CC BY
24ЗНАЧЕНИЕ ВИТАМИНА D В РАЗВИТИИ БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ И ЕГО ВЗАИМОСВЯЗЬ С ЦИТОКИНОВЫМ СТАТУСОМ Маматкулова Д.Х.1, Тураева Н.О.2, Рустамова Г.Р.3, Очилов Б.К.4
1Маматкулова Дилрабо Хамидовна - кандидат медицинских наук, старший преподаватель;
2Тураева Нафиса Омановна - ассистент; 3Рустамова Гулноза Рустамовна - ассистент;
4Очилов Баходир Кахрамонович - ассистент, кафедра 3 - педиатрии и медицинской генетики, Самаркандский государственный медицинский институт, г. Самарканд, Республика Узбекистан
Аннотация: целью исследования было изучить влияние витамина D на течение бронхообструктивного синдрома у детей и определить его взаимосвязь с цитокиновым статусом. В исследовании приняли участие 86 пациентов в возрасте от 3 до 15 лет с острым обструктивным бронхитом, с обструктивным бронхитом рекуррентного течения и бронхиальной астмой. Пациентам был проведен единый комплекс диагностических исследований: клиническое обследование, иммунологическое исследование, исследование уровня витамина D в сыворотке крови. Результаты исследования показали, что дефицит витамина D сопровождался развитием вторичной иммунной недостаточности.
Ключевые слова: бронхообструктивный синдром, витамин D, иммунный статус, дети.
УДК 616.22-002.1-231-002
Введение. Патология органов дыхания, и в том числе бронхообструктивный синдрому детей раннего возраста, остается одной из актуальных проблем современной педиатрии. В детской популяции, бронхиальная обструкция встречается почти у 30% детей. Респираторные инфекции являются наиболее частой причиной развития бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста [1,2]. Следует отметить, что частота бронхообструктивного синдрома у детей первого года жизни выросла сегодня до 50% и более, при этом 40% детей до достижения школьного возраста переносят хотя бы один эпизод бронхиальной обструкции [2].
Однотипность клинических симптомов бронхиальной обструкции затрудняет раннюю диагностику и тактику лечения, что может привести к их затяжному и рецидивирующему течению. Сам по себе бронхообструктивный синдром имеет характерную клиническую картину, поэтому трудностей с его диагностикой не возникает. При этом бронхообструктивный синдром может быть следствием аллергического воспаления, обтурационной непроходимости или гемодинамических нарушений, ремоделирования дыхательных путей (бронхолёгочной дисплазии, дистонии бронхиального дерева, врождённых пороков развития дыхательных путей). Наиболее часто бронхообструктивный синдром встречается при остром обструктивном бронхите, обструктивном бронхите с рекуррентным течением и бронхиальной астме. Среди известных факторов риска, повторных эпизодов бронхообструктивного синдрома, таких как семейный аллергоанамнез, проявления атопии, эозинофилия на сегодняшний день активно изучается роль витамина D, и значение его дефицита в склонности к частым эпизодам бронхиальной обструкции[3-9].
Потенциальное влияние витамина D на течение бронхообструктивного синдрома обуславливается его способностью воздействовать на клеточный и гуморальный иммунитет, тем самым уменьшая процесс воспаления [10-12]. Этот механизм обусловлен экспрессией генов и синтезом цитокинов. Точкой приложения здесь являются рецепторы к витамину D. Молекулярный механизм действия
высокоактивного метаболита VD - 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH) 2D), так называемый D-гормон (кальцитриол) заключается во взаимодействии со специфическими рецепторами в тканях - рецепторами витамина D , которые широко представлены в организме и обнаружены во многих тканях: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, включая легочные альвеолоциты и гладкомышечные клетки бронхов [13-16]. Стоит отметить, что молекулярный механизм неклассического действия витамина D до сих пор не изучен. Во многом это обусловлено недостаточным количеством проведенных рандомизированных исследований для оценки влияния витамина D на метаболические процессы и течение бронхообструктивного синдрома.
