Аминоазолы в синтезе (функционально)замещенных азолохиназолинов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

3. Ogawa M., Takaoka Y., Ohhata A. US Pat. Appl. 7387428 B2. 2008.

4. Finkelstein J., Chiang E., Brossi A. // J. Med.Chem. 1971. 7. V. 14. N 7. P. 584-588.

5. Шкляев Ю.В., Гилев М.Ю., Майорова О.А. // ЖОрХ. 8. 2009. Т. 45. Вып. 12. С. 1845-1847; Shklyaev Yu.V., Gilev M.Yu., Maiorova O.A. // Russ. J. Org. Chem. 2009. V. 45. N 12, P. 1843.

6. Шкляев Ю.В., Стряпунина О.Г., Майорова О.А. // ЖОрХ. 2011. Т. 47. Вып. 9. С. 1403-1405;

Институт технической химии УрО РАН

УДК: 547.796.1+547.791.9

Н.О. Василькова*, Н.В. Зараева**, В.В. Сорокин*, А.П. Кривенько*

АМИНОАЗОЛЫ В СИНТЕЗЕ (ФУНКЦИОНАЛЬНО)ЗАМЕЩЕННЫХ АЗОЛОХИНАЗОЛИНОВ

(*Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского,** Саратовский государственный

медицинский университет им. В.И. Разумовского) e-mail: vasilkovano@mail. ru

Синтезированы (фунщинально)замещенные азолохиназолины на основе гидро-ксиоксоциклогександикарбоксилатов, альдегидов, этилацетоацетата и аминоазолов (3-амино-1,2,4-триазол, 2-амино-1,3-тиазол) с использованием методологий трех- и двух-компонентной циклоконденсации. Спектральными методами установлено строение полученных веществ.

Ключевые слова: триазолохиназолины, тиазолохиназолины, триазолопиримидины, гидрокси-оксоциклогександикарбоксилаты, 3-амино-1,2,4-триазол, 2-амино- 1,3-тиазол

В настоящее время химия азолохиназоли-нов, содержащих в своем составе три-, тиазоль-ный циклы, интенсивно развивается в теоретическом (реакционная способность, кислотно-основные свойства, таутомерные превращения) и прикладном (биологическая активность, антикоррозионное действие) аспектах. Соединения этого типа принадлежат к лекарственноподобным ("drug like"), природным алкалоидам, веществам с заслуживающей внимания фармакологической активностью [1-4].

Ранее нами сообщалось о синтезе частично гидрированных тетразолохиназолинов и возможных путях их практического использования [5]. В настоящей статье представлены данные по синтезу (функционально)замещенных азолохиназоли-нов на примере реакций диэтил 4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-фенилциклогексан-1,3-дикарбокси-лата (1) (доступного продукта конденсации бен-зальдегида и этилацетоацетата) с аминоазолами различного типа - 3-амино-1,2,4-три-азолом, 2-ами-но-1,3-тиазолом.

При кипячении в изопропиловом спирте эквимольных количеств субстрата и 2-амино-1,3-тиазола (pKa 5,39) нами получен продукт азоцик-

Shklyaev Yu.V., Stryapunina O.G., Maiorova O.A. //

Russ. J. Org. Chem. 2011. V. 47. N 9. P. 1428. Grimaud J., Laurent A. // Bull. Soc. СЫт. 1969. V. 3. P. 787.

Шкляев Ю.В., Смоляк А.А., Горбунов А.А. // ЖОрХ. 2011. Т. 47. Вып. 2. С. 247-252;

Shklyaev Yu.V., Smolyak A.A., Gorbunov A.A. // Russ. J. Org. Chem. 2011. V. 47. N 2. P. 239.

лизации - этил 5,8-дигидрокси-8-метил-6-фенил-6Н,7Н-[1,3]тиазоло[2,3-6]хиназолин-7-карбокси-лат (2). В случае более слабого основного реагента 3-амино-1,2,4-триазола (рКа 4,17) реакция требовала жестких условий (сплавление, 130-140 °С) и протекала с образованием этил 5,8-дигидрокси-8-метил-6-фенил-6,7,8,9-тетрагидро[1,2,4]триазо-ло[3,4-6]хиназолин-7-карбоксилата (3).

