CC BY
25
300
KiMYA PROBLEML9R1 №3 2017
ISSN 2221-8688
УДК 547.854.021
ЭФФЕКТИВНЫЙ МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРОПИРИМИДИНОНОВ В ПРИСУТСТВИИ ИОННОЙ ЖИДКОСТИ N-МЕТИЛПИРРОЛИДОНИЙ
ГИДРОСУЛЬФАТА
В.М. Аббасов, Г.Н. Бадалова, А.Г. Талыбов
Институт Нефтехимических Процессов им.Ю.Г. Мамедалиева Национальной АН Азербайджана, AZ1025, г. Баку, пр. Ходжалы, 30; email: gunel4ika,mail.ru
Проведен эффективный синтез производных 3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-онов по трехкомпонентной реакции Биджинелли с участием ионной жидкости N-метилпирролидоний гидросульфата (NMPHS). Изучены физико-химические свойства синтезированных соединений, а также с помощью ИК и ЯМР спектроскопии установлены их структуры. Синтезированные соединения обладают потенциальными фармакологическими и биологическими свойствами. Ключевые слова: реакция Биджинелли, ионная жидкость, N-метилпирролидоний гидросульфат, 3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он.
Пиримидиноны хорошо известны благодаря широкому диапазону биологической активности. Применение пиримидинонов в области исследований лекарственных препаратов стимулировало разработку широкого спектра синтетических методов получения и их химических превращений. Из пяти главных оснований в нуклеиновых кислотах три являются производными пиримидина, которые включают цитозин, имеющийся в ДНК и РНК, урацил в РНК и тимин в ДНК [1].
Арилзамещенный 3,4-дигидро-пиримидин-2(1Н)-он и его производные играют важную роль в органической и медицинской химии. 4-Арил-1,4-дигидропиридины типа нифедипина [2] были впервые введены в клиническую медицину в 1975 году и до сих пор являются наиболее важной группой модуляторов кальциевых каналов, доступных для лечения сердечнососудистых заболеваний [3].
Дигидропиримидин-2(1Н)-оны являются антигипертензивными агентами, антагонистами а1А-адренергического ряда и нейропептида. Они обнаруживаются в
качестве основных единиц во многих морских алкалоидах, являющихся сильными ингибиторами ВИЧ инфекций.
В последние годы ионные жидкости комнатной температуры стали мощной альтернативой традиционным молекулярным органическим растворителям или катализаторам благодаря их особым свойствам, таким как низкое давление пара, широкий диапазон жидкостей, а также легкость извлечения и повторного использования. Эти ионные жидкости также использовались в качестве катализаторов для реакции Биджинелли [45]. Наряду с побочными продуктами, в сильно протонной или кислой среде выходы дигидропиримидинонов дают низкие результаты из-за чувствительности альдегидов к кислоте. Таким образом, разработка нейтральной альтернативы расширила бы сферу полезной реакции Биджинелли [6-7].
Синтез различных 4-замещенных 3,4-дигидропиримидинонов в присутствии катализатора ионной жидкости N метилпирролидонийгидросульфата был проведен по схеме, показанной на рис.1.
R_C
H / +
O
л
OO
^ H2^NH2 ^C^ka
OC2H5
II
III
C2H5
OR
л
NH
h3C^N^O
H IV-VII
S
Рис.1. Синтез 4-замещенных 3,4-дигидропиримидинонов в присутствии N-метилпирролидоний гидросульфата
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
На рис.2 приведен механизм, из образует енаминную форму (Ь).
которого видно, что на первой стадии Интермедиат (Ь) реагирует с этиловым
происходит взаимодействие мочевины с эфиром ацетоуксусной кислоты, образуя
соответствующим альдегидом, приводящее интермедиат (с), который циклизуясь, далее
к образованию интермедиата (а), который образует интермедиат и конечный
под действием катализатора продукт реакции Биджинелли (IV-VII). метилпирролидоний гидросульфата)
о
х
h2n nh2 +
i-s oh l>HC"N^O-h2n
oj
nh ^o
. ch3
CIO4
-H2O
II
o' ^ "o c2h5o'
h2n b
^o
c2h5o h3c
III
nh
h3C-0 >=o h2n
c
C2h5o'
nh _,
h3c^N^WO -H2O ho h
d
c2h5o'
H3C ^o h
IV
Рис.2. Механизм синтеза 4-замещенных 3,4-дигидропиримидинонов
I
R
+
h
I
a
МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТА
Идентификацию химического
строения продуктов проводили на ИК-Фурье спектрометре ALPHA (фирма BRUKER Германия) в диапазоне волновых частот 600-4000 см-1 на кристалле SeZn: v (см-1). Спектры ЯМР регистрировали на приборе BrukerFourier (300МГц), растворитель - DMSO-d6, химические сдвиги приведены относительно DMSO-d6. Температуры плавления производных 3,4-дигидропиримидин-2( Ш)-онов измерены на приборе DSC Q20.
