CC BY
81
Огляд Актуальна
Review
УДК 616-022.7-053.2-08:546.47 DOI: 10.22141/2312-413х.8.1.2020.196167
Крамарьов С.О.1, Евтушенко В.В.1, Евтушенко О.М.2 1 Нац1ональний медичний ун1верситет ¡мен10.О. Богомольця, м. Ки(в, Укра(на
2
Ки(вська мська дитяча клнчна лкарня № 2, м. Ки'(в, Укра(на
Значення цинку при шфекцмних захворюваннях
у дтей
Резюме. Цинк в1д1грае р1зн1 рол1 в р1зноматтних бюлог1чних процесах I мае велике значення для клтинного росту, клтинно1 диференщаци та метабол1зму. Його дефцит асощюеться з порушен-ням росту та розвитку у дтей та Iмунною дисфункщею з тдвищеною сприйнятливстю до т-фекцт. Зг1дно з даними ВООЗ, тяжкий дефщит цинку е р1дк1сним у людей, але дефщит легкого I пом1рного ступеня значно поширений в усьому свт1. Цей огляд узагальнюе дат про вплив цинку на Iмунну систему, його роль у запалент та аспекти клшчного застосування. КлМчне використання препарат1в цинку у дтей з шфекцшними захворюваннями спрямоване головним чином на корекцт дефщиту, а отже, на покращення Iмунно1 в1дпов1д1. На сьогодт е дат про ефективтсть препара-т1в цинку для лжування та профшактики шфекцш верхтх дихальних шлях1в I кишкових шфекцш. Ключовi слова: цинк; рестраторна шфекцш; шфекцтна д1арея; дти; огляд
Препарати цинку з давшх чаав застосовують-ся в медициш. Бшьше 3000 роюв тому людство за-стосовувало оксид цинку, вщомий як каламш, для лжування ран. В подальшому рiзнi солi цинку ви-користовували при лжуванш епшепсп, хоре!, як блювотний зааб при отруеннях i для зовшшнього застосування [1]. Дослщжений у 1960-х роках дефь цит цинку викликав штерес щодо його клтчного застосування та сприяв проведенню численних до-слщжень у цьому напрямку.
Цинк представляе собою незамшний мжроеле-мент, що мютиться в уск клггинах оргашзму та бере участь у рiзних бюлопчних процесах, таких як синтез i стабiлiзацiя нуклешових кислот i бiлкiв, процеси енергетичного обмiну, пролiферацГi та диференщю-вання клiтин, пщтримання антиоксидантного статусу. Добова норма споживання цинку у дггей залежить вiд вжу i становить для дiтей перших 6 мюящв життя 2 мг, вщ 7 до 12 мюящв — 3 мг, вщ 1 до 3 роюв — 3 мг, вщ 4 до 8 роюв — 5 мг, вщ 9 до 13 рокiв — 8 мг та для старших за 14 роюв — 9—11 мг [2]. Надходження да-ного мжроелемента вщбуваеться переважно з харчо-вими продуктами i в значно меншш кiлькостi — з во-
дою. Серед продукпв, що мютять цинк, найбiльший вмiст мають устрищ, менший — червоне м'ясо та м'ясо птищ, квасоля, горки, деяю види морепродук-тiв (такi як краби та омари), цiльнозерновi злаки, зба-гаченi злаковi снщанки i молочнi продукти. Фiтати, що присутш в цшьнозерновому хлiбi, крупах, бобо-вих та iнших продуктах харчування, зв'язують цинк i гальмують його засвоення, через що бiодоступнiсть цинку iз зерна та рослинно! нижча, н1ж у продукта тваринного походження [3].
Дефiцит цинку в органiзмi людини переважно розвиваеться внаслщок неповноцiнного харчуван-ня, проте може також обумовлюватись синдромом мальабсорбци, надмiрними втратами цього мжро-елемента ^арея, масивнi опiки), пщвищеними фь зюлопчними потребами (недоношенiсть) [4]. По-ширенють дефiциту цинку варiюе в широких межах залежно вщ географiчного положення, соцiального рiвня i харчових традицш. За даними ВООЗ, дефь цит даного мжроелемента в популяцп коливаеться вщ 10 до 80 % [5]. Зокрема, в кра!нах Схщно! бвро-пи поширенiсть дефiциту цинку становить близько 10 % [6].
© «Актуальна ¡нфектолопя» / «Актуальная инфектологая» / «Actual Infectology» («Aktual'naa infektologia»), 2020 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2020
Для кореспонденци: Крамарьов Сергiй Олександрович, доктор медичних наук, професор, завщувач кафедри дитячих шфекцмних хвороб, Нацюнальний медичний унiверситет iменi О.О. Богомольця, бул. Т. Шевченка, 13, м. КиТв, 02000, УкраТна; e-mail: skramarev@ukr.net
For correspondence: Sergiy Kramarov, MD, PhD, Head of the Department of Pediatric Infectious Diseases, Bogomolets National Medical University, T. Shevchenko boulevard, 13, Kyiv, 02000, Ukraine; e-mail: skramarev@ukr.net
Дефщит цинку супроводжуеться комплексом порушень, що обумовлюються його багатосторонш-ми фiзiологiчними функц1ями. В органiзмi людини практично весь (99,9 %) цинк мютиться у тканинах, а у плазмi кровi — вщповщно лише 0,1 % м1кро-елемента [7]. Мiкроелемент мае високу здатнiсть утворювати хелатнi структури. У клггинах оргашз-му цинк переважно присутнiй у складi стiйких бю-комплексiв, де вiн мiцно зв'язуеться з ендогенними оргашчними лiгандами. Схильнють до створення стабiльних структур i вiдсутнiсть прооксидантних властивостей робить його вщносно безпечним для бiомолекул. Водночас таю властивост1 сприяють транспорту i метаболiзму цинку в органiзмi та ре-ал1зацп його бiологiчних функцш у клiтинах [8]. Особливо важливу роль цей мiкроелемент вiдiграе у складi молекул бiлкiв. Цинк е структурним компонентом або необхщний для катал1тично1 активностi понад 200 металофермент1в, задiяних у рiзних мета-болiчних шляхах, зокрема таких як ДНК- та РНК-полiмераза, депдрогеназа, карбоксипептидаза, фосфатаза, супероксиддисмутаза, алкогольдепдро-геназа, труваткарбоксилаза. У молекулах метало-ферменпв цинк може входити до складу активного центру. Крiм того, цинк входить до складу велико1 групи неферментних металопроте1шв, у молекулах яких катюни мiкроелемента беруть участь у стабь л1зацп вторинно1 та третинно1 структур. Утворен-ня таких комплекав з катiонами цинку необхiдне для здшснення специфiчних функцiй низки б!л-кiв. В клiтинах людини цинк-залежн бiлки аку-мулюються в цитоплазм!, ядрi, ендоплазматично-му ретикулумi, секреторних пухирцях Гольджi та мiтохондрiях. В ядрi металопротеши вiдiграють важливу роль у вщтворенш генетично1 шформа-цп, опосередковують процеси транскрипцп та реплжацп ДНК. Майже 20 % цинку в клггинах людського органiзму акумулюеться в складi спе-цифiчних бшюв, багатих на цистеш, — металотю-не1шв. Вони формують комплекси, що утримують до 7 iонiв цинку. Даш б!лки вiдiграють важливу роль у тдтриманш гомеостазу цинку, регулюючи його концентрацiю i, зокрема, захищаючи кл1ти-ни вiд шкiдливого впливу високих концентрацш катiонiв цього металу. В плазмi кровi 80 % цинку зв'язуеться з альбумшами кровь Для поеднання з металами молекула альбумшу мае рiзноманiтнi ло-куси, в тому числi дiлянка А мае високу спорщне-нiсть саме до юшв цинку [9].