860С

Ph

EtO2C

HO

Me

CO2Et

N

+

O

H.N-4

Y

1 -J

X

X=CH; Y=S

130-140oC

X=N; Y= NH

OH Ph

1

Более низкий выход тиазолохиназолина 2 (35%) по сравнению с триазолсодержащим аналогом 3 (72%) обусловлен сильным осмолением реакционной смеси.

Состав и строение полученных соединений установлены с помощью элементного анализа, спектров ЯМР :Н, 13С. В ЯМР :Н спектре, наряду с сигналами протонов азольного, фенильного фрагментов, метильной и этильной групп, присутствуют сигналы протонов спиртовой (с. 4.93; 4.11 м.д.), енольной (уш.с. 12.19, 13.07 м.д.) гидро-ксильных групп, вицинальных (д. 3.85, 4.13 м.д.; 2.46, 2.68 м.д.) протонов для триазолохиназолина 3 и тиазолохиназолина 2 соответственно. Отличием в строении двух полученных продуктов является наличие геминальных протонов Н9 (д. д. 1.84; 2.60 м.д.) для соединения 3 и винильного протона Н9 (с. 6.11 м.д.) для соединения 2.

Спектры ЯМР13С подтверждают строение полученных соединений. По положению сигнала атома углерода, несущего гидроксильную группу в пиримидиновом фрагменте (194 м.д., 150 м.д.), установлена их енольная форма. Качественная реакция с хлорным железом положительна.

Пути образования тиазоло-, триазолохина-золинов можно представить через стадии взаимодействия экзоциклической аминогруппы реагента с кетогруппой субстрата с возникновением ена-минного интермедиата А, его последующую азо-циклизацию и енолизацию промежуточной системы В с участием аллильного протона алицикла (при образовании тиазолохиназолина 2) или протона триазольного цикла (при образовании триа-золохиназолина 3).

бю,с

НО' Ме

РЬ

ръ п"

бю2с.

НО Ме

НО

РЬ

N4, ? 1

V X

бю,с

НО Ме

ОБЛ

А

\ X

-ОБг

НО Ме

РЬ

-Н

бю2с.

<1 »и

НО Ме

Х=СН У=8

^ X

в

8/

У=КН Х=К

РЬ ОН

бю2с

НО

Ме К

2

нентные синтезы [6]. Учитывая достоинства этой методологии, возможность избежать предварительного получения субстрата 1, мы провели трехкомпонентную циклоконденсацию этилацето-ацетата, 3-амино-1,2,4-триазола и бензальдегида (кипячение реагентов в течение 45 мин в ДМФА в соотношении 2:1:1). Однако вместо ожидаемого триазолохиназолина 3 был получен триазолопи-римидин - этил 4,7-дигидро-5-метил-7-фенил-[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилат (4), ранее описанный в литературе, синтезированный практически с тем же выходом, но в иных условиях (кипячение эквимольных соотношений реагентов в течение 5 ч в спирте в присутствии соляной кислоты) [7].

О

Р1г

Л

-н

I >

N Н

ЭМР

С02Е1

•ын,

Аналогично при замене бензальдегида на гетероароматический альдегид (фурфурол, тио-фенкарбальдегид) нами были синтезированы этил 4,7-дигидро-5-метил-7-(2-фурил)-[1,2,4]триазоло[1, 5-а]пиримидин-6-карбоксилат (5) и его тиенилза-мещенный аналог 6.

+

N-N

Н

/

БМР

,С02Е1

5,6

Х= О (5), 8 (6)

НО Ме

РЬ ОН

В последние годы в химии азолоазинов широкое распространение получили многокомпо-

В спектре ЯМР Н ключевыми сигналами являются синглеты протонов КН (с. 10.85 м.д., 11.39 м.д.) и Н7 (с. 6.35 м.д., 6.75 м.д.) для продуктов 5 и 6 соответственно.

Спектры ЯМР 13С соответствуют предложенному строению соединений 5, 6.

В спектрах НМВС отмечены кросс-пики между сигналами протонов КН и атомов углерода С3а, С5 и С5-СН3 , что подтверждает положение протона при атоме азота пирими-динового цикла.