Целью настоящего исследования явилось изучение влияния уровня витамина D на течение бронхообструктивного синдрома у детей и определение его взаимосвязи с цитокиновым статусом.
Материалы и методы. В исследовании приняли участие 86 пациентов в возрасте от 3 до 15 лет. Из них 38 детей с острым обструктивным бронхитом (I группа), 15 детей с обструктивным бронхитомрекуррентного течения(П группа) и 33 ребенка с бронхиальной астмой (III группа). В качестве контрольной группы было обследовано 20 практически здоровых детей того же возраста. Исследование проводилось в отделении пульмонологии Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра педиатрии.
Всем больным был проведен единый комплекс диагностических исследований: клиническое обследование, иммунологическое исследование крови, исследование уровня витамина D в сыворотке крови. Клиническое обследование предусматривало сбор анамнестических данных, включающий перенесенные заболевания, аллергологический анамнез, преморбидный фон ребенка и оценку общего состояния на момент обследования. В иммунологическое исследование входило определение содержания цитокинов: IL-4, IL-8, TNF-aJFNy. Их определяли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов реактивов производства ООО «Цитокин» (Санкт-Петербургский НИИ особо Чистых Биопрепаратов). Уровень витамина D (25-(ОН) D) в сыворотке крови был проанализирован с помощью иммуноферментного анализа. Согласно рекомендациям Института медицины Соединённых Штатов Америки, уровень витамина D > 20 нг/мл расценивался нами как достаточное потребление витамина D, 11-20 нг/мл - недостаточное потребление, <10 нг/мл - дефицит. Полученные результаты обрабатывались в программе Statistics 10, после проверки нормальности распределения методом вариационной статистики применением t-критерия Стьюдента, статистически достоверными считались различия при Р<0,05.
Результаты и обсуждение. После проведенного клинического обследования было выявлено, что на тяжесть обследованных больных существенное влияние оказывает неблагоприятный преморбидный фон и сопутствующая патология. Во всех трех группах наблюдения наиболее часто встречались такие фоновые состояния, как анемия, рахит и аллергический диатез. В группе больных с острым обструктивным бронхитом вышеуказанные состояния имели большее значение. Задержка физического развития наблюдалась у 24,6% больных с бронхиальной астмой.
При поступлении в стационар, основными жалобами детей с острым обструктивным бронхитом и обструктивным бронхитом рекуррентного течения были кашель 53 (100%), одышка 53 (100%) повышение температуры тела у 32 (61,4%) детей, снижение аппетита 47 (90,3%), слабость 40 (76,3%), нарушение сна 41 (91,8%). Все дети с бронхиальной астмой жаловались накашель со слизистой мокротой - 33 (100,0%) одышку- 33 (100,0%), снижение аппетита - 30 (90,8%), вялость- 31 (95,4%), приступы удушья - 26 (80,0%), потливость - 16 (49,2%), головную боль - 14 (44,6%). При поступлении в стационар у больных с острым обструктивным бронхитом
ведущим клиническим проявлением заболевания была дыхательная недостаточность, слабость отмечалась у 21 (56,0%) больных, аппетит был сниженным у 30 (81,3%) больных. Нарушение сна, бледность кожных покровов и одышка отмечались в 38 (100,0%) случаев. Цианоз носогубного треугольника был у 12 (32,0%) детей. Температура тела была фебрильной у 7 (18,7%), субфебрильной - у 11 (30,6%). Характер кашля был сухим у 30 (81,3%), влажным - у 7 (18,7%) больных. При аускультации легких на фоне жесткого дыхания выслушивались сухие хрипы у 29 (77,3%) больных, у 8 (22,7%) выслушивались влажные хрипы. При перкуссии грудной клетки определялся коробочный оттенок перкуторного звука у 30 (88,0%). У детей с обструктивным бронхитом рекуррентного течения болезнь характеризовалось острым (подострим) началом, кашлем, вначале сухим - у 90,0%, влажным - у 10,0% больных. Кашель при поступлении по характеру был приступообразный, больше в ночное время, на 5-6 сутки лечения трансформировался во влажный. Цианоз носогубного треугольника наблюдался у 25,0%, со стороны кожных покровов - сухость - у 70,0% больных. Аускультативные признаки были разнообразны и в основном зависели от уровня поражения слизистых бронхов. Сухие хрипы определялись у 15,0% детей, влажные проводные хрипы у 85,0% детей.