Участь цинку в ре^заци iмунноí вiдповiдi
Важливу роль цинк вiдiграе у функцюнуванш 1мунно1 системи. При шфекцшних захворюваннях вiн е необхщним як для функцюнування макроор-ганiзму, так i для забезпечення потреб патогенно1 флори. На сьогоднi вiдомо, що даний мжроелемент залучаеться в процес 1мунно1 вiдповiдi на рiзних ета-пах i е важливим для роботи ланок як уродженого, так i набутого iмунiтету.
1снують пщтвердження участi цинку, зокрема, у процесах в1льнорадикального окислення. Вiн е кофактором супероксиддисмутази, що каталiзуе пере-творення супероксиду у молекули кисню та перекису водню. Крiм того, цинк пригтчуе нжотинамщаде-нiндинуклеотидфосфат (НАДФ), вiдповiдальний за продукцiю активних форм кисню. Мжроелемент стимулюе продукцiю металотюнешв, що завдяки значному вмiсту цистешу е ефективними утил1зато-рами активних форм кисню. Цинк також конкуруе з мщдю та залiзом, зменшуючи здатнiсть цих металiв взаемод1яти з перекисом водню i формувати реакто-геннi радикали.
Вщомо, що цинк необхщний для забезпечення бар'ерно! функцп мембран. Результати дослiджень свiдчать, що дефщит цинку зб1льшуе проникнiсть м1жкл1тинних сполук епiтелiю кишечника, зокрема в д1лянках щiльних та адгезивних сполук. Це, у свою чергу, супроводжуеться посиленням м1грацп нейтрофiлiв, зб1льшенням продукцп прозапальних цитокiнiв i надмiрним прогресуванням запально1 реакцп. Така ситуацiя сприяе розвитку ускладнень, затяжному або хрончному переб1гу запального про-цесу в кишечнику [10]. Аналопчним чином дефщит цинку порушуе гомеостаз шк1ри. Нестача цього м1кроелемента призводить до пщвищення проник-ност1, зокрема, рогового шару та щ!льних сполук. Одним 1з насл1дк1в такого дисбалансу може бути розвиток атотчного дерматиту [11].
Вторгнення патогену запускае активац1ю 1мун-но! в1дпов1д1. Один 1з основних вар1ант1в запуску сигналу активацп належить ядерному фактору каппа-б1 (NF-кB). Ядерний фактор каппа-б1 е б1л-ковим комплексом, що м1ститься практично в ус1х кл1тинах орган1зму. Даний фактор, як в1домо, вщ-грае важливу роль у передач! сигналу запалення в реакц1ях як уродженого, так 1 набутого !муштету. Вплив цинку на цей шлях активацп мехашзму запалення вивчався в дек!лькох дослщженнях. Для активацп NF-кB необх1дне фосфорилювання та дегра-дац1я його специф1чного 1нг1б1тору (1кВ). Б1льш1сть дослщжень свщчить про шпбуючий вплив цинку на активн1сть NF-кB, проте окрем1 результати св1дчать також про те, що актившсть ядерного фактора не-можлива без участ1 даного м1кроелемента [9]. Був також виявлений механ1зм негативного зворотного зв'язку п1д час розвитку запально! реакцп, що реал1-зуеться наступним чином: активац1я NF-кB призводить до посилення активност1 мембранного транспортеру ZIP8, зб1льшуючи надходження цинку до клиини та забезпечення регулювання прошфлама-торно1 вщповщ [12].
На сьогодш 1снуе багато пщтверджень активно1 участ1 цинку в реал1заци протимжробно1 функци кл1-тинами макрофагального ряду. Даш клггани першими стають на шляху патогешв, 1 1х завданням е фагоцитоз 1 передача сигналу подальшо1 активацп 1мунно1 вщповщ. На р1вн1 макрофаг1в цинк, зокрема, вщграе важливу роль у мехашзмах захисту в!д внутр1шньокл1-тинних збудниюв. Ц1кавим е той факт, що при цьому
iMyHHi клггини можуть використовувати pi3Hi сценарий 3axMCHOï реакцИ. Залежно вщ збудника макрофаги регулюють концентрацiю цинку, сприяючи максимальному пошкодженню мiкроорганiзмy. У випадку грибкових iнфекцiй, таких як Histoplasma capsulatum, макрофаги активно зменшують вмют мiкроелемента у фагосомi, зменшуючи його доступшсть для шкап-сульованого мжрооргашзму. Зниження концентра-цïï цинку, з одного боку, посилюе роботу протонного каналу HVCN1, що забезпечуе юнами водню НАДФ-оксидазу, збiльшyючи в результата продукцго активних форм кисню. З шшого боку, обмеження доступ-ностi цинку для мжрооргашзму не дозволяе йому активно протид1яти перекисному окисленню через недостатню активнють цинк-залеж^ супероксид-дисмутази [13, 14]. В шшому варiантi, наприклад при шфекцИ Mycobacterium tuberculosis, макрофаги, на-впаки, мобiлiзyють запаси цинку i направляють його у фагоцитарнi вакуол^ створюючи токсичну концен-трацiю цього мжроелемента [15].