О

НО

Н

N

3

Вероятно, в этой реакции интермедиатом рый подвергается последующему аминированию является продукт кротоновой конденсации этил- и азоциклизации. ацетоацетата и ароматического альдегида А, кото-

+

ü

N—N

ü

R н

NH2 Etü

R — C H

Me^^ü

A

Cü2Et

Me VN--^

HN

Me

R= Ph (4), 2

Таким образом, взаимодействие аминоазо-лов и гидроксиоксоциклогександикарбоксилата (1) приводит к этоксикарбонилзамещенным три- и тиазолохиназолинам с различным строением хи-назолинового фрагмента, а трехкомпонентная циклоконденсация (этилацетоацетат, (гетерохроматический альдегид, С-аминотриазол) протекает с образованием триазолопиримидинов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Контроль протекания реакций проводили методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254, элю-ент гексан-этилацетат-хлороформ=2:2:1. Температуры плавления определяли в открытом капилляре. Спектры ЯМР 1Н и 13С, НМВС регистрировали на спектрометре Varian 400 (400 и 100 МГц) в CDCl3, DMSO-d6, внутренний стандарт ТМС. Элементный анализ проводили на приборе Elementar модели «Vario Micro cube».

Диэтил 4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-фе-нилциклогексан-1,3-дикарбоксилат (1) описан в работе [8].

Этил 5,8-дигидрокси-8-метил-6-фенил-6Н,7Н-[1,3]тиазоло[2,3-й]хиназолин-7-карбокси-лат (2). Смесь 0.15 г (1,5 ммоль) 2-амино-1,3-тиазола и 0.52 г (1,5 ммоль) оксоциклогександи-карбоксилата (1) растворяли в 0.5 мл изопропило-вого спирта и кипятили 5 ч. Реакционную вязкую массу после охлаждения промывали горячим этиловым спиртом; полученные бежевые кристаллы сушили на воздухе. Выход 0.13 г (35%). Тпл. 225226 °С.

Спектр ЯМР :Н, 5, м.д. (J, Гц): 0.92 (3Н, т, J=7.2 Гц, СН3СН2О), 1.92 (3Н, с, СН3), 3.85 (1Н, д, J=12 Гц, H-7), 3.91-4.01 (2Н, м, СН3СН2О), 4.13 (1Н, д, J=12 Гц, Н-6), 4.93 (1Н, с, НО-С-8), 6.11 (1Н, с, Н-9), 7.11 (1Н, д, J=2.8 Гц, Н-2), 7.16-7.28 (5H, м, С6Н5), 7.37 (1Н, д, J=3.2 Гц, Н-3), 12.19 (1Н, уш.с, НО-С-5).

Cü2Et

Me 4-6

фурил (5), 2-тиенил (6).

Спектр ЯМР 13С (БЫ80-аб), 5, м.д.: 14.19 (ОСН2СН3), 21.83 (СН3-С-8), 46.56 (ОСН2СН3), 54.23 (С-7), 58.26 (С-6), 61.16 (С-8), 114.00 (С-2), 126.95 (С-9); 128.00, 128.46, 128.80, 139.04 (С6Н5); 138.00 (С-3), 158.83 (С-5а), 157.70 (С-9а), 167.24 (С-10а), 171.17 (С=О), 193.59 (С-5).

Элементный анализ: С20Н2№О48. Найдено, %: С 62.72; Н 5.24; N 7.83. Вычислено, %: С 62.48, Н 5.54; N 7.29.

Этил 5,8-дигидрокси-8-метил-6-фенил-6,7,8,9-тетрагидро[1,2,4]триазоло[3,4-6]хиназо-лин-7-карбоксилат (3) описан в работе [9].

Этил 4,7-дигидро-5-метил-7-фенил- [1,2,4] -триазоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилат (4). Смесь 0.58 г (6 ммоль) бензальдегида, 1.46 г (12 ммоль) этилацетоацетата, 0.5 г (6 ммоль) 3-амино-1,2,4-тризола в 0.4 мл ДМФА кипятили 45 мин. Выпавшие по охлаждению кристаллы промывали изопропиловым спиртом, диизопропиловым эфиром, сушили на воздухе. Выход 1.17 г (69%). Тпл. 200-202 °С (из этанола) [7].

Спектр ЯМР :Н, 5, м.д. (I, Гц): 1.05 (3Н, т, 1=7.0 Гц, СН3СН2О), 2.42 (3Н, с, СНэ-С-5), 3.904.01 (2Н, м, СН3СН2О), 6.25 (1Н, с, Н-7), 7.20-7.29 (5Н, м, С6Н5), 7.60 (1Н, с, Н-2), 10.80 (1Н, с, NH).

