CC BY
17
КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
УДК 547.855.7 © В.М. Дианов, 2016
В.М. Дианов
СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ 3-АМИНО(ТИО)МЕТИЛ-6Н, 8-МЕТИЛТИАЗОЛО [3,2-F] КСАНТИНОВ
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа
Синтезированы замещенные 3-амино(тио)метил-6Н,8-метилтиазоло[3,2-1:]ксантины реакцией 3-хлорметил-6Н,8-метилтиазолоксантина с некоторыми нуклеофилами. Исходное соединение было получено исходя из 8-меркапто-3-метилксантина и 1,3-дихлорацетона с последующей циклизацией полученного 1-(3-метилксантин-8-илтио)-3-хлорпропанона-2 серной кислотой. 3-Амино(тио)метильные производные синтезированы по типовой методике, действуя тройным мольным избытком нуклеофила на 6Н,8-метил-3-хлорметилтиазоло[3,2-1:]ксантин в спирте или диметилформами-де. Тиометильные производные получают при действии эквимольным количеством нуклеофила на 6Н,8-метил-3-хлорметилтиазоло[3,2-:]ксантин при кипячении в низших спиртах. Индивидуальность соединений подтверждена методами ТСХ и элементным анализом, строение - данными ИК- и ЯМР-спектроскопий и масс-спектрометрии.
Ключевые слова: 1,3-дихлорацетон; 8-меркапто-3-метилксантин; замещенные 3-амино(тио)метил- 6Н,8-метил-тиазоло [3,2-f] ксантины.
V.M. Dianov
SYNTHESIS OF SUBSTITUTED 3-AMINO(THIO)METHYL-6H, 8-METHYLTHIAZOLE[3,2-F]XANTHINES
We have synthesized substituted 3-amino(thio)methyl-6H,8-methylthiazole[3,2-f]xanthines by reaction of 3-chloromethyl-6H,8-methylthiazoxanthine with some nucleophiles. The initial compound was received on the basis of 8-mercapto-3-methylxantine and 1,3-dichloroacetone, with subsequent cyclization of the resulting 1-(3-methylxanthine-8-ylthio)-3-chloropropanone-2 with sulfuric acid. 3-Amino(thio)methyl derivatives were obtained according to the standard methods: triple molar excessive nucleophile on 6N,8-methyl-3-chloromethylthiazole[3,2-f]xanthine in alcohol or dimethylformamide. Sulfanylmethyl derivatives are obtained under the action of equimolar amounts of nucleophile on 6N,8-methyl-3-chloromethylthiazole[3,2-f]xanthine by boiling in lower alcohols. Individuality of the compounds is confirmed by TLC, elemental analysis, structure data of IR and NMR spectroscopy and mass-spectrometry.
Key words: 1,3-dichloroacetone; 8-merkapto-3-methylxanthine; substituted 3-amino(thio)methyl- 6H,8-methylthiazole[3,2-f]xanthine.
Нами ранее сообщалось о реакции 1,3-дихлорацетона с 8-меркапто-1,3-диметил-ксантином в синтезе 3-аминометил-6,8-диметилтиазоло[2,3-Г]ксантинов, обладающих антиагрегационным, противовоспалительным и противомикробным действием [1, 2]. В связи с этим интерес представляет синтез ближайших структурных аналогов - 6Н,8-метилтиазоло[3,2-Г]ксантинов, имеющих ал-кил(арил)амино(тио)метильные группы в 3-м положении трицикла. Кроме того, благодаря подвижности атома водорода лактамной группы пиримидина открываются дополнительные возможности для синтеза 6К-замещенных 8-метилтиазолоксантинов.
Материал и методы
4,5-Диамино-3-метилурацил (1). 3-Метил-4-амино-5-нитрозоурацила 1 (6 г, 0,035 М) в 120 мл 12% раствора аммиака нагревают при перемешивании до 60-70о С. К образовавшемуся раствору небольшими порциями прибавляют натрия дитионит (12 г, 0,069 М), затем перемешивают еще 30 минут. Реакционную смесь охлаждают 12 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, затем
ацетоном. Выход: 3,5 г (64,9%). Очищают кристаллизацией из воды: т. пл. >350о С. ЯМР 13С (300 МГц, БМ80^6): 5 29,06 (СН3), 91,85 (С-5), 149,09 (С-4), 150,07 (С-2), 161,83 (С-6) м.д.