Не менш важливою е роль цинку в реалiзацïï про-тимiкробного захисту iншою ланкою iмyнiтетy — ней-трофiлами. Нейтрофши вiдомi як головнi клiтини, що швидко мобiлiзyються в зонi вторгнення патогену. Нейтрофiли здатнi синтезувати рiзнi захиснi молеку-ли, зокрема таю як дефензини, катюнш антимiкробнi пептиди, протеолiтичнi ферменти та хелатори мета-лiв. Одним iз найпоширенiших i потужних елементiв серед них е кальпротектин (гетеродимер проте'Мв S100A8 та S100A9). В нормальних умовах вш представлений в цитозолi у виглящ неактивних мономерiв i не реагуе з цинком. При зyстрiчi з мiкроорганiзмом нейтрофiли створюють комплекси з молекул каль-протектину, що приеднують iони цинку та набувають активного бюстатичного потенцiалy [16].
Недостатшсть цинку також впливае на функцюнування тучних клiтин. Даний рiзновид клiтин вщ-грае важливу роль у забезпеченш протипаразитар-ного iмyнiтетy. Швидка дегранyляцiя тучних клiтин iз вивiльненням гiстамiнy, TNFa, протеаз та шших бiологiчно активних речовин у бар'ерних тканинах створюе потужний захист на шляху патогешв. Bi-домо, що транспортування гранул через цитозоль е цинк-залежним механiзмом i порушуеться при де-фiцитi даного мiкроелемента [17]. Крiм того, самi гранули тучних клигсн мiстять високi концентрацïï цинку. Ймовiрним бiологiчним ефектом вiд вившь-нення мiкроелемента при дегранyляцïï у навколо-клiтинне середовище е створення його to^^toï концентрацïï навколо мiкроорганiзмy, а також забезпечення дИ ферменпв, що одночасно вившьня-ються з гранул [14].
Цинк також вщграе важливу роль у формуван-ш Т-клiтинного iмyнiтетy. Мiкроелемент е кофактором ферменту, що утворюе активний тимулш, необхщний для дозрiвання Т^мфоципв. Дефiцит цинку супроводжуеться зниженням юлькосп Т- та B-лiмфоцитiв у тимус та кiстковомy мозку. Biд забезпечення цинком залежить також баланс мiж Th1-та Th2-залежною iмyнною вщповщдю. Biдновлення
дефiцитy цинку призводить до зростання активнос-тi Th1-залежноï фyнкцïï [18]. Дефiцит цинку асощ-юеться з пщвищенням продyкцïï прошфламаторних цитокiнiв, зокрема IL-1ß, IL-6 i TNF-a [19].
Цинк також вщграе роль у регуляцИ активностi aпоптотичноï та запальноï вiдповiдi, залежноï вщ каспаз, що е рiзновидом ендопротеаз. Цинк при-гнiчyе активнiсть апоптотичних каспаз-3, -6, -7, -8 i -9 — як прямо, так i через обмеження впливу вшь-них радикалiв та iнших токсишв.
Дослiдження свiдчать, що пщ час шфекцшно-го процесу спостерiгаеться зниження концентраций цинку в плазмi кровь Таю змши, з одного боку, за-безпечують потреби факторiв iмyнного захисту, а з iншого — зменшують доступшсть мжроелемента для патогешв. Одним iз важливих механiзмiв, вщ-повiдальних за данi змiни, е продyкцiя прошфла-маторних цитокiнiв, зокрема IL-6, який посилюе функщю мембранного транспортеру ZIP 14, що сприяе виведенню цинку з екстрацелюлярного простору та акумуляцИ його металотюнешами гепато-цитiв. Частина позаклiтинного цинку також може поеднуватись з iмyнними пептидами родини S100, такими як кальпротектин, посилюючи ЗСх антимь кробний потенщал [20].
Був виявлений також антибага^альний ефект цинку, що реалiзyеться завдяки його конкурен-цïï з шшими мiнералами. Так, наприклад, в досль дженнях зi Streptococcus pneumoniae було виявлено, що цинк може блокувати специфiчний бiлок PsaA, який за звичайних обставин вщповщае за забезпечення мжрооргашзму юнами магнго [21]. Магнш необхiдний стрептококу, зокрема, для активацИ су-пероксиддисмутази та уникнення дïï перекисного окислення. Цинк, створюючи мщний комплекс з рецепторним бглком, перешкоджае реалiзацïï цього захисного мехашзму [22].
Водночас деякi мiкроорганiзми навчились про-тидiяти механiзмам iмyнного захисту, використо-вуючи шляхи постачання цинку на свою користь. Зокрема, вщомим е споаб уникнення руйнування патогенними Neisseria meningitidis, коли бактерИ, потрапляючи у позаклггинну нейтрофшьну пастку (neutrophils extracellular traps, NET), поеднуються з мембранними рецепторами цинку та забезпечують себе необхщними нущентами [23]. 1нший вiдомий мжрооргашзм, Salmonella typhimurium, в умовах запального процесу в кишечнику створюе специфiч-ний транспортер цинку ZnuABC, що забезпечуе його необхщним нущентом i допомагае конкурува-ти з нормальною мжрофлорою кишечника [24].