Для проведения реакции
Биджинелли взяты ароматические альдегиды (10ммоль), этилацетоацетат (10ммоль) и мочевина (30ммоль). Реакции проведены в присутствии катализатора N метилпирролидоний гидросульфата
(3ммоль%) при 800С в течение часа. Результаты данных работ дали хорошие выходы продуктов, короткое время реакции, мягкие и простые условия ее проведения. Ход реакций проверялся с помощью тонкослойной хроматографии. Структура синтезированных соединений
302 ЭФФЕКТИВНЫЙ МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРОПИРИМИДИНОНОВ
была определена с помощью элементного анализа, ИК- и 1Н, 13С ЯМР-спектроскопии, а также измерены температуры плавления полученных соединений.
Этил-6-метил-2-оксо-4-(2-тиенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат (IV). Выход продукта 95%. Тпл = 209-2110С (лит. 209-2100С) [8]; 1Н ЯМР (5, м.д.): 1.29 (т, 7.0 Гц, 3н), 2.27 (с, 3Н), 4.13 (к, 7.2 Гц, 2Н), 5.68 (с, 1Н), 6.35 (с, 1Н), 6.87-6.95 (м, 2Н), 7.17 (д, 5.0 Гц, 1Н), 8.51 (с, 1Н); 13С ЯМР ( 5с, м.д.): 14.2, 18.5, 50.6, 60.2, 101.6, 123.9, 124.8, 126.7, 146.8, 147.3, 153.9, 165.4. ИК: 34239 (ОТ), 3243 (ОТ), 1651 (С=0), 1555 (С=С). Вычислено, %: С 54.12, Н 5.30, N 10.52, Б 12.04. С12Н14К20эБ. Найдено, %: С 54.15, Н 5.30, N 10.87, Б 12.16.
Этил-6-метил-2-оксо-4-(2,6-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропирими-дин-5-карбоксилат (V). Выход продукта 89%. Тпл.= 281-2820С (лит. 280-2830С)[9]; *Н ЯМР(5, м.д.): 0.87 (т, 7.1 Гц, 3Н), 2.15 (с, 3Н), 3.80 (кв, 7.2 Гц, 2Н), 6.1 (с, 1Н), 7.25 (т, 8.67 Гц, 1Н), 7.35 (д, 7.7 Гц, 2Н), 7.69 (с, 1Н), 9.25 (с, 1Н); 13СЯМР (5с, м.д.): 13.6, 17.8, 52.1, 58.7, 94.0, 129.3, 135.1, 137.5,149.7, 150.5, 164.8. ИК: 3353 (ОТ), 3233 (ОТ), 3123, 1696 (С=0), 1542 (С=С), 1445 (СН); Вычислено, %: С 51.08, Н 4.29,
С1 21.54, N 8.51. СмН^СЬ^Оэ. Найдено, %: С 50.95, Н 4.80, С1 21.54, N 8.87.
Этил-6-метил-2-оксо-4-(пиридин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбок-силат(УГ). Выход продукта 93%. Тпл.= 205-2060С (лит. 193-1940С) [10]; 1Н ЯМР(5, м.д): 5 = 1.05 (м, 3Н, СН3СН2), 2.24 (с, 3Н, СН3), 3.92 (м, 2Н, СН3СН2), 5.16 (с, 1Н, СН), 7.35 (м, 1Н, аром.), 7.60 (м, 1Н, аром.), 7.78 (с, 1Н, ОТ), 8.42 (2Н, аром.), 9.28 (с, 1Н, ОТ). 13С ЯМР (5с, м.д.): 5 = 13.95, 17.72, 52.06, 59.25, 98.28, 123.73, 133.88, 140.03, 147.81, 148.49, 149.05, 151.80, 165.01. ИК: 3348, 2977, 3112 (ОТ), 1693 (С=0), 1643 (С=С). Вычислено, %: С 59.74, Н 5.74, N 16.08. С^Н^Ов. Найдено, %: С 59.45, Н 5.80, N 15.87.
Этил-6-метил-4-(нафтален-2-ил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат (VII). Выход продукта 91%. Тпл= 195-1960С (лит. 196-1980с) [10]; 1Н ЯМР(5, м.д): 5 = 1.08 (м, 3Н, СН3СН2), 2.28 (с, 3Н, СН3), 3.83 (м, 2Н, СН3СН2), 5.33 (с, 1Н, СН), 7.42-7.48 (м, 3Н, аром.), 7.58 (с, 1Н, NH), 7.85-7.98 (м, 4Н, аром.), 9.25 (с, 1Н, ОТ). 13С ЯМР (5с, м.д): 5 = 13.89, 17.81, 54.27, 59.13, 98.98, 124.52, 124.84, 125.56, 125.82, 126.20, 127.40, 127.76, 128.26, 132.27, 132.62, 143.20, 148.50, 152.02, 165.29. ИК: 3224 (ОТ), 3101 (ОТ), 2939 , 1705 (С=0), 1651 (С=С). Вычислено, %: С 69.66, Н 5.85, N 9.03. ^^N203. Найдено, %: С 69.45, Н 5.80, N 9.00.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Описана усовершенствованная
реакция, протекающая с участием ионной жидкости №метилпирролидоний гидросульфата и приводящая к образованию дигидропиримидинонов. Мягкие условия реакции, быстрая конверсия, высокие выходы, простая экспериментальная процедура, доступность катализатора
являются заметными преимуществами настоящего метода. Высокая эффективность, простое отделение катализатора после синтеза и способность многократного использования расширяют возможности существующего метода получения дигидропиримидинонов.