По результатам изучения цитокинового статуса, было выявлено, что у детей с острым обструктивным бронхитом продукция ^-4 достоверно (Р<0,01) повышалась до 18,9±0,3 пг/мл по сравнению со здоровыми детьми (таблица 1). У больных с обструктивным бронхитом рекуррентного течения показатель продукции ГЬ-4 был достоверно (Р<0,01) повышен до 21,3±0,3 пг/мл, что было в 4,6 раза выше по сравнению с нормой.У больных с бронхиальной астмой показатель продукции ГЬ-4 был повышен до 26,7±1,4 пг/мл, что превышало норму в 5,8 раз. При анализе содержания ГЬ-8, выявилось его достоверное повышениеу детей всех трёх групп: приостром обструктивном бронхите до 32,5±2,8 пг/мл, при обструктивном бронхите с рекуррентным течением до 89,5±3,9 пг/мл, при бронхиальной астме до 100,9±7,7 пг/мл, (Р<0,01), что превышало норму в 5,2 раза. Проведенные нами исследования по изучению уровня IFNyу обследованных больных показали глубокий дефицит в их содержании. Так, у детей с острым обструктивным бронхитом уровень сывороточного №N7 в среднем составил - 27,4±1,5 пг/мл (Р<0,05), при обструктивном бронхите рекуррентного течения - 21,4±1,7 пг/мл и при бронхиальной астме - 14,3±1,9пг/мл соответственно, что в 1,2-1,6-1,4 раз ниже значений у практически здоровых детей (Р во всех случаях от <0,05 до <0,001), и наиболее значительные изменения определялись у детей с бронхиальной астмой. Нарушение продукции №N7, играющего важную роль в поддержании гомеостаза, является характерным для обследованных больных.
Известно, что ТОТа основномпродуцируется моноцитами и макрофагами и выполняет много важнейших функций. В период запуска воспаления он активирует эндотелий, повышает экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках и способствует адгезии лейкоцитов к эндотелию, активирует лейкоциты (гранулоциты, моноциты, лимфоциты), индуцирует продукцию других провоспалительных цитокинов, обладающих синергидным с ТОТа действием. В наших исследованиях уровень ТОТа был в 3,5 раза повышен у детей с бронхиальной астмой, по сравнению с детьми контрольной группы (Р<0,001), удетей с острым обструктивным бронхитом он составил - 48,7±3,5 пг/мл, обструктивный бронхит рекуррентного течения -62,7±3,2 пг/мл против 28,4±1,5 пг/мл в контроле (Р<0,001), что отражает повышенную активность макрофагов, участвующих в поддержании воспалительного процесса.
Показател и Практическ и здоровые дети n=20 (I) Острый обструктив ный бронхит n=38 (II) Обструктив ный бронхит рекуррентн ого течения n=15 (Ш) Бронхиальна я астма n=33 (IV) Р Pi Р2
TNFa (пг/мл) 28,4±1,5 48,7±3,5 62,7±3,2 98,4±4,5 <0,01 <0,001 <0,01
IL - 4 (пг/мл) 4,6±0,6 18,9±0,31 21,3±0,34 26,7±1,4 <0,05 <0,001 <0,01
IFNy (пг/мл) 34,3±2,7 27,4±1,5 21,4±1,7 14,3±1,9 <0,05 <0,001 <0,01
ИЛ - 8 (пг/мл) 19,2±2,4 32,5±2,8 89,55±3,87 100,98±7,67 <0,05 <0,001 <0,01
Примечание:
Р - достоверность различий показателей между I и Пгруппами больных;
Р! - достоверность различий показателей между II и Шгруппами больных;
Р2 - достоверность различий показателей между III и IV группами больных.