Элементный анализ: С^Н^^Ог. Найдено, %: С 47.37; Н 3.95; N 21.73. Вычислено, %: С 47.75, Н 4.40; N 21.71.

Этил 4,7-дигидро-5-метил-7-(2-фурил)- [1, 2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксилат (5) синтезировали аналогично соединению 4 из 0.25 г (2 ммоль) фурфурола, 0.47 г (4 ммоль) этилацетоацетата, 0.17 г (2 ммоль) 3-амино-1,2,4-тризола в 0.3 мл ДМФА при нагревании в течение 50 мин. Выход 0.2 г (37%). Тпл 200-201 °С.

Спектр ЯМР :Н, 5, м.д. (I, Гц): 1.07 (3Н, т, 1=7.0 Гц, СН3СН2О), 2.37 (3Н, с, СНэ-С-5), 3.954.05 (2Н, м, СН3СН2О), 6.29 (1Н, д, 1=4 Гц, Н-3), 6.34-6.35 (2Н, м, Н-4\ Н-7), 7.49 (1Н, уш.с, Н-5), 7.68 (1Н, с, Н-2), 10.85 (1Н, с, NH).

ü

ü

R

R

Спектр ЯМР 13С (БЫ80-а6), 5, м.д.: 14.41 (ОСН2СН3), 18.83 (СН3-С-5), 53.31 (С-7), 59.87 (ОСН2СН3), 95.08 (С-5); 107.81, 110.99, 143.04, 153.64 (фурил); 147.65 (С-3а), 150.57 (С-2), 147.88 (С-6), 165.41 (С=О).

Спектр НМВС (БЫ80-а6), 5, м.д./м.д.: 1.07/59.87 (СН3СН2О/СН3СН2О); 2.37/95.08 (СН3-С-5/С-5); 2.37/147.88 (СНэ-С-5/С-6); 2.37/153.64 (СН3-С-5/С-2'); 2.37/165.41 (СШ-С-5/С=О); 3.99/14.41 (СН3СН2О/ОСН2СН3); 3.99/165.41 (СН3СНзО/С=О); 6.29/110.99 (Н-37С-4*); 6.29/ /143.04 (Н-3/С-5); 6.29/153.64 (Н-3/С-2); 6.34/107.81 (Н-47С-34); 6.34/143.04 (Н-47С-5*); 6.34/153.64 (Н-47С-24); 6.35/95.08 (Н-7/С-5); 6.35/107.81 (Н-7/С-3); 6.35/143.04 (Н-7/С-5); 6.35/147.88 (Н-7/С-6); 6.35/153.64 (Н-7/С-2'); 6.35/165.41 (Н-7/С=О); 7.49/107.81 (Н-5/С-3); 7.49/110.99 (Н-57С-4'); 7.49/153.64 (Н-5/С-2); 7.68/147.65 (Н-2/С-3а); 10.85/18.83 (ЧН/СН3-С-5); 10.85/95.08 (ЧН/С-5); 10.85/147.65 (ЧН/С-3а).

Элементный анализ: С^Н^^О^ Найдено, %: С 57.34; Н 5.52; N 20.82. Вычислено, %: С 56.93, Н 5.11; N 20.44.

Этил 4,7-дигидро-5-метил-7-(2-тиенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-6-карбоксилат (6) синтезировали аналогично соединению 4 из 0.28 г (2 ммоль) тиофенкарбальдегида, 0.47 г (4 ммоль) этилацетоацетата, 0.17 г (2 ммоль) 3-амино-1,2,4-тризола в 0.3 мл ДМФА при нагревании в течение 90 мин. Выход 0,19 г (40%). Тпл. 205-206 °С.

Спектр ЯМР :Н, 5, м.д. (I, Гц): 1.18 (3Н, т, 1=7 Гц, СН3СН2О), 2.58 (3Н, с, СНэ-С-5), 4.11-4.16 (2Н, м, СН3СН2О), 6.75 (1Н, с, Н-7), 6.91 (1Н, т, 1=4 Гц, Н-4), 7.01 (1Н, д, 1=2 Гц, Н-3), 7.20 (1Н, д, 1= 4.8 Гц, Н-5 ), 7.66 (1Н, с, Н-2), 11.38 (1Н, с, NH).