REFERENCES
1. Srinivasa Rao Jetti, Divya Verma, Shubha Jain. An Efficient One-Pot Green Protocol for the Synthesis of 5-Unsubstituted 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-Ones Using Recyclable Amberlyst 15 DRY as a Heterogeneous Catalyst via Three-Component Biginelli-Like Reaction. ISRNOrganic Chemistry. 2012, vol. 2012, pp. 1-8.
2. Kappe C.O., Peters K., Peters E. Dipolar Cycloaddition Reactions of Dihydropyrimidine-Fused Mesomeric Betaines. An Approach toward Conformationally Restricted Dihydropyrimidine Derivatives. Journal of Organic Chemistry. 1997, vol. 62, no. 10, pp. 3109-3118.
3. Bossert F. and Vater W. 1,4-Dihydropyridines—a basis for developing new drugs. Medicinal Research Reviews. 1989, vol. 9, no. 3, pp. 291-324.
4. Peng J.J., Deng Y.Q. Ionic liquids catalyzed Biginelli reaction under solvent-free conditions. Tetrahedron. Lett. 2001, vol. 42, pp. 5917-5919.
5. Li M, Guo WS, Wen LR, Li YF, Yang HZ. One-pot synthesis of Biginelli and Hantzsch products catalyzed by non-toxic ionic liquid (BMImSac) and structural determination of two products. j. Mol. Catal. A: Chem. 2006 vol. 258, pp. 133-138.
6. Heravi M.M., Bakhtiari K., Bamoharram F.F. I2-Molybdophosphoric acid: A recyclable catalyst for the synthesis of Biginelli-type 3,4-dihydropyrimidine-2( 1 H)-ones. Catalysis Comm. 2006, vol. 7, no. 6, pp. 373-376.
7. Heravi M. M., Derikvand F., Bamoharram F.F. A catalytic method for synthesis of Biginelli-type 3,4-dihydropyrimidin-2 (1H)-one using 12-tungstophosphoric acid.
J. Mol. Catal. A: Chem. 2005, vol. 242, pp. 173-175.
EFFECTIVE METHOD OF DIHYDROPYRIMIDINONE PRODUCTION IN THE PRESENCE OF IONIC LIQUID OF N-METHYLPYRROLIDONIUM HYDROGEN SULPHATE
V.M. Abbasov, G.N. Badalova, A.H. Talybov
Y.H. Mammadaliyev Institute of Petrochemical Processes,
National Academy of Sciences of Azerbaijan Khojaly ave. 30, AZ1025, Baku ; e-mail:gunel4ik@mail. ru Received 09.06.2017.
An effective synthesis of 3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-one derivatives has been carried out by three-component Biginelli reaction with the participation of ionic liquid of N-methylpyrrolidonium hydrogen sulfate (NMPHS). Physical-chemical properties of synthesized compounds have been studied, and their structures identified by means of IR and NMR spectroscopy. Synthesized compounds have potential pharmacological and biological properties.
Keywords: Biginelli reaction, ionic liquid, N-methylpyrrolidonium hydrogen sulfate, 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one.
N-METÍLPÍRROLÍDON HÍDROSULFAT iON MAYESi i§TÍRAKINDA DÍHÍDROPÍRÍMÍDÍNONLARIN EFFEKTiVSiNTEZ ÜSUL U
V.M. Abbasov, G.N. B3d3lova, A.H. Talibov
AMEA akam. Y.H. Mdmmdddliyev ad. Neft-Kimya Prosesbri institutu AZ 1025, Baki §dh., Xocalipros., 30; e-mail: [email protected]
N-metilpirrolidon hidrosulfat (NMPHS) ion mayesi i§tirakinda ügkomponentli Biginelli reaksiyasi ild dihidropirimidinonlarin effektli sintezi aparilmi§dir. Alinmi§ birld§mdldrin fiziki-kimydvi xassdldri öyrdnilmi§, hdmginin onlarin strukturlari iQ vd NMR spektroskopiyasi ild tdyin olunmu§dur. Sintez olunmu§ birld§mdldr potensial farmakoloji vd bioloji xassdldrd malikdirldr.
Agar sözfor: Biginelli reaksiyasi, ion mayesi, N-metilpirrolidon hidrosulfat, 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-on.
Поступила в редакцию 09.06.2017.
KÍMYA PROBLEML9RÍ № 3 2017
