CC BY
20_ИЗВЕСТИЯ ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ_
Т 58 (3) ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 2015
УДК 547.264:547.833.3:547.833.5:547.326
А.Н. Перевощикова, М.Ю. Гилев, Ю.С. Рожкова, Ю.В. Шкляев
ПРОСТОЙ СИНТЕЗ 1-ЗАМЕЩЕННЫХ 3,3,4,4-ТЕТРАМЕТИЛ-3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИНОВ
(Институт технической химии УрО РАН) e-mail: [email protected], [email protected]
Взаимодействие 3,3-диметил-2-фенилбутан-2-ола с нитрилами в концентрированной серной кислоте по реакции Риттера приводит к образованию 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов за счет последовательно протекающих перегруппировки Вагнера-Меервейна и реакции Риттера
Ключевые слова: 3,3-диметил-2-фенилбутан-2-ол, перегруппировка Вагнера-Меервейна, 1-замещенные 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолины
Химии изохинолинов, как ароматических, так и частично гидрированных, посвящено большое количество работ. Так, в последней (по времени издания) монографии [1] приведены ссылки более чем на 2000 статей. Столь большой интерес к данным соединениям обусловлен широким спектром биологической активности производных изохинолина. В последнее время появились сообщения о высокой биологической активности производных 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов [2,3]. Так, представительный ряд биологически активных производных был получен японскими авторами реакцией Фри-деля-Крафтса из (3-изоцианато-2,3-диметилбутан-2-ил)бензола в присутствии А1С13. Ряд 1-Я-3,3,4,4-тетраметилизохинолинов, проявляющих гипотензивную активность, синтезирован А.Бросси с сотр. [4], взаимодействием 3-(3,4-диметоксифенил)-2,3-диметилбутан-2-ола и нитрилов по реакции Рит-тера. Как видно из приведенных примеров, для синтеза 1-Я-3,3,4,4-тетраметилпроизводных 3,4-дигидроизохинолинов используются довольно труднодоступные исходные вещества.
В данной работе разработан модельный синтез производных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигид-роизохинолина на основе легко доступного 3,3-диметил-2-фенилбутан-2-ола 1. Известно, что 2-(3,4-диметоксифенил)-3-метилбутан-2-ол в среде концентрированной серной кислоты претерпевает перегруппировку Вагнера-Меервейна с образованием третичного карбокатиона, взаимодействие которого с нитрилами по реакции Риттера приводит к образованию 1-Я- 3,3,4-триметил-3,4-дигид-
роизохинолинов [5, 6]. Исходя из этого мы предположили, что в случае взаимодействия 3,3-ди-метил-2-фенилбутан-2-ола 1 [7] с нитрилами за счет последовательно протекающих перегруппировки Вагнера-Меервейна и реакции Риттера возможно образование 1-Я-3,3,4,4-тетраметилизо-хинолинов. Действительно, при проведении реакции между карбинолом 1 и нитрилами 2а-е в среде концентрированной серной кислоты образуются 1-замещенные 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидро-изохинолины 3а-е.
Me OH
Me Me
Me
Me Me
H2SO4 RCN 2a-e
Me
O.Me
Me
Me Me
Me Me
R
Me Me ' Me
Me
NH
3d COOEt
Me M.
'Me
Me NH
CONH
2
2, 3 а Я=РЬ, Ь Я=Ме, с Я=8Ме;
2а Я=СН2СООЕ1; 2е К=СН2СОКН2
Строение 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидро-изохинолинов 3а-е доказано данными масс-, ИК, ЯМР 1Н спектров, а также данными элементного анализа. Соединения 3d и 3е находятся в енамин-ной форме, о чем свидетельствует наличие синг-
лета винильного протона при 5.03 и 4.96 м.д. соответственно, а также сигналов NH-протона при 8.86 и 8.90 м.д. При проведении хромато-масс-спектрометрического анализа происходит термолиз эфира 3d и амида 3e и детектируется пик только 1-метил производного 3b, как это наблюдалось ранее [8].
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ИК спектры записывали на Фурье-спектрометре Bruker IFS-66/S в вазелиновом масле. Спектры ЯМР 1H растворов соединений 3a^ в ДМСО-d6 зарегистрированы на спектрометре Varian Mercury Plus 300 (1Н: 300.06 МГц, 13С: 75.46 МГц, внутренний стандарт ГМДС). Масс-спектры получены на хромато-масс-спектрометре Agilent Technologies 6890N/5975B, колонка HP-5ms, 30 м х 0.25 мм, 0.25 мкм, газ-носитель - гелий (1 мл/мин), ионизация электронным ударом (70 эВ). Элементный анализ выполнен на анализаторе Leco CHNS-932. Контроль за ходом реакций и чистотой полученных соединений проводили методом ТСХ на пластинках Sorbfil, проявление 0.5 % раствором хлоранила в толуоле и УФ светом. Температура плавления определена на приборе ПТП с использованием термометра ТЛ-2.