Спектр ЯМР 13С (СБСЬ), 5, м.д.: 14.09 (ОСН2СН3), 19.00 (СН3-С-5), 55.03 (С-7), 60.20 (ОСН2СН3), 98.66 (С-5); 125.60, 125.69, 126.78, 144.68 (тиенил); 146.31 (С-6), 147.36 (С-3а), 148.69 (С-2), 165.45 (С=О).

Спектр НМВС (СБСЬ), 5, м.д./м.д.: 1.18/60.20 (СН3СН2О/СН3СН2О); 2.58/98.66 (СН3-С-5/С-5); 2.58/146.31 (СНэ-С-5/С-6); 2.58/165.45 (СНэ-С-5/С=О); 4.13/14.09 (СН3СН2О/ОСН2СН3); 4.13/165.45 (СН3СНзО/С=О); 6.75/98.66 (Н-7/С-5); 6.75/125.69 (Н-7/С-5); 6.75/144.68 (Н-7/С-2');

6.75/146.31 (Н-7/С-6); 6.75/147.36 (Н-7/С-3а) 6.75/165.45 (Н-7/С=О); 6.91/125.60 (Н-47С-3*) 6.91/125.69 (Н-47С-54); 6.91/144.68 (Н-47С-2*) 7.01/125.69 (Н-3 /С-5 ); 7.01/126.78 (Н-37С-4*) 7.01/144.68 (Н-3 /С-2 ); 7.20/125.60 (Н-5/С-3) 7.20/126.78 (Н-57С-44); 7.20/144.68 (Н-5/С-2) 7.66/147.36 (Н-2/С-3а); 11.38/19.00 (NH/G^-C^) 11.38/98.66 (NH/С-5); 11.38/147.36 (NH/С-3а).

Элементный анализ: Cl3Hl4N4О2S. Найдено, %: С 53.59; Н 5.52; N 19.33; S 11.05. Вычислено^: С 53.79, Н 5.83; N 19.31 S 11.13.

Результаты работы получены в рамках выполнения государственного задания Минобрнауки России № 4.1212.2014/К.

ЛИТЕРАТУРА

1. Fatmah A.M., Al-Omay, Ghada S. Hassan // Eur. J. Med. Chem. 2012. N 47. P. 65-72.

2. Mulwad V.V., Parmar T.H., Mir A.A. // J. of the Kor. Chem. Soc. 2010. V. 54. N 1. P. 9-12.

3. Antipenko L., Karpenko A., Kovalenko S., Katsev A., Komarovska-Porokhnyavets E., Novikov V., Chekotilo A. // Chem. Pharm. Bull. 2009. V. 57. P. 580-585.

4. Hussein M.A. // Int. J. of Org. and Bioorg. Chem. 2011. V. 1. P. 14-23.

5. Матвеева А. А., Матикенова А. А., Кривенько А. П. //

Сб. науч. тр. Sworld «Перспективные инновации в науке, образовании, производстве и транспорте». 2013. Т. 5. Вып. 4. Физика и математика, химия. Одесса: Куприенко СВ. 2013. С. 52-54;

Matveeva A.A., Matikenova A.A., Kriven'ko A.P. // Collection of scientific works «Perspective innovations in science, education, industry, and transport ". 2013. V. 5. N 4. Fizika i matematika, khimia. Odessa: Kuprienko SV. 2013. P. 52-54 (in Russian).

6. Чебанов В.А., Десенко СМ. // ХГС. 2012. № 4. С. 607625;

Chebanov V.A., Desenko S.M. // HGS. 2012. N 4. P. 607625 (in Russian).

7. Федоров О.В., Жидовинова М.С., Русинов Г.Л., Овчинников И.Г. // Изв. АН. Сер. хим. 2003. № 8. С. 16771678;

Fedorov O.V., Zhidovinova M.S., Rusinov G.L., Ovchin-nikov I.G. // Izv. AN. Ser. Chem. 2003. N 8. P. 1677-1678 (in Russian).

8. Кривенько А.П., Сорокин В.В. // ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 8. С. 357-397;

Krivenko A.P., Sorokin V.V. // Zhurn. Org. Khimii. 1999. V. 35. N 8. P. 357-397 (in Russian).

9. Поплевина Н.В., Кузнецова А.А., Кривенько А.П. //

ХГС. 2010. № 9. С. 1420-1422;

Poplevina N.V., Kuznetsova A.A., Kriven'ko A.P. // HGS. 2010. N 9. P. 1420-1422 (in Russian).

Кафедра органической и биоорганической химии