Застосування цинку в AÏKyBOHHi iнфекцiйних захворювань
Вивчення ролi цинку в оргaнiзмi людини призве-ло до aктивiзaцïï дослiджень щодо його клiнiчного застосування. На сьогодш основним обГрунтуван-ням призначення цинку для лiкyвaння захворювань, в тому чи^ iнфекцiйного походження, е дефiцит цинку в оргашзмь Метою лiкyвaння в такому випад-
ку е вщновлення балансу цього мжроелемента ^ вщ-повщно, покращення функцп бiологiчних процеав, залежних вiд цинку. У випадку iнфекцiйних захво-рювань зазвичай основний позитивний ефект очь куеться вщ полiпшення рiзних ланок iмунолоriчно'i вщповщ. Однак проблемою залишаеться дiагнос-тика дефщитного стану. До сьогоднi ми не маемо ефективних бiомаркерiв для дiагностики дефiциту цинку в органiзмi людини. Найчастiше з цiею метою використовуеться визначення вмiсту цинку в кров^ проте вiдомо, що цей метод характеризуемся дуже низькою чутливiстю i специфiчнiстю [25]. У практичнш дiяльностi для непрямого визначення дефщитного стану також можуть застосовуватись епщемюлопчш данi, вивчення особливостей харчу-вання, наявнiсть коморбiдних сташв, пщтвердже-ний дефiцит iнших мжроелеменпв та/або вiтамiнiв тощо.
Спектр захворювань шфекцшно! природи, при яких вивчалась ефектившсть препаратiв цинку, е широким. Отримаш переконливi данi щодо його ефективносп при деяких захворюваннях, таких як шфекцшш ураження шкiри, гострi ресшраторш за-хворювання, кишковi iнфекцГi. При цьому ефект цинку був продемонстрований не тiльки для лжуван-ня, але й для профшактики окремих захворювань.
lнфекцiT шкiри
Найдавнiшою е iсторiя лiкування уражень шкiри за допомогою препарапв цинку. На сьогодш цинк продовжуе широко застосовуватись при широкому колi дерматологiчних захворювань. Препарати цинку у виглящ мюцевих аплiкацiй та/або засобiв для перорального прийому рекомендуються для л^-вання папiлом, шкiрних форм лейшманiозу, лепри, герпетично! шфекцп, дерматомiкозiв, акне, гншно-го гiдраденiту, виразок тощо [26]. Мюцеве застосування цинку при ураженнях шкiри обГрунтовуеться здебшьшого його антиоксидантними властивостя-ми, цитопротекторним ефектом через стабшзащю мембранних протетв [27, 28]. Серед дитячих ш-фекцш з ураженням шкiри мiсцево рекомендуються препарати цинку у виглядi лосьйошв цинку оксиду (каламiн) для полегшення симптомiв висипки при вiтрянiй вюш [29, 30].
Гострi респiраторнi шфекцп
На сьогоднi пiдтверджена ефективнiсть пре-паратiв цинку в лiкуваннi та профшактищ гострих iнфекцiй верхнiх дихальних шлях1в. За результатами систематичного огляду, що охоплював 16 до-слщжень за участю 1387 пащентш вiком вiд 1 до 65 роюв зi звичайною застудою, прийом цинку асощю-вався iз суттевим скороченням тривалостi захворю-вання. У загально! кiлькостi осiб, якi були залучеш до аналiзу, середня рiзниця (М) становила —1,03 дня (95% довiрчий iнтервал (Д1) вiд —1,72 до —0,34)
(Р = 0,003), серед дитячо! категори--0,62 дня (95%
Д1 вiд —0,82 до —0,42). Також лжування препаратами цинку зменшувало кшькють хворих iз подовже-
ним перебiгом захворювання (> 7 днiв) (вiдношення шансш (ВШ) 0,45, 95% Д1 0,20-1,00) (Р = 0,05). Вод-ночас автори не виявили суттевого впливу прийому препарапв цинку на тяжкють симптомiв захворювання (М -1,06; 95% Д1 вщ -2,36 до 0,23). Цжавою особливiстю даного аналiзу було те, що до нього були залучеш дослщження, проведен в кра!нах з високим рiвнем соцiально-економiчного розвитку, щоб зменшити вплив на результати такого фактора, як недостатшсть харчування.
В рамках цього ж огляду автори проаналiзували дослщження, в яких вивчалась ефектившсть препарапв цинку для профiлактики звичайно! застуди. Данi свщчать, що прийом цинку суттево знижуе частоту захворювання (вщносний ризик (ВР) 0,64; 95% Д1 0,47-0,88) (Р = 0,006), а також кшькють про-пускiв школи через хворобу та частоту призначення антибiотикiв [31].
Багато дослщжень було присвячено вивченню ефективносп цинку при iнфекцiях нижнгх дихальних шляхiв, зокрема при пневмон1ях. Результати до-слiджень здебiльшого свщчать, що профiлактичний прийом препаратiв цинку може бути ефективним методом попередження випадюв пневмонГ! у дi-тей. В 2016 рощ був опублжований систематичний огляд, в якому проводився аналiз ефективносп пре-паратiв цинку для профшактики пневмонп у дггей вiком вiд 2 до 59 мюящв. Аналiз включав данi 5193 пащенпв. Дiти основно! групи отримували препарати цинку у вжовш дозi (до 1 року — 5 мг на день, вщ 1 до 5 роюв — 10 мг на день) впродовж не менше 3 мюящв. Результати даного дослщження показали, що препарати цинку знижують кшькють випадюв пневмонп на 13 % (ВР 0,87; Д1 0,81-0,94) i рiвень захворюваносп на пневмонiю на 41 % (ВР 0,59; Д1 0,35-0,99) порiвняно з групою пацiентiв, якi отримували плацебо. При цьому автори аналiзу зауважи-ли, що найбшьш вагомим вплив препаратiв цинку був у дослщженнях, у яких дiагноз пневмонГ! вери-фiкувався iнструментально [32].
Водночас наразi немае переконливих даних щодо ефективносп цинку при лжуванш пневмонп [33]. У 2011 рощ був опублжований систематичний аналiз, присвячений вивченню ефективносп препа-рапв цинку в комплекснш терапи пневмонГ! у дггей вiком вiд 2 до 59 мюящв. Аналiз включав чотири дослщження, проведених у Швденнш Азп, iз загальною кiлькiстю дггей 3267. Пацiенти основно! групи отримували в комплекснш терапп пневмонп додатково препарати цинку, контрольно! — плацебо. Аналiз не виявив статистично значущого впливу препара-пв цинку на час клшчного одужання (ВР 1,02; 95% Д1 0,93-1,11), час вщновлення нормально! частоти дихання (ВР 1,13; 95% Д1 0,82-1,57), час зникнення задишки (ВР 1,08; 95% Д1 0,88-1,31) та час виписки зi стацiонару (ВР 1,04; 95% Д1 0,89-1,22) порiвняно з групою контролю [34].