8-Меркапто-3-метилксантин (3).
Этилксантогенат калия (10 г, 0,064 М) растворяют в 10 мл воды. К раствору прибавляют 3-метил-4,5-диаминоурацил (2) (10 г, 0,082 М), этиловый спирт (200 мл) и кипятят в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают, доводят уксусной кислотой реакцию среды до нейтральной. Через 4 часа выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, затем ацетоном. Выход: 9,0 г (42%). Очищают кристаллизацией из водного этанола: т. пл. >350о С. ЯМР 13С (300 МГц, БМ80-аб): 5 28,65 (СН3), 108,22 (С-5), 147,80 (С-2), 150,73 (С-6), 153,45 (С-4), 198,25 (С-8) м.д.
1-(3 -Метилксантин- 8 -илтио) -3-хлопропанон-2 (4). Смесь 8-меркапто-3-метилксантина (3) (12 г, 0,064 М), 1,3-дихлорацетона (12 г, 0,094 М) в 400 мл этилового спирта нагревают при перемешивании до 90-95о С. Затем колбу присоединяют к обратному холодильнику и кипятят 4 часа. Раство-
ритель удаляют в вакууме до половины объема. Охлаждают. Через 12 часов выпавший осадок отфильтровывают. Выход: 11,0 г (59,5%). Очищают кристаллизацией из диоксана: т. пл. 210-212о С. ЯМР 1Н (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,30 (с, 3Н, СН3), 4,30 (т, 2Н, СШО), 4,70 (т, 2Н, SСH2) м.д. ИК спектр (т), V, см-1: 1721, 1696, 1670 (С=О); 1557 (С=ЭД; 3250-3600 (1Ж).
3 -Xлорметил-6Н, 8 -метилтиазоло[3,2-Г]ксантин (5). 1-(3-Метилксантин-8-илтио)-3-хлорпропанон-2 (4) (6 г, 0,021 М) в 12 мл конц. серной кислоты выдерживают 12 часов. Смесь переносят на лед. Обрабатывают раствором карбонатом натрия до нейтральной реакции по универсальной индикаторной бумаге. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход: 5 г (83 %). Очищают кристаллизацией из диоксана: т. пл. 289-291оС. ЯМР 1Н (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,40 (с, 3Н, СН3), 5,40 (с, 2Н, Ста), 7,60 (с, 1Н, Ш) м.д.
3 -Диэтиламинометил-6Н, 8 -метилтиазоло [3,2-^ксантин (6).Смесь соединения 5 (0,5 г, 0,00185 М) и 0,5г (0,0068 М) диэтиламина в 20 мл этилового спирта кипятят в течение 3 часов. Раствор фильтруют горячим. Охлаждают в холодильнике. Выпавший осадок отфильтровывают. Выход: 0,43 г (70,2%). Очищают кристаллизацией из бутанола: т. пл. 205-207о С. ЯМР 1Н (300 МГц, DMSO-d6): 5 0,95 (т, 6Н, 2 СН3), 2,60 (д, 4Н, ^СН2)2), 3,50 (с, 3Н, N8-Ш3), 4,15 (с, 2Н, С3-СН2 ), 7,10 (с, 1Н, Ш) м.д.
3-[Бис(2-гидроксиэтил)аминометил] -6Н,8-метилтиазоло[3,2f]ксантин (7) получают аналогично соединению 6, используя в качестве нуклеофила диэтаноламин. Выход: 0,45 г (64 %). Очищают кристаллизацией из смеси изопропанола и диметилформамида (10:2): т. пл. 211 -214о С. ЯМР 1Н (300 МГц, DMSO-d6): 5 2,70 (к, 4Н, ^СН2)2), 3,40 (с, 3Н, N8-СH3), 3,45 (к, 4Н, 2 ОН-СН2), 4,30 (с, 2Н, С3-СН2), 7,25 (с, 1Н, СH) м.д.
