0.1 14 ± 0.1 15 ± 0.1 - -
натриевая соль
гентамицин 24 ± 0.1 21 ± 0.2 26 ± 0.1 27±0.1 -
нистатин - - - - 21 ± 0.2
Примечание: Достоверность различий составляет р<0.05 по сравнению с группой сравнения.
В результате исследования антимикробной активности новых соединений установлено, что образцы 1-(4-хлорфенил)-К-(4-((октагидро-1#-хинолизин-1-ил) метокси) бензилиден) метанамина (4) и N-(4-((октагидро- 1^-хинолизин-1 -ил) метокси)бензилиден)-2-(винилокси)этана-мина (5) проявляют умеренно-выраженную антимикробную активность в отношении грамположительного тест-штамма Staphylococcus aureus АТСС 6538, их минимально подавляющие концентрации составили 12.5 мкг/мл.
Образцы соединений 4 и 5 также показывают выраженную антибактериальную активность в отношении грамотрицательного тест-штамма Escherichia coli АТСС 25922, их минимально подавляющая концентрация (МПК) составила - 6.3 мкг/мл. 4-((Октагидро-1#-хинолизин-1-ил) метокси) бензальдегид (2) обладает выраженной антимикробной активностью в отношении грамположительного тест-штамма Staphylococcus aureus АТСС 6538 и грамотрицательного тест-штамма Escherichia coli АТСС 25922. Также образец соединения 2 проявляет антигрибковую активность в отношении дрожжевого грибка Сandida albicans АТСС 10231 (МПК-25). Образцы соединений 2 и 5 проявляют антибактериальную активность в отношении грамотрицательного штамма Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853 (МПК-25), сравнимую с гентамицином.
4. Заключение
В работе представлены результаты исследований по синтезу и изучению строения и 4-лупинилбензальдегидов и азометиновых производных алкалоида лупинина путем модификации структуры хлорлупинина по хлорметиленовой группе С-1 хинолизидинового остова. В результате проведенных исследований впервые осуществлен синтез 4-лупинилбензальдегидов - 4-гидроксибензальдегида и 4-гидрокси-3-этокси-бензальдегида, являющихся важными структурообразующими субстратами в разработке новых биологически активных веществ. Взаимодействием 4-лупинилбензальдегидов с 4-хлорбензиламином и виниловым эфиром моноэтаноламином в спиртовой среде получены лупинилсодержащие азометины с высокими выходами. Среди синтезированных новых производных лупинина с азометиновым и 4-(О-лупинил)бензальдегидными фрагментами выявлены соединения, проявляющие выраженные антимикробные, антибактериальные и антигрибковые свойства. Анализ полученных данных биоиспытаний позволяет утверждать, что структурные особенности новых производных лупинина могут обеспечить дополнительные лиганд-рецепторные взаимодействия с биологически мишенями, и тем самым, изменять селективность биологического действия субстрата. Строение новых соединений подтверждено спектральными методами.
Финансирование: Работа выполнена в рамках проекта №АР08855567 по грантовому финансированию Комитета науки Министерства образования и науки Республики Казахстан.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Нуркенов Оралгазы Актаевич - Доктор химических наук, профессор, заведующий лабораторией, е-mail: nurkenov_oral@mail.ru, ORCID ID: https://orcid. org/0000-0003 -1878-2787
Нурмаганбетов Жангельды Сейтович - Кандидат химических наук, доцент, ведущий научный сотрудник, е-mail: nzhangeldy@yandex.ru; ORCID ID:https://orcid.org/0000-0002-0978-5663
Фазылов Серик Драхметович - Академик НАН РК, доктор химических наук, профессор, главный научный сотрудник, е-mail: iosu8990@mail.ru; ORCID ID: https://orcid.org/ 0000-0002-4240-6450
Сейлханов Тулеген Муратович - Кандидат химических наук, профессор, заведующий лабораторией, е-mail: tseilkhanov@mail.ru; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-0079-4755
Газалиев Арстан Мауленович - Академик НАН РК, доктор химических наук, профессор, заместитель директора, е-mail: iosu@mail.ru; ORCID ID: https://orcid. org/0000-0003-2161-0329
Мулдахметов Зейнолла Молдахметович - Академик НАН РК, доктор химических наук, профессор, директор, iosu.rk@mail.ru; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-9497-2545
Сейдахметова Роза Батталовна - Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, е-mail: rozabat@mail.ru; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-1990-4961.