По результатам показателей содержания витамина Dз в сыворотке крови, в I группе пациентов с острым обструктивным бронхитом было выявлено 18,5% (12) пациентов с дефицитом витамина D, 40,3% (10) с недостаточностью витамина D и в 42% (16) случаев с достаточным содержанием витамина D. Во II группепациентов с обструктивным бронхитом рекуррентного течениябыло выявлено 26,6% (4) пациентов с дефицитом витамина D, 40% (6) с недостаточностью витамина D и в 33,3% (5) случаев с достаточным содержанием витамина D. В III группепациентов с БА было выявлено 45,4% (15) пациентов с дефицитом витамина D, 36,3% (12) с недостаточностью витамина Dи в 18,2% (6) случаев с достаточным содержанием витамина D (таблица 2).
Таблица 2. Уровень витамина D в исследуемых группах
уровень уровень уровень
Группы витамина витамина витамина
D > 20 нг/мл D11-20 нг/мл D <10 нг/мл
абс % абс % абс %
I группа (острый обструктивный бронхит) 16 42 10 40,3 12 18,5
II группа (обструктивный бронхит рекуррентного течения) 5 33,3 6 40 4 26,6
III группа (бронхиальная астма) 6 18,2 12 36,3 15 45,4
Группа контроля 10 55 6 30 4 20
Среднее содержание витамина D (25(ОН)-Э)в сыворотке крови обследованных детей приведено на рисунке 1.
и практически здоровые дети UOB Н ОБР Н БА
Рис. 1. Средние показатели витамина D у обследованных детей, ng/ml
Как видно из рисунка 1, уровень витамина D3y детей, больных бронхиальной астмой было достоверно снижено до 10,9±0,6 нг/мл, что более чем в 4,2 раза ниже средних показателей у здоровых детей (46,2±4,2 нг/мл; Р<0,001) и было достоверно ниже по сравнению с показателями детей с острым обструктивным бронхитом и обструктивным бронхитом рекуррентного течения (18,3±3,2 нг/мл и 12,8±1,2 нг/мл соответственно, Р<0,01).
Таким образом, на основании полученных данных можно сделать следующие выводы:
1. Тяжесть течения бронхообструктивного синдрома связана с отягощенным преморбидным фоном, сопутствующими и перенесенными заболеваниями, утяжеляющими в значительной степени течение основной патологии. При бронхообструктивном синдромев зависимости от основного заболевания изменяется уровень цитокинов сыворотки крови, который характеризуется значительным повышением таких цитокинов, как IL-4, IL-8, TNFa и понижением IFNy.
Дефицит витамина D сопровождается развитием вторичной иммунной недостаточности, которая проявляется снижением фагоцитарной активности клеток, уменьшением продукции интерферона. Наибольшие изменения иммунного статуса отмечаются у больных с бронхиальной астмой,которые характеризуется повышением IL-4, IL-8, TNFa и понижением IFNy.
2. Нарастание тяжести бронхообструктивного синдрома прямо пропорционально снижению показателей уровня метаболитов витамина D в сыворотке крови, что отчетливо проявляется у детей с бронхиальной астмой.
Список литературы
1. Белых Н.А. Современные подходы к диагностике и терапии бронхообструктивного синдрома инфекционного генеза у детей / Н.А. Белых, Л.А. Заливная // Актуальная инфектология, 2015. Т. 6. № 1. 88-93.
2. Юлиш Е.И. О факторах риска развития бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста / Е.И. Юлиш, Ю.А. Сорока, О.Е. Чернышева // Здоровье ребенка, 2012. Т. 41, № 6. С. 85-88.
3. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамин D - смена парадигмы. М., ГЭОТАР-Медиа, 2017, ISBN: 978-5-9704-4058-2, 568 с.