Общая методика синтеза производных 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетра-гидроизохинолина. Смесь 0.01 моль 1 и 0.01 моль нитрила 2а-е в 1 мл бензола прибавляют по каплям при перемешивании и температуре 5-10 °С к 2 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 40 мин, разбавляют 100 мл воды, подщелачивают 10%-ным раствором NaOH до рН 8-9 и перегоняют с паром. Отгон охлаждают и экстрагируют 30 мл диэтилового эфира. Экстракт сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют и получают соединения 3а^.
1-Фенил-3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидро-изохинолина (3а). Выход 0.90 г (34%), светло-зеленое масло. ИК спектр, v, см-1: 1650 (C=N). Спектр ЯМР :Н, 5, м.д., (J, Гц): 1.22 (6Н, с, 2СН3); 1.28 (6Н, с, 2СН3); 7.12-7.56 (9Н, м, Н Ar). Масс-спектр, m/z (Тотн.,%): 263 [M]+ (80), 262 [M-H]+ (100), 248 [M-Me]+ (25), 220 (25), 207 (75), 206 (90), 192 (25), 191 (70), 189 (25), 165 (20). Найде-но,%: C 86.80; H 7.93; N 5.50. C19H21N. Вычислено, %: C 86.65; H 8.04; N 5.32.
1,3,3,4,4-Пентаметил-3,4-дигидроизохи-нолин (3b). Выход 0.50 г (25%), масло. ИК спектр, v, см-1: 1620 (С=ЭД. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., (J, Гц): 1.08 (6Н, с, 2СН3); 1.15 (6Н, с, 2СН3); 2.33 (3Н, с, 1-СН3); 7.16-7.40 (4Н, м, Н Ar). Масс-спектр, m/z (/оТн.,%): 201 [M]+ (60), 186 [M-Me]
(39), 159 (10), 144 (70), 129 (100). Найдено, %: C 83.41; H 9.60; N 7.12. C14H19N. Вычислено, %: C 83.53; H 9.51; N 6.96.
1-Метилтио-3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигид-роизохинолин (3c). Выход 0.61 г (26%), масло. ИК спектр, v, см-1: 1595 (C=N). Спектр ЯМР !Н, 5, м.д., (J, Гц): 1.14 (6Н, с, 2СН3); 1.19 (6Н, с, 2СН3); 2.42 (3H, c, CH3S); 7.19-7.42 (3Н, м, Н Ar); 7.61 (1Н, д, J=7.8, Н Ar). Масс-спектр, m/z (Тотн.,%): 233 [M]+ (5), 218 [M-Me] (100). Найдено, %: C 72.12; H 8.33; N 5.89; S 13.65. C14H19NS. Вычислено, %: C 72.05; H 8.21; N 6.00; S 13.74.
Этиловый эфир 3,3,4,4-тетраметил-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолилиден-1-уксусной кислоты (3d). Выход 0.80 г (29%), светло-зеленое масло. ИК спектр, v, см-1: 3280 (NH), 1730 (C=O). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., (J, Гц): 1.06-1.26 (15Н, м, 5СН3); 4.09 (2Н, кв, J=6.9, ОСН2Ш3); 5.03 (1Н, с, =СН); 7.15-7.40 (3Н, м, Н Ar); 7.57 (1Н, д, J=7.8, Н Ar); 8.86 (1H, c, NH). Найдено, %: C 74.81; H 8.40; N 5.00. C17H23NO2. Вычислено, %: C 74.69; H 8.48; N 5.12.
Амид 3,3,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагид-роизохинолилиден-1-уксусной кислоты (3e).
0.84.г (0.01 моля) цианацетамида растворяют при перемешивании в 2 мл холодной концентрированной серной кислоты и одной порцией добавляют 1.80 г (0.01 моль) 3,3-диметил-2-фенилбутанола-2. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 40 мин, разбавляют 50 мл воды и подщелачивают 10%-ным раствором NaOH до рН 8-9. Экстрагируют 10 мл диэтилового эфира, эфир отгоняют, и остаток кристаллизуют из этилацета-та. Выход 0.73 г (30%), бесцветные кристаллы, Тпл.148-152°С. ИК спектр, v, см-1: 3360 (NH), 3220 (NH), 1630 (C=O). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д., (J, Гц): 1.07-1.36 (12H, м, 2CH3); 4.88 (2H, уш.с, NH2); 4.96 (1H, c, =CH); 7.18-7.41 (3H, м, H Ar.); 7.57 (1Н, д, J=7.5, Н Ar); 8.90 (1H, c, NH). Найдено, %: С 73.9; H 8.40; N 11.50. C15H20N2O. Вычислено, %: C 73.74; H 8.25; N 11.47.
Работа выполнена в рамках научного проекта молодых ученых и аспирантов УрО РАН № 14-3-НП-146 и при финансовой поддержке программы Президиума РАН (координатор В. А. Тар-таковский, проект 12-П-3-1007).