Мендибаева Анель Жанатовна - Младший научный сотрудник, е-mail: anenyawa@mail.ru; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-6123-3340
Список литературы
1. Тэннет Дж. Общая органическая химия. Москва, Химия, 1982, 3, 376-378.
2. Michael J.P. Indolizidine and quinolizidine alkaloids. Nat. Prod. Rep., 2008, 25, 139165.
3. Нуркенов О.А., Фазылов С.Д., Журинов М.Ж., Смакова Л.А., Толеппек И.С. Синтез и свойства эфиров алкалоида лупинина. Докл. НАН РК, 2012, 4, 28-38.
4. Schunk W., Marman C., Klouking H-R., Songman S. Structure and properties of aromatic and fatty aromatic azomethines. Kautschuk, Fasern, Kunststoffe, 1990, 43, No. 11, 617-618.
5. Абдувахабов A.A., Далимов Д.Н., Утениязов К.У., Асланов Х.А. Лупинин. -Нукус, 1993, 198.
6. Тлегенов Р.Т. Синтез 8-бензодиоксановых азометинов алкалоида лупинина // Химия природн. соед., 2007, 4, 407-408.
7.Тилябаев З., Гафуров М.Б., Далимов Д.Н., Абдувахабов А.А. Синтез фос-форилированных производных алкалоидов, их структура, биологическая активность и перспективы практического использования. Ташкент, ФАН, 2017, 185.
8. Nurkenov O.A., Fazylov S.D., Seilkhanov T.M., Nurmaganbetov Zh., Gazaliev A.M., Karipova G.Zh. Synthesis and structure of thiourea derivatives of functionally substituted pyridines. Bulletin of the Karaganda university: Chemistry series, 2021, 101, 1, 4-11. https://doi.org/10.31489/2021Ch1/4-11
9. Нуркенов О.А., Нурмаганбетов Ж.С., Фазылов С.Д., Сатпаева Ж.Б., Турдыбеков К.М., Сейлханов Т.М., Талипов С.А. Синтез, строение и свойства новых О-ацилпроизводных алкалоида лупинина. Химия природн. соед., 2019, 3, 434-43. DOI: 10.1007/s10600-019-02726-3.
10. Mironets R.V., Garazd Ya.L., Garazd M.M. Synthesis of Conjugates of the Alkaloids Cytisine and Lupinine. Chem. Nat. Compd, 2019, 55, 115-118. DOI:10.1007/s10600-019-02907-0.
11. Boido A., Vazzana I., Sparatore F., Cenicola M.L., Donnoli D., Marmo E. Preparation and pharmacological activity of some 1-lupinylbenzimidazoles and 1-lupinylben-zotriazoles. Farmaco, 1991, 46, 775-788.
12. Tasso B., Budriesi R., Vazzana I., loan P., Micucci M., Novelli F., Tonelli M., Sparatore A., Chiarini A., Sparatore F. Novel quinolizidinyl derivatives as antiarrhythmic agents: 2. Further investigation. J. Med. Chem., 2010, 53, 4668-4677.
13. Rusconi C., Vaiana N., Casagrande M., Basilico N., Parapini S., Taramelli D., Romeo S., Sparatore A. Synthesis and comparison of antiplasmodial activity of (+), (-) and racemic 7-chloro-4-(^-lupinyl) aminoquinoline. Bioorg. Med. Chem., 2012, 20, 59805985.