4. Schrumpf J.A., Amatngalim G.D., Veldkamp J.B.,Verhoosel R.M., Ninaber D.K., Ordonez S.R., van derDoes A.M., Haagsman H.P., Hiemstra P.S. Proinflammatory Cytokines Impair VitaminD-induced Host Defense in Cultured AirwayEpithelial Cells. Am JRespir Cell Mol Biol, 2017Feb 23. doi: 10.1165/rcmb.2016-02890C.
5. Aryan Z., Rezaei N., Camargo C.A. Jr. Vitamin Dstatus, aeroallergen sensitization, and allergicrhinitis: A systematic review and meta-analysis./nt Rev Immunol, 2017. Jan 2, 36(1): 41-53. doi:10.1080/08830185.2016.1272600. Epub 2017Jan 19.
6. Sundaram M.E., Coleman L.A. Vitamin D andinfluenza. Adv Nutr,, 2012 3(4): 517-25. doi:10.3945/an. 112.002162.
7. Lang P.O., Samaras D. Aging adults and seasonalinfluenza: does the vitamin D status (h)arm thebody? J Aging Res, 2012, 2012: 806198.
8. Stagi S., Bertini F. Vitamin D levels and effectsof vitamin D replacement in children withperiodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis,and cervical adenitis (PFAPA) syndrome. /nt JPediatrOtorhinolaryngol, 2014, 78(6): 964-8.
9. Amaya-Mejia A.S., O'Farrill-Romanillos P.M., Galindo-Pacheco L.V., Vargas-Ortega G., Mendoza Zubieta V., Del Rivero-Hernandez L.G., SeguraMendez N.H. [Vitamin D deficiency in patientswith common variable immunodeficiency, withautoimmune diseases and bronchiectasis]. RevAlergMex, 2013. 60(3): 110-116.
10. Роль антимикробных пептидов и витамина D в формировании противоинфекционной защиты / И.Н. Захарова, Л.Я. Климов, А.Н. Касьянова [и др.] // Педиатрия им. Г. Н. Сперанского, 2017. Т. 96. № 4. С. 171-179.
11. Riverin BD, Maguire JL, Li P. Vitamin DSupplementation for Childhood Asthma: ASystematic Review and Meta-Analysis. PLoSOne, 2015. 10(8): e0136841 doi.
12. Man L., Zhang Z., Zhang M., Zhang Y., Li J., Zheng N., Cao Y., Chi M., Chao Y., Huang Q., Song C., Xu B. Association between vitamin D deficiency andinsufficiency and the risk of childhood asthma:evidence from a meta-analysis. Int J Clin ExpMed, 2015. 8(4): 5699-706 eCollectio.
13. Feng H., Xun P., Pike K., Wills A.K., Chawes B.L., Bisgaard H., Cai W., Wan Y, He K. In utero exposure to 25-hydroxyvitamin D and risk of childhood asthma, wheeze, and respiratory tractinfections: A meta-analysis of birth cohortstudies. J Allergy Clin Immunol, 2016. J Allergy:S0091-6749(16)3096.
14. Neme A., Nurminen V., Seuter S., Carlberg C. Thevitamin D-dependent transcriptome of humanmonocytes. J Steroid Biochem Mol Biol, 2016Nov, 164: 180-187. doi: 10.1016/j.jsbmb.2015.10.018.
15. Kudratova Z.E., Hamedova F.S., Rustamova G.R., Kuvandikov G.B. Bronchial obstruction syndrome in young children with respiratory infections of different etiology: features of clinical manifestations and immune response. Проблемы науки, №1 (60), 2021. 61-63.
16. Захарова И.Н., Мальцев С.В., Боровик Т.Э.,Яцык Г.В., Малявская С.И., Вахлова И.В.,Шуматова Т.А., Романцова Е.Б., Романюк Ф.П.,Климов Л.Я., Елкина Т.Н., Пирожкова Н.И.,Колесникова С.М., Курьянинова В.А.,Васильева С.В., Мозжухина М.В., Евсеева Е.А. Недостаточность витамина D у детей раннего возраста в России (результаты многоцентрового исследования - зима 2013-2014 гг.). Вопросы фармакоэпидемиологии, 2014: 75-80.