3 -Морфолинометил-6Н, 8 -метил-тиазоло [3,2-f]ксантин (8) получают аналогично соединению 6, используя в качестве нуклеофила ди-этаноламин. Выход: 0,5г (84%). Очищают кристаллизацией из смеси этанола и диметилфор-мамида (10:4): т. пл. 249-251о С. ЯМР 1Н (300 МГц, DMSO-d6): 5 1,45 (м, 4Н, (СН2)2О), 2,45 (с, 4Н, N(СН2)2), 3,40 (с, 3Н, N8-СH3), 4,08 (с, 2Н, С3-СH2), 7,15 (с, 1Н, Ш) м.д.
3 -Азепинометил-6Н, 8-метилтиазоло [3,2-£]ксантин (9) получают аналогично соединению 6, используя в качестве нуклеофила циклогек-саметиленимин. Выход: 0,54 г (62,3%). Очищают кристаллизацией из смеси изопропанола и диметилформамида (10:2): т. пл. 181-184о С. ЯМР 1Н (300 МГц, DMSO-d6): 5 1,55 (шир. д,
8Н, (СН2)4 ), 2,70 (м, 4И, N(СН2)2), 3,40 (с, 3Н, N8-СH3), 7,19 (с, 2Н, Ш) 11,16 (с, 1H, NH) м.д.
3 -(Фенилметил) -1 -[(-6Н, 8 -метилтиазоло [3,2-f] ксантин-3 -ил)метил] пиридиния хлорид (10) получают аналогично соединению 6, используя в качестве нуклеофила 3-бензилпиридин. Смесь нагревают в диметил-фрмамиде (8 мл) на водяной бане 10 минут. Охлаждают. Фильтруют. Выход: 0,45 г (55,5%). Очищают кристаллизацией из смеси этанола и воды (1:10). Прозрачный порошок с кремовым оттенком: т. пл. 279-283о С. ЯМР 1Н (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,43 (с, 3Н, N8-Ш3), 4,20 (с, 2Н, СH2-Ph), 6,41 (с, 2Н, C3-СH2), 7,20-9,10 (м, 9Н, аром. прот.) м.д.
3-Диэтиламинотиокарбонилтиометил-6Н, 8-метилтиазоло[3,2-£]ксантин (11). Смесь 0,51 г (0,018 моль) соединения 5 и 0,32 г (0,019 моль) натрия диэтилдитиокарбамината в 20 мл этанола нагревают при кипении в течение 1 часа. Фильтруют. Охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают. Очищают кристаллизацией из этанола. ЯМР 1,15 (6Н, т, 2Ш3), 3,70 (2Н, к, J 7,10 Гц, CH2), 3,95 (2Н, к, J 7,15 Гц, Ш2).
Хлорид (6Н, 8 -метилтиазоло [3,2-Г] ксан-тин-3-ил)метилтиурония (12). Смесь 0,51 г (1,8 ммоль) соединения 5 и 0,14 г (1,9 ммоль) тио-мочевины в 20 мл изопропанола кипятят в течение 3 часов. Фильтруют. Охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают. Очищают кристаллизацией из этанола.
Результаты и обсуждение
Синтез соединения (2) осуществляют из 4-амино-3-метил-5-нитрозоурацила (1), восстанавливая натриядитионитом до 4,5-диамино-3-метилурацила (2) в растворе 12 % аммиака. 4,5-Диамино-3-метилурацил (2) нагревают при кипении с этилксантогенатом калия в этаноле и получают 8-меркапто-3-метилксантин (3) (схема 1). Затем действуют 1,3-дихлорацетоном на 8-меркапто-3-метилксантин (3) в водном этаноле и получают 1-(3-метилксантин-8-илтио)-3-хлорпропанон-2 (4), который после обработки концентрированной серной кислотой циклизу-ется в 3-хлорметил-6Н,8-метилтиазоло[2,3-f]ксантин (5) (см. рисунок).
Целевые аминометильные производные (6-10) получают по типовой методике: действуют тройным мольным избытком нуклеофила на 6Н,8-метил-3-хлорметилтиазоло[3,2-Г]ксантин (5) при нагревании в этиловом спирте или диметилформамиде (см. рисунок).
Тиометильные производные (11, 12) получают при действии эквимолярных количеств нуклеофила на 6Н,8-метил-3-хлор-метилтиазоло[3,2-Г]ксантин (5) при кипячении в низших спиртах (см. рисунок).