14. Tonelli M., Catto M., Tasso B., Novelli F., Canu C., Iusco G., Pisani L., Stradis A.D., Denora N., Sparatore A., Boido V., Carotti A., Sparatore F. Multitarget therapeutic leads for Alzheimer's disease: Quinolizidinyl derivatives of bi- and tricyclic systems as dual inhibitors of cholinesterases and P-amyloid (AP) aggregation. Chem. Med. Chem., 2015, 10, 1040-1053. DOI: 10.1002/cmdc.201500104
15. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Москва, Медицина, 2005, 832.
16. Государственная фармакопея Республики Казахстан. Алматы, Жибек жолы, 2008, 1, 592.
Тушндеме
4-(О-ЛУПИНИЛ) БЕНЗАЛЬДЕГИДТЩ ТУЫНДЫЛАРЫ, АЗОМЕТИНДЕРДЩ СИНТЕЗ1, ^¥РЫЛЫМЫ ЖЭНЕ МИКРОБ^А КАРСЫ БЕЛСЕНД1Л1Г1
Нуркенов О.А.1*, НурмаганбетовЖ.С.1, Фазылов С.Д.1, Сейтханов Т.М.2, Fa3anuee А.М.1, Молдахметов З.М.1, Сейдахметова Р.Б.3, Мецдiбаева А.Ж.1
1Цазацстан Республикасыныц органикалъщ синтез жэне квмiр химиясы институты, Караганды, Цазацстан;
2Ш. Уэлиханов атындагы Квкшетау университетi, Квкшетау, Цазацстан; 3Бвкетов атындагы Караганды университетi, Караганды, Казахстан E-mail: nurkenov_oral@mail.ru
Мадалада лупинин алкалоидыньщ 4-лупинилбензальдегидп жэне азометиндi туындыларыньщ сиш^ мен д^рылымдыд ерекшелiктерi туралы зерттеулердщ нэтижелерi сипатталган. Лупинин алкалоидыныц химиялыд модификациясы орналасдан хинолизин дацдасыныц С-1 атомымен байланыстагы галогенметилен тобы бойынша жYзеге асырылды. Реакциялар бiрнеше сатыда жYргiзiлдi. 4-Лупинилбензальдегидтердщ (4-гидроксибензальдегид жэне 4-гидрокси-3-этокси-бензальдегид) 67.3% жэне 74.0% шыгымдарымен биологиялыд белсендi заттар синтезiндегi аралыд синтондарыныц алыну нэтижелерi келтiрiлген. 4-Лупинилбензальдегидтiц 4-хлорбензиламинмен жэне моноэтаноламиннiц винилдi эфирiмен езара эрекеттесуi лупининнiц жаца азометиндерiн 78.4% жэне 77.4% шыгымдармен синтездеудi жYзеге асырды. Алынган досылыстардыц д^рылысы 1Н-, 13С ЯМР спектрлерiмен талдау негiзiнде дэлелденiлдi, 13С ЯМР спектрлершдеп сигналдардыц мультиплеттiлiгi J-модуляция талабында жазылган спектрлер бойынша аныдталды. Синтезделген досылыстардыц д^рылысы ЯМР :Н - жэне 13С-спектроскопия эдiстерiмен, сондай-ад еш елшемдi COSY (1H-1H) жэне HMQC (1H-13C) спектрлерiнiц деректерiмен зерттелген. Химиялыд ыгысулардыц мэндерi :Н жэне 13С сигналдарыныц мультиплеттiлiгi жэне интегралды дардындылыгы бiр елшемдi ЯМР спектрлерiмен аныдталды. Жацадан алынган 4-лупинилбензальдегидтер мен азометиндердiц биоскринингi жYргiзiлдi, олардыц арасында микробда дарсы белсендiлiгi жогары заттар аныдталды. Барлыд
^сынылган Yлriлердщ микробка карсы белсендiлiгi аньщтамальщ тест микроорганизмдерiнде зерттелген: факультативтi-анаэробты грам-он кокки Staphylococcus aureus ATCC 6538, аэробты грам-он спора тYзетiн таякшалар Bacillus subtilis ATCC 6633, грам-терю таякшалар факультатива анаэробтар Esshhegishia coli ATCC 25922 аэробты Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 жэне ашыткы саныраук¥лактарына Candida albicans ATCC 10231 агарга диффузия эдгамен.