В бгльш пiзньому дослщженш, проведеному в Кита!, автори поеднували ефектившсть л^ван-ня пневмонГ! з оцшкою дефiциту цинку в орга-
Hi3Mi. Серед 96 дггей раннього вжу з пневмошею дефiцит цинку при госшталГзащТ спостерпався у 76,0 %. Пiсля лжування рiвень цинку в сироватцi KpoBi в основнiй групi пiдвищувався та повертався до нормального рiвня на 12-й день. Проте аналiз результата не виявив статистичних вiдмiнностей у середнш тривалостi перебування в лжарш (9,0 (6,0) проти 7,0 (4,0); P = 0,12) та тривалосп штучноТ вен-тиляцИ легень (6,0 (5,0) проти 3,5 (3,0); P = 0,13) мгж групами [35].
G також даш про доцгльнють застосування пре-паратiв цинку для попередження випадкiв лор-патологïï у дггей. Систематичний аналiз, опублжо-ваний у 2014 рощ, був присвячений ефективносп препарапв цинку для профшактики гострого серед-нього отиту. Огляд охоплював 6820 пащенпв рГзно-го вГку. Пацiенти приймали препарати цинку про-тягом вiд 4 до 12 мюящв. Середня добова доза цинку становила 10 мг на добу. Серед 12 дослщжень, вклю-чених до огляду, в 10 виявлено суттеве зниження частоти гострого середнього отиту у пащенпв, яю отримували допом1жну терашю препаратом цинку, порiвняно з групою пащенпв, яю отримували плацебо (вщношення частот 0,69; 95% Д1 0,61—0,79; n = 1621). Одне з дослщжень, що були включеш до аналiзу, охоплювало дiтей грудного вжу. Навiть в цiй наймолодшш вiковiй категорИ додавання цинку суттево знижувало кiлькiсть епiзодiв гострого середнього отиту (середня рiзниця —1,12 ешзода; 95% Д1 вщ -2,21 до -0,03) [36].
1нфекщйна Aiopeq
Препарати цинку демонструють високу ефек-тивнiсть при лiкуваннi та профшактищ шфекцшних дiарей у дiтей. Хоча мехашзм позитивного впливу цинку на перебп дГареТ остаточно не з'ясований, вь домi кiлька механiзмiв дл цинку при гострiй дГареТ, деякi з яких е специфiчними для шлунково-киш-ковоТ системи: цинк вщновлюе цiлiснiсть бар'еру слизовоТ оболонки та активнють кишечника з енте-роцитами, сприяе виробленню антитiл та циркулю-ючих лiмфоцитiв проти кишкових збудниюв i мае прямий вплив на юнш канали, дiючи як блокатор калiевих каналiв аденозиновоТ 3-5-циклГчноТ моно-фосфат-опосередкованоТ секрецïï хлору [37].
На сьогодш проведено багато клiнiчних досль джень ефективностi препаратiв цинку при кишкових шфекц1ях у дггей. Зокрема, додавання даного мжроелемента сприяе скороченню тривалосп та тяжкостГ дiарейного синдрому. Так, в одному з дослщжень, що проводилось в Бангладеш, вивчалась роль цинку при холерь Серед 179 дней з пщтвердже-ним дiагнозом холери 90 отримували 30 мг цинку в поеднанш зГ стандартною терапiею, шшГ 89 пащен-тГв контрольноТ групи лжувались стандартними за-собами. В основнш групГ частГше, н1ж у груш контролю, рееструвались випадки одужання впродовж 2 (49 проти 32 %, р = 0,032) та 3 дшв (81 проти 68 %, р = 0,03). На xni лГкування цинком спостерпалось скорочення тривалостГ дГареТ на 12 % (64,1 проти
72,8 години, р = 0,028) та на 11 % зменшувався об'ем випорожнень (1,6 проти 1,8 кг/день, р = 0,039) [38].
Великий систематичний огляд, присвячений за-стосуванню препарата цинку при дГареях у дггей, був опублжований у 2016 рощ. Автори включили до нього 33 дослщження ¡з загальною кглькютю пащенпв 10 841. За результатами даного огляду, у дггей, старших за 6 мюящв, додавання цинку скорочува-ло середню тривалють гостроТ дГареТ на 11,46 години (95% Д1 вщ -19,72 до -3,19), персистуючоТ дГа-реТ — на 15,84 години (95% Д1 вщ -25,43 до -6,24). Також терапiя з препаратами цинку зменшувала кшькють дгтей з тривалiстю дГареТ понад 7 дшв (ВР 0,73; 95% Д1 0,61-0,88). Автори зазначають, що бгльший ефект щодо скорочення тривалосп дГареТ спостерiгався серед дiтей з гiпотрофiею (M -26,39 години; 95% Д1 вщ -36,54 до -16,23). Водночас результати аналiзу свщчать, що у дней перших шести мюящв життя препарати цинку суттево не впливали на зменшення тривалосп дГареТ (M 5,23 години; 95% Д1 -4,00-14,45) та кшькють дгтей ¡з персистенцiею дГареТ понад 7 дшв (ВР 1,24; 95% Д1 0,99-1,54) [37].