ЛИТЕРАТУРА
1. Природные изохинолины: химия и биологическая активность. Сборник научных трудов под ред. Карцева В.Г. М.: МБФНП. 2011. Т. 8. 704 с.;
Natural isoquinolines: chemistry and biological activity. Collection of scientific works. Ed. Kartsev V.G. М.: ICSPF. 2011. V. 8. P. 704 p. (In Russian).
2. Ogawa M., Takaoka Y., Ohhata A. US Pat. Appl. 6956033 B2. 2005.
3. Ogawa M., Takaoka Y., Ohhata A. US Pat. Appl. 7387428 B2. 2008.
4. Finkelstein J., Chiang E., Brossi A. // J. Med.Chem. 1971. 7. V. 14. N 7. P. 584-588.
5. Шкляев Ю.В., Гилев М.Ю., Майорова О.А. // ЖОрХ. 8. 2009. Т. 45. Вып. 12. С. 1845-1847; Shklyaev Yu.V., Gilev M.Yu., Maiorova O.A. // Russ. J. Org. Chem. 2009. V. 45. N 12, P. 1843.
6. Шкляев Ю.В., Стряпунина О.Г., Майорова О.А. // ЖОрХ. 2011. Т. 47. Вып. 9. С. 1403-1405;
Институт технической химии УрО РАН
УДК: 547.796.1+547.791.9
Н.О. Василькова*, Н.В. Зараева**, В.В. Сорокин*, А.П. Кривенько*
АМИНОАЗОЛЫ В СИНТЕЗЕ (ФУНКЦИОНАЛЬНО)ЗАМЕЩЕННЫХ АЗОЛОХИНАЗОЛИНОВ
(*Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского,** Саратовский государственный
медицинский университет им. В.И. Разумовского) e-mail: vasilkovano@mail. ru
Синтезированы (функцинально)замещенные азолохиназолины на основе гидро-ксиоксоциклогександикарбоксилатов, альдегидов, этилацетоацетата и аминоазолов (3-амино-1,2,4-триазол, 2-амино-1,3-тиазол) с использованием методологий трех- и двух-компонентной циклоконденсации. Спектральными методами установлено строение полученных веществ.
Ключевые слова: триазолохиназолины, тиазолохиназолины, триазолопиримидины, гидрокси-оксоциклогександикарбоксилаты, 3-амино-1,2,4-триазол, 2-амино- 1,3-тиазол
В настоящее время химия азолохиназоли-нов, содержащих в своем составе три-, тиазоль-ный циклы, интенсивно развивается в теоретическом (реакционная способность, кислотно-основные свойства, таутомерные превращения) и прикладном (биологическая активность, антикоррозионное действие) аспектах. Соединения этого типа принадлежат к лекарственноподобным ("drug like"), природным алкалоидам, веществам с заслуживающей внимания фармакологической активностью [1-4].
Ранее нами сообщалось о синтезе частично гидрированных тетразолохиназолинов и возможных путях их практического использования [5]. В настоящей статье представлены данные по синтезу (функционально)замещенных азолохиназоли-нов на примере реакций диэтил 4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-фенилциклогексан-1,3-дикарбокси-лата (1) (доступного продукта конденсации бен-зальдегида и этилацетоацетата) с аминоазолами различного типа - 3-амино-1,2,4-три-азолом, 2-ами-но-1,3-тиазолом.
При кипячении в изопропиловом спирте эквимольных количеств субстрата и 2-амино-1,3-тиазола (pKa 5,39) нами получен продукт азоцик-
Shklyaev Yu.V., Stryapunina O.G., Maiorova O.A. //
Russ. J. Org. Chem. 2011. V. 47. N 9. P. 1428. Grimaud J., Laurent A. // Bull. Soc. Chim. 1969. V. 3. P. 787.
Шкляев Ю.В., Смоляк А.А., Горбунов А.А. // ЖОрХ. 2011. Т. 47. Вып. 2. С. 247-252;
Shklyaev Yu.V., Smolyak A.A., Gorbunov A.A. // Russ. J. Org. Chem. 2011. V. 47. N 2. P. 239.
лизации - этил 5,8-дигидрокси-8-метил-6-фенил-6Н,7Н-[1,3]тиазоло[2,3-6]хиназолин-7-карбокси-лат (2). В случае более слабого основного реагента 3-амино-1,2,4-триазола (рКа 4,17) реакция требовала жестких условий (сплавление, 130-140 °С) и протекала с образованием этил 5,8-дигидрокси-8-метил-6-фенил-6,7,8,9-тетрагидро[1,2,4]триазо-ло[3,4-6]хиназолин-7-карбоксилата (3).
860С
Ph
EtO2C
HO
Me
CO2Et
N
+
O
H.N-4
Y
1 -J
X
X=CH; Y=S
130-140oC
X=N; Y= NH
OH Ph
1