ТYЙiндi сездер: хинолизидиндi алкалоидтар, хлорлупинин, 4-(О-лупинил)бензальдегидтер, азометиндер, хинолизиндi шенбердiн цис-косарлануы, микробка карсы белсендшк, тест-штамм, инкубация.
Abstract
SYNTHESIS, STRUCTURE AND ANTIMICROBIAL ACTIVITY OF AZOMETHINES, DERIVATIVES OF 4-(O-LUPINYL) BENZALDEHYDE
Nurkenov О.А.1*, Nurmaganbetov Zh.S.1, Fazylov S.D.1, Seilkhanov Т.М.2, Gazaliev А.М.1, Muldakhmetov Z.M.1, Seidakhmetova R.B.3, Mendibayeva A.Zh.1
'Institute of Organic Synthesis and Coal Chemistry of the Republic of Kazakhstan, Karaganda, Kazakhstan;
2Kokshetau Ualikhanov University, Kokshetau, Kazakhstan; 3Karaganda Buketov University, Karaganda, Kazakhstan E-mail: nurkenov_oral@mail.ru
The article describes the results of studies on the synthesis and structural features of 4-lupinylbenzaldehydes and azomethine derivatives of the lupinine alkaloid. Chemical modification of the lupinine alkaloid was carried out by the halomethylene group in the C-1 position of the quinolysin backbone. The reactions were carried out in several stages. The results of the synthesis of 4-lupinylbenzaldehydes (4-hydroxybenzaldehyde and 4-hydroxy-3-ethoxy-benzaldehyde) synthons in the synthesis of substances with yields of 67.3% and 74.0% are presented. The interaction of 4-lupinylbenzaldehyde with 4-chlorobenzylamine and vinyl ester of monoethanolamine synthesized lupinyl-containing azomethines with yields of 78.4% and 77.4%. The structure of the obtained compounds was established based on the analysis of the 'H and 13C NMR spectra, the multiplicity of signals in the 13C NMR spectra was determined from the spectra recorded in the J-modulation mode. The assignment of signals in the spectra was carried out using various modern methods of correlation spectroscopy 1H-1H (COZY), and 1H-13C (HMBC, HSQC). The values of chemical shifts, multiplicity and integral intensity of 1H and 13C signals in one-dimensional NMR spectra are determined. Bioscreening of new 4-lupinylbenzaldehydes and azomethines was carried out, among which substances with high antimicrobial activity were identified. The antimicrobial activity of all the presented samples was studied on reference test microorganisms: facultative anaerobic grampositive cocci of Staphylococcus aureus ATCC 6538, aerobic gram-positive spore-forming Bacillus subtilis ATCC 6633, gram-negative rods facultative anaerobes of Escherichia coli ATCC 25922 aerobic Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 and yeast fungus Candida albicans ATCC 10231 by diffusion into agar (wells).
Keywords: quinolizidine alkaloids, chlorlupinine, 4-(O-lupinil) benzaldehyde, azomethines, cis-articulation of the quinolizidine ring, antimicrobial activity, test strain, incubation
References
1. Tennet Dzh. Obshchaya organicheskaya himiya. M.: Himiya, 1982, 3, 376-378 (In Russ.).
2. Michael J.P. Indolizidine and quinolizidine alkaloids // Nat. Prod. Rep, 2008, 25, 139165.
3. Nurkenov O.A., Fazylov S.D., Zhurinov M.Zh., Smakova L.A., Toleppek I.S. Sintez i svojstva efirov alkaloida lupinina // Dokl. NANRK, 2012, 4, 28-38 (In Russ.).