Впродовж травня — серпня 2019 року нами було проведено проспективне контрольоване досль дження ефективностi препарату цинку в лГкуванш гострих iнфекцiйних дiарей у дней, яю проходили стацiонарне лiкування на клшчнш базi кафедри дитячих шфекцшних хвороб НМУ ¡меш О.О. Богомольця. Пащенти основноТ групи додатково до стан-дартноТ терапïï отримували препарат цинку (цинку сульфату моногщрат) з першоТ доби перебування на стацюнарному лiкуваннi, пацiенти контрольноТ групи отримували стандартну терашю. Препарат цинку призначався в рекомендованих дозах: 10 мг/добу да-тям до 6 мюящв та 20 мг/добу дгтям старше 6 мюящв. До дослщження було включено 53 дитини вжом вщ 3 мюящв до 17 роив (медiана 2 роки 5 мюящв) з гострими шфекцшними дiареями. Серед хворих, яю були залученi до дослiдження, в 11 пащенпв причиною захворювання був ротавiрус, у 5 — сальмонела, у 2 — норовГрус та в 35 випадках етюлогго не було визначено. Основну групу становили 23 дитини, контрольну — 30 дггей. Тривалiсть дГареТ у дней, яю отримували препарат цинку, була вГрогщно меншою та становила 65,7 ± 22,6 години порГвняно з групою контролю — 86,6 ± 32,3 години (р = 0,00347 за кри-терiем Манна — Уйш). Середне скорочення термшу дГареТ становило 20,9 години (95% Д1 6,595-35,205). Ми не виявили суттевого впливу терапïï цинком на тривалють лихоманки, що в основнш групГ тривала 44,7 ± 24,7 години, а в групГ контролю — 47,0 ± 21,8 години (р = 0,326 за критерГем Манна — Уттш). Також ми не побачили статистичноТ рГзнищ у тривалостГ блювання (30,3 ± 26,7 години в основнш групГ та 28,6 ± 17,1 години у групГ контролю, р = 0,472 за критерГем Манна — Угтш) та тривалостГ перебування в стацюнарГ (4,5 ± 1,2 дня в основнш групГ та 4,9 ± 1,9 дня в контрольнш групГ, р = 0,312 за крите-рГем Манна — Уйш). Небажаних реакцш при при-йомГ препарату цинку не було зареестровано.
1снують припущення, що клiнiчний ефект цинку може залежати в1д етюлогп кишково! шфекцп. В до-слщженш B.P. Archana та ствавт. було показано, що найбГльш виражений вплив на тривалiсть д1аре1 спостерiгаeться у дiтей з ротавiрусним гастроен-теритом. Менша ефективнiсть спостер1галась при кишкових iнфекцiях, пов'язаних з Klebsiella, та була практично вщсутня при Esherichia coli та паразитар-них iнфекцiях [39].
Окрiм позитивного л1кувального ефекту при гострих дiареях препарати цинку можуть застосо-вуватись i превентивно для попередження епiзодiв д1аре!. За результатами об'еднаного аналiзу 14 ран-домiзованих контрольованих дослщжень, призна-чення препаратiв цинку асощювалось iз суттевим зниженням - на 13 % (ВР = 0,87; 95% Д1 0,81— 0,94) — частоти д1аре! порiвняно з контрольною групою. Медiана дози в цих дослiдженнях станови-ла 10 мг/день, а медiана тривалостi вживання м1кро-елемента становила 6 мiсяцiв [40].
З 2004 року ВООЗ та ЮН1СЕФ включили препарати цинку до списку основних засобiв для лiкування д1аре! в датей. Попереднi рекомендацГ! щодо цинку були спрямованi переважно на датей з кра!н, що роз-виваються, в яких частiше рееструеться дефщит цинку серед населения. Це також було обумовлено й тим, що переважна бГльшють дослiджень, Гз яких складалась доказова база, проводились в крашах з обмеженими ресурсами. НаразГ позицгя ВООЗ, викладена на оф1-цГйному сайтГ, включае рекомендаци Гз застосування препаратГв цинку в датей з дГареями для зменшення тривалостГ та тяжкостГ перебГгу захворювання, а також для профГлактики повторних етзодав, без додаткових зауважень. Наголошуеться, що легкг та помГрнГ форми дефщиту цинку е дуже поширеними серед населення усього свГту. Рекомендована доза цинку при шфекцш-нш дГаре! становить 20 мг/день впродовж 10—14 дшв для датей, старших за 6 мюящв, та 10 мг/день для датей перших шести мюящв життя [41].
Застереження
Цинк у рекомендованих дозах звичайно добре переноситься й не викликае серйозних проблем зГ здоров'ям. В окремих випадках цинк може викли-кати нудоту, блювання, дГарею, металевий присмак, ураження нирок i шлунка та шш1 побГчнГ ефекти. Наприклад, за результатами великого систематичного аналГзу, що охоплював 1387 осГб вГком вГд 1 до 65 рокГв, прийом препаратГв цинку асощювався зГ збГльшенням загально! частоти побГчних ефектГв (ВШ 1,58; 95% Д1 1,19-2,09), серед яких переважа-ли скарги на неприемний смак (ВШ 2,31; 95% Д1 1,71-3,11) та нудоту (ВШ 2,15; 95% Д1 1,44-3,23) [31]. За даними шшого огляду, що включав понад 10 тисяч пащенив, автори не виявили повГдомлень про суттевГ побГчнГ явища, пов'язанГ з прийомом препарату, однак зазначають зростання ризику блюван-ня у групах дГтей, якГ отримували цинк, вГком до 6 мГсяцГв (ВР 1,54; 95% Д1 1,05-2,24) та старших за 6 мюящв (ВР 1,57; 95% Д1 1,32-1,86) [37].
Вживання доз цинку, вищих за рекомендован!, може спричинити пщвищення температури, кашель, бГль у шлунку, втому та багато шших проблем. Прийом цинку у дозах, бГльших за 40 мг/день, може по-рушити абсорбцГю мщ та викликати розвиток анемГ!. Пероральний прийом даного мжроелемента в дозГ бГльше за 100 мг щодня або його додатковий прийом у звичайних дозах впродовж 10 i бГльше рок1в подвоюе ризик розвитку раку простати. Дози препарату понад 450 мг щодня можуть спричинити проблеми з обм1-ном зал1за. Одноразов! дози цинку 10-30 г можуть бути смертельними. Вдихання цинку через ню може спричинити втрату нюху, що призвело до виходу ре-комендацш Управлшня з контролю за продуктами i л1ками США (FDA) у 2009 року уникати цинковмю-них спре!в для носу. При м1сцевому використанш цинку на пошкоджен1й шк1р1 препарат може спричинити вГдчуття печшня, поколювання i свербежу [42].
Конфлжт 1нтерес1в. Автори заявляють про вГдсут-н1сть конфл1кту 1нтерес1в та власно! фшансово! за-ц1кавленост1 при шдготовщ дано! статт1.