НКА N=0 Na.SjfVII.O
O^N N11,
CH3 l
12'Уп N114OE[
HN
o-^N^-n
I ,
CH, 3
о
hn^V-n o^N-^n
cit,ci
1 X ^
i-^N N СП, 5
R = N
.C,H,
(«), N
C2H4OH
о
A ^nh2
hj it '
О N NTT-, Cll3 2
L H
1 T Ь—SH
m '
I Й 0 Л1 [Г i^scH,tcH2ci
гч N
ch2r
■ 'iV^
Q> ~ N N
CH
о
3 6-10
CII.SR
N
HN
CTT, П, 12
I [I
C2H4OH
-cP(10), C-
(7)N О (8), N'
N(C2H5>;
(ut, с;;
Mb
(®)> CI (12)
Целевые аминометильные производные (6-10) получают по типовой методике: действуют тройным мольным избытком нуклео-фила на 6Н,8-метил-3-хлорметилтиазоло[3,2-Г]ксантин (5) при нагревании в этиловом спирте или диметилформамиде (см. рисунок).
Тиометильные производные (11, 12) получают при действии эквимолярных количеств нуклеофила на 6Н,8-метил-3-хлорметил-тиазоло[3,2-Г]ксантин (5) при кипячении в низших спиртах (см. рисунок).
Индивидуальность соединений подтверждена методами ТСХ, элементным анализом, строение - данными ИК- и ЯМР-спектроскопий и масс-спектрометрии.
Заключение
Синтезирована реакционноспособная матрица, на основе которой получен новый ряд замещенных 3-алкил(арил)амино(тио) ме-тил-6Н, 8-метилтиазоло[3,2-£]ксантина.
Рис. Схема синтеза 3-хлорметил-6Н,8-метилтиазоло[2,3-Цксантина и его производных
Сведения об авторе статьи:
Дианов Валерий Михайлович - д.фарм.н., доцент, профессор кафедры фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: dia-nov@inbox.ru.
ЛИТЕРАТУРА
Дианов, В.М. Синтез и фармакологическая активность некоторых аминометильных производных тиазолоазолов / В.М. Дианов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1994. - Т. 28, № 8. - С. 21-23.
Дианов, В.М. Синтез и противомикробная активность 3-метилзамещенных 6,8-диметилтиазоло[3,2-^ксантина / В.М. Дианов, А.К. Булгаков // Химико-фармацевтический журнал. - 2006. - Т. 40, N° 10. - С. 30-31.
1
2.
УДК 614.281 (620) © Коллектив авторов, 2016
Ж.В. Мироненкова, М. Эль Муссави, А.Ф. Давлетьянова, О.И. Уразлина ИЗУЧЕНИЕ СИСТЕМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ЦЕН НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ В ЕГИПТЕ
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа
В статье дана краткая характеристика системы здравоохранения Арабской Республики Египет (АРЕ, Египет). Описана структура Министерства здравоохранения и народонаселения Египта. Создана интеграционная модель взаимодействия участников системы обеспечения лекарственными препаратами (ЛП) граждан Египта. Изучена система референтного ценообразования на оригинальные и дженериковые лекарственные препараты. Установлено, что в Египте, как и во многих европейских странах, применяется система внешнего референтного ценообразования для оригинальных ЛП. Существует ежегодный пересмотр цен и их снижение до 2%.
В ходе проводимого исследовании нами также был изучен порядок формирования цен на дженериковые ЛП - цены на них ЛП должны быть значительно ниже, чем на оригинальные ЛП: для ЛП, произведенных отечественными предприятиями - не менее чем на 30%; для импортных ЛП, произведенных по лицензии на производство, - не менее чем на 40%; для импортных ЛП, произведенных без лицензии, - не менее чем на 60%.
Ключевые слова: Министерство здравоохранения и народонаселения Египта, Главное управление фармацевтической деятельности, референтное ценообразование.
Zh.V. Mironenkova, M.El Moussawi, A.F. Davletianova, O.I. Urazlina STUDY OF THE SYSTEM OF PRICES FORMATION FOR MEDICINES IN EGYPT
The article gives a brief description of the health care system of the Arab Republic of Egypt (ARE, Egypt). The structure of the Ministry of health and population of Egypt is presented. The integration model of interaction of participants of the system of medical provision for citizens of Egypt is created. The system of the reference pricing of original and generic drugs is studied. It is estab-