4. . Schunk W., Marman C., Klouking H-R., Songman S. Structure and properties of aromatic and fatty aromatic azomethines // Kautschuk, Fasern, Kunststoffe, 199o, 43, 1, 617-618.
5. Abduvahabov A.A., Dalimov D.N., Uteniyazov K.U., Aslanov H.A. Lupinine. Nukus, 1993, 198 (In Russ.).
6. Tlegenov R.T. Sintez 8-benzodioksanovyh azometinov alkaloida lupinina // Himiya prirodn. soed., 2007, 4, 407-408 (In Russ.).
7. Tilyabaev Z., Gafurov M.B., Dalimov D.N., Abduvahabov A.A. Sintez fosforilirovannyh proizvodnyh alkaloidov, ih struktura, biologicheskaya aktivnost' i perspektivy prakticheskogo ispol'zovaniya. Tashkent: FAN, 2017, 185 (In Russ.).
8. Nurkenov O.A., Fazylov S.D., Seilkhanov T.M., Nurmaganbetov Zh., Gazaliev A.M., Karipova G.Zh. Synthesis and structure of thiourea derivatives of functionally substituted pyridines // Bulletin of the Karaganda university: Chemistry series. 2021. V. 101, No.1. P. 4-11. https://doi.org/10.31489/2021Ch1/4-11
9. Nurkenov O.A., Nurmaganbetov Zh.S., Fazylov S.D., Satpaeva Zh.B., Turdybekov K.M., Sejlhanov T.M., Talipov S.A. Sintez, stroenie i svojstva novyh O-acilproizvodnyh alkaloida lupinina // Himiya prirodn. soed., 2019, 3, 434-436 (In Russ.). DOI: 10.1007/s10600-019-02726-3
10. Mironets R.V., Garazd Ya.L., Garazd M.M. Synthesis of Conjugates of the Alkaloids Cytisine and Lupinine // Chem. Nat. Compd, 2019, 55, 1115-1118. DOI: 10.1007/s10600-019-02907-0
11. Boido A., Vazzana I., Sparatore F., Cenicola M.L., Donnoli D., Marmo E. Preparation and pharmacological activity of some 1-lupinylbenzimidazoles and 1-lupinylbenzotriazoles // Farmaco, 1991, 46, 775-788.
12. Tasso B., Budriesi R., Vazzana I., Ioan P., Micucci M., Novelli F., Tonelli M., Sparatore A., Chiarini A., Sparatore F. Novel quinolizidinyl derivatives as antiarrhythmic agents: 2. Further investigation // J. Med. Chem, 2010, 53, 4668-4677.
13. Rusconi C., Vaiana N., Casagrande M., Basilico N., Parapini S., Taramelli D., Romeo S., Sparatore A. Synthesis and comparison of antiplasmodial activity of (+), (-) and racemic 7-chloro-4-(N-lupinyl) aminoquinoline // Bioorg. Med. Chem, 2012, 20, 5980-5985.
14. Tonelli M., Catto M., Tasso B., Novelli F., Canu C., Iusco G., Pisani L., Stradis A.D., Denora N., Sparatore A., Boido V., Carotti A., Sparatore F. Multitarget therapeutic leads for Alzheimer's disease: Quinolizidinyl derivatives of bi- and tricyclic systems as dual inhibitors of cholinesterases and ß-amyloid (Aß) aggregation // Chem. Med. Chem, 2015, 10, 1040-1053. DOI: 10.1002/cmdc.201500104
15. Habriev R.U. Rukovodstvo po eksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novyh farmakologicheskih veshchestv. M.: Medicina, 2005, 832 (In Russ.).
16. Gosudarstvennaya farmakopeya Respubliki Kazahstan. Almaty, Zhibek zholy, 2008, 1, 592 (In Russ.).