Список лператури
1. Hoogenraad T.U. Historyofzinctherapy. In: Copper and Zinc in Inflammatory and Degenerative Diseases. Springer Netherlands. 1998. P. 1-5.
2. Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. Consensus study report [Internet]. Washington, DC: The National Academies Press., 2001 [cited 2020 Jan 3]. Available from: https://www.nap.edu/search/?term=Dietary+Refere nce+Intakes+for+Vitamin+A %2C+Vitamin+K %2C+Arsenic %2C+Boron %2C+Chromium %2C+Copper %2C+Iodine %2C+Iron %2C+Manganese %2C+Molybdenum %2C+Nickel %2C+Silicon %2C+Vanadium %2C+and+Zinc.&x=13&y=10
3. Supplements NI of HO of D. Zinc — Health Professional Fact Sheet [Internet]. 2019 [cited 2019 Dec 22]. Available from: https://ods.od.nih.goV/factsheets/Zinc-HealthProfessional/#en2
4. Yanagisawa H. Zinc deficiency and clinical practice. Japan Med. Assoc. J. 2004. 47(8). Р. 359-64.
5. Ezzati M., Lopez A.D., Rodgers A., Murray C.J.L. Comparative Quantification of Health Risks. 2004.
6. Wessells K.R., Brown K.H. Estimating the Global Prevalence of Zinc Deficiency: Results Based on Zinc Availability in Na -tional Food Supplies and the Prevalence of Stunting. PLoS One. 2012 Nov 29. 7(11).
7. Roohani N., HurrellR., Kelishadi R.., Schulin R. Zinc and its importance for human health: An integrative review. Journal of Research in Medical Sciences. 2013. Vol. 18. P. 144-57.
8. Антоняк Г.Л., Важненко О.В., Бовт В.Д., Стефани-шин О.М. Бiологiчна роль цинку в органiзмi людини i тварин. Бiологiя тварин. 2011. 13(1-2). Р. 17-31.
9. Gammoh N.Z., RinkL. Zinc in infection and inflammation. Nutrients. MDPIAG. 2017. Vol. 9.
10. Ohashi W., Fukada T. Contribution of zinc and zinc transporters in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. Journal of Immunology Research. Hindawi Limited. 2019. Vol. 2019.
11. Ogawa Y., Kinoshita M, Shimada S., Kawamura T. Zinc in keratinocytes and langerhans cells: Relevance to the epidermal homeostasis. Journal of Immunology Research. Hindawi Limited. 2018. Vol. 2018.
12. Liu M.J., Bao S, Galvez-Peralta M, Pyle C.J., Ru-dawsky A.C., Pavlovicz R..E. et al. ZIP8 Regulates Host Defense through Zinc-Mediated Inhibition of NF-kB. Cell. Rep. 2013. 3(2). P. 386-400.
13. Subramanian Vignesh K, Landero Figueroa J.A., Porol-lo A, Caruso J.A., Deepe G.S. Granulocyte macrophage-colony stimulating factor inducedZn sequestration enhances macrophage superoxide and limits intracellular pathogen survival. Immunity. 2013 Oct 17. 39(4). P. 697-710.
14. Subramanian Vignesh K, Deepe G.S. Immunological orchestration of zinc homeostasis: The battle between host mechanisms and pathogen defenses. Arch. Biochem. Biophys. 2016 Dec 1. 611. P. 66-78.
15. Botella H., Stadthagen G, Lugo-Villarino G., de Chas-tellier C., Neyrolles O. Metallobiology of host-pathogen interactions: An intoxicating new insight. Trends in Microbiology. 2012. Vol. 20. P. 106-12.
16. Zygiel E.M., Nolan E.M. Transition Metal Sequestration by the Host-Defense Protein Calprotectin. Annu. Rev. Biochem. 2018 Jun 20. 87(1). P. 621-43.
17. Nishida K., Uchida R.. Regulatory mechanism of mast cell activation by zinc signaling. Pharmaceutical Society of Japan. 2017. Vol. 137. P. 495-501.
18. Hojyo S., Fukada T. Roles of Zinc Signaling in the Immune System. Journal of Immunology Research. Hindawi Limited. 2016. Vol. 2016.
19. Wessels I., Haase H., Engelhardt G., Rink L., Ucie-chowski P. Zinc deficiency induces production of the proinflammatory cytokines IL-1fi and TNFa inpromyeloid cells via epigen-etic and redox-dependent mechanisms. J. Nutr. Biochem. 2013 Jan. 24(1). P. 289-97.
20. Wessels I., Maywald M., Rink L. Zinc as a gatekeeper of immune function. Nutrients. MDPI AG. 2017. Vol. 9.
21. Counago R.M., Ween M.P., Begg S.L., BajajM, Zuegg J., O'Mara M.L. et al. Imperfect coordination chemistry facilitates metal ion release in the Psa permease. Nat. Chem. Biol. 2014 Jan. 10(1). P. 35-41.
22. Eijkelkamp B.A., Morey J.R., Ween M.P., Ong C.L.Y., McEwan A.G., Paton J.C. et al. Extracellular zinc competitively inhibits manganese uptake and compromises oxidative stress management in Streptococcus pneumoniae. PLoS One. 2014 Feb 18. 9(2).
23. Cornelissen C.N. Subversion of nutritional immunity by the pathogenic Neisseriae. Pathogens and Disease. Oxford University Press. 2018. Vol. 76.
24. Fitzsimmons L., Liu L., Porwollik S., Chakraborty S., Desai P., Tapscott T. et al. Zinc-dependent substrate-levelphos-phorylation powers Salmonella growth under nitrosative stress of the innate host response. PLoS Pathog. 2018 Oct 1. 14(10).
25. Freitas E., Cunha A., Aquino S., Pedrosa L., Lima S., Lima J. et al. Zinc Status Biomarkers and Cardiometabolic Risk Factors in Metabolic Syndrome: A Case Control Study. Nutrients [Internet]. 2017 Feb 22 [cited 2020 Jan 5]. 9(2). 175. Available from: http://www.mdpi.com/2072-6643/9/2/175.