17. Jat K.R. Vitamin D deficiency and lower respiratory tract infections in children: a systematicreview and meta-analysis of observationalstudies. Trop Doct, 2017. Jan. 47(1): 77-84.
18. Кудратова З.Э., Мухамадиева Л.А., Кувандиков Г.Б. Особенности этиопатогенеза обструктивного бронхита и ларинготрахеита вызванной атипичной микрофлорой. Журнал «Достижения науки и образования», 2020. 14 (68). С. 27-28.
19. .Kudratova Z., Muhamadieva L. Pathogenetic features of bronch-obstructive syndrome in children. Scientific research results in pandemic conditions (COVID-19) Proceedings of International Multidisciplinary Conference. Part 5. P. 24-27, June, 2020.
20. Кудратова З.Э., Кувандиков Г.Б., Юлаева И.А. "Laboratory indicators in lung diseases". Вестник науки и образования, 2020 № 22 (100) часть 2. С. 52-54.
21. Кудратова З.Э., Мухамадиева Л.А., Рустемова З.Р., Кувандиков Г.Б. "Modern laboratoty diagnosis of M. Pneumoniae". «Достижения науки и образования». С. 73-75, 2020.
22. Кудратова З.Э., Рустамова Г.Р., Хамедова Ф.С. Лабораторные маркеры перинатальных гипоксических повреждений центральной нервной системы. «Наука, техника и образование», 2020. № 10 (74).
23. Мухамадиева Л.А., Рустамова Г.Р., Кудратова З.Э. The role of modern biomarkers for the study of various damages of the brain. «Достижения науки и образования». № 10 (64), 2020. С. 88-90.
СОВРЕМЕННЫЕ КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ НЕФРОТОКСИЧНЫХ АНТИБИОТИКОВ Мурадова Р.Р.1, Хайдаров М.М.2, Бегнаева М.У.3
1Мурадова Раиля Рустамовна - ассистент;
2Хайдаров Мусомиддин Мухаммадиевич - ассистент;
3Бегнаева Мухиба Усмановна - ассистент, кафедра клинической фармакологии, Самаркандский государственный медицинский институт, г. Самарканд, Республика Узбекистан
Аннотация: в статье представлены характеристики наиболее часто применяемых нефротоксичных антибиотиков, механизмы развития нефротоксичности и оптимальные режимы их дозирования.
Ключевые слова: антибиотики, нефротоксичность, почечная недостаточность.
Рациональная фармакотерапия остается одной из движущих механизмов современной медицины и подразумевает выбор не только эффективной, но и безопасной комбинации лекарственных препаратов для конкретного больного. Это зависит от пола и возраста больного, от основного и сопутствующего заболевания, от вредных привычек пациента, а также от многих фармакокинетических и фармакодинамических характеристик препаратов, выбранных для лечения конкретного пациента. Напомним, что почечная недостаточность - это патологическое состояние, при котором отмечается нарушение структурно-функциональных параметров работы одной или обеих почек. Причинами её развития могут быть совершенно разные факторы, но наиболее часто выступают следующие:
1) острое инфекционное поражение почек;
2) непроходимость мочевыводящих путей;
3) серьёзные нарушения в работе сердечно-сосудистой системы (сердечная недостаточность, аритмия);
4) травма почки или другого органа с большой кровопотерей;
5) токсическое действие лекарственных средств;
6) тяжёлые термические травмы.
Многие лекарственные препараты сами могут вызвать поражение почек, но наиболее часто такое лекарственное поражение отмечается у женщин, детей, пожилых лиц, у больных с хронической почечной и (или) печёночной недостаточностью, больных отделений интенсивной терапии, особенно с нарушением сознания, психики, а также у пациентов с непереносимостью каких-либо препаратов в анамнезе, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, наркотиками и курением. Нефротоксичность проявляется развитием нефропатий (анальгетическая,