26. Gupta M., Mahajan V.K., Mehta K.S., Chauhan P.S. Zinc therapy in dermatology: A review. Dermatology Research and Practice. Hindawi Publishing Corporation. 2014. Vol. 2014.
27. Lin P.H., Sermersheim M., Li H., Lee P.H.U., Steinberg S.M., Ma J. Zinc in wound healing modulation. Nutrients. MDPI AG. 2018. Vol. 10.
28. Jarosz M., Olbert M., Wyszogrodzka G., Mlyniec K.., Librowski T. Antioxidant and anti-inflammatory effects of zinc. Zinc-dependent NF-kB signaling. Inflammopharmacology. Birkhauser VerlagAG. 2017. Vol. 25. P. 11-24.
29. Chickenpox | Prevention and Treatment | Varicella | CDC [Internet]. [cited 2020 Jan 5]. Available from: https://www. cdc.gov/chickenpox/about/prevention-treatment.html
30. Clinical Practice Guidelines: Chickenpox (varicella). The Royal Children's Hospital Melbourne [Internet]. [cited 2020 Jan 5]. Available from: https://www.rch.org.au/clinicalguide/ guideline_index/Chickenpox_(varicella)/
31. Singh M., Das R.R. Zinc for the common cold. Vol. 2015, Cochrane Database of Systematic Reviews. John Wiley and Sons Ltd, 2015.
32. Lassi Z.S., Moin A, Bhutta Z.A. Zinc supplementation for the prevention of pneumonia in children aged 2 months to 59 months. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 2016 Dec 4 [cited 2019 Dec 31]. Available from: http://doi.wiley. com/10.1002/14651858.CD005978.pub3
33. Sakulchit T., Goldman R..D. Zinc supplementation for pediatric pneumonia. Canadian Family Physician. College of Family Physicians of Canada. 2017. Vol. 63. P. 763-5.
34. Haider B.A., Lassi Z.S., Ahmed A., Bhutta Z.A. Zinc supplementation as an adjunct to antibiotics in the treatment of pneumonia in children 2 to 59 months of age. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Oct 5.
35. Yuan X., Qian S.Y., Li Z., Zhang Z.Z. Effect of zinc supplementation on infants with severe pneumonia. World J. Pediatr. 2016 May 1.12(2). P. 166-9.
36. Gulani A, Sachdev H.S. Zinc supplements for preventing otitis media. Cochrane Database Syst. Rev. [Internet]. 2014 Jun 29 [cited 2019 Dec 30]. Available from: http://doi.wiley. com/10.1002/14651858.CD006639.pub4
37. Lazzerini M., Wanzira H. Oral zinc for treating diarrhoea in children. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 2016 Dec 20 [cited 2019 Dec 31]. Available from: http://doi.wiley. com/10.1002/14651858.CD005436.pub5
38. Roy S.K., Hossain M.J., Khatun W., Chakraborty B., Chowdhury S., Begum A. et al. Zinc supplementation in children with cholera in Bangladesh: Randomised controlled trial. BMJ. 2008 Feb 2. 336(7638). P. 266-8.
39. Patel A.B., Dibley M.J., Mamtani M., Badhoniya N., Kulkarni H. Influence of Zinc Supplementation in Acute Diarrhea Differs by the Isolated Organism. Int. J. Pediatr. 2010. 2010. P. 1-9.
40. Yakoob M.Y., Theodoratou E., Jabeen A., Imdad A., Eisele T.P., Ferguson J. et al. Preventive zinc supplementation in developing countries: Impact on mortality and morbidity due to diarrhea, pneumonia and malaria. BMC Public Health. 2011. Vol. 11.
41. WHO I Zinc supplementation in the management of diarrhoea. WHO. World Health Organization, 2019.
42. Zinc: Health Benefits, Uses, Side Effects, Dosage & Interactions. RxListInc. [Internet]. [cited 2020Jan 6]. Available from: https://www.rxlist.com/zinc/supplements.htm
OTpuMaHo/Received 08.01.2020 Рецензовано/Revised 20.01.2020 npuMH^TO go gpyKy/Accepted 23.01.2020 ■
Крамарев С.А.1, Евтушенко В.В.1, Евтушенко Е.М.2
1 Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
2 Киевская городская детская клиническая больница № 2, г. Киев, Украина
Значение цинка при инфекционных заболеваниях у детей
Резюме. Цинк играет разные роли в различных биологических процессах и имеет важное значение в росте клеток, дифференцировке клеток и обмене веществ. Его дефицит ассоциируется с нарушением роста и развития у детей, а также с нарушениями иммунитета и повышенной восприимчивостью к инфекциям. Согласно данным ВОЗ, тяжелый дефицит цинка у людей встречается редко, но дефицит легкой и умеренной степени широко распространен во всем мире. В этом обзоре обобщены данные о влиянии цинка на иммунную систему, его роли в воспалении
и аспектах клинического использования. Клиническое применение препаратов цинка у детей с инфекционными заболеваниями направлено в основном на коррекцию дефицита и, следовательно, на повышение иммунного ответа. На сегодняшний день имеются доказательства эффективности применения препаратов цинка для лечения и профилактики инфекций верхних дыхательных путей, а также кишечных инфекций.
Ключевые слова: цинк; респираторные инфекции; кишечные инфекции; дети; обзор
S.O. Kramarov1, V.V. Yevtushenko1, O.M.Yevtushenko2
1 Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine
2 Kyiv City Children's Clinical Hospital 2, Kyiv, Ukraine
The value of zinc in infectious diseases in children
Abstract. Zinc plays various roles in different biological processes and is important for cellular growth, cellular differentiation and metabolism. Its deficiency is associated with impaired growth and development in children and immune dysfunction with increased susceptibility to infections. According to the World Health Organization data, severe zinc deficiency is rare in humans, but mild to moderate deficiency is very common worldwide. This narrative review summarizes data about zinc impact on immune system, its
role in inflammation and clinical aspects. Clinical use of zinc supplements among children with infectious diseases is aimed mainly to the correction of deficiency and, therefore, to the improvement of immune response. To date, there is evidence of the effectiveness of zinc supplements for the treatment and prevention of upper respiratory tract and intestinal infections.
Keywords: zinc; respiratory infection; infectious diarrhea; children; review
