CC BY
46
Орипнальш AOOAiAKeHHq
Original Researches
УДК 616.2-002.1-085-084:615.281.8:615.451.3 DOI: 10.22141/2312-413x7.4.2019.178883
Крамарев С.О., Евтушенко В.В.
Нацональний медичний ун1верситет 1м. О.О. Богомольця, м. Кив, Укра'на
Актуальна Тнфектологш
AooBiA застосування назальних форм iнтерферону в лiкуваннi й профшактищ
■ ■ ■ ■ W
гострих респiраторних iнфекцiй
For citation: Aktual'naa Infektologia. 2019;7(4):217-223. doi: 10.22141/2312-413x.7.4.2019.178883
Резюме. За даними ВООЗ, кожен третш житель планети щорiчно звертаеться по медичну допомогу з приводу гостро! рестраторно! iнфекцii. Результати багатьох дослiджень показують, що корекцiя iмунних процесiв у вогнищi запалення дае бiльший ефект, шж вплив на iмунокомпетентнi клггини кровоносного русла (при системному використанш препаратiв). Тому логiчним пiдходом до терапи респiраторних вiрусних iнфекцiй, що вражають респiраторний епiтелiй, е штраназальне застосування препаратiв iнтерферонiв, що забезпечують противiрусну, iмуномодулюючу й протибактер1альну дiю в мiсцi розвитку шфекцшного процесу. У доступнiй лiтературi е достатня кшьюсть клiнiчних дослiджень, що присвячеш вивченню ефективностi назальних i аерозольних форм iнтерферону альфа при гострих рестраторних вiрусних шфекщях (ГРВ1). У них показано, що рекомбшантний ш-терферон альфа е ефективним препаратом для л^вання й профилактики ГРВ1. Його застосування скорочуе термши клiнiчного одужання хворих, зменшуе ступiнь вираженостi клiнiчних симптомiв захворювання, дозволяе уникнути манiфестацii захворювання. Також препарати штерферошв мо-жуть застосовуватися як засiб запобiгання ГРВ1 та грипу.
Ключовi слова: госmрiрестраторт eipycHi шфекци; ттерферони; лжування; профыактика
Ресшраторш шфекци е найбiльш поширеною причиною захворювань у людей [21]. У дггей раннього вшу вони вiдповiдають за чверть випадюв госпiталiзацii, до 60 % вщвщувань лiкаря загально! практики. У бтьшос-тi випадкiв респiраторнi вiруснi шфекци е самообме-жувальними захворюваннями. Частше патологiчний процес обмежуеться верхнiми дихальними шляхами й супроводжуеться вiдносно легкими симптомами, такими як чхання й нежить. Однак у сприйнятливих людей, таких як дгти перших роив життя, особи похилого вшу й пащенти з фоновими захворюваннями, шфекщя може поширюватись на нижш дихальш шляхи з розви-тком бронхiолiту або пневмонii, появою виражено! рестраторно! й загальноi' iнтоксикацiйноi' симптоматики, задишки. Спектр ресшраторних патогенiв широкий i включае вiруси, бактери, гриби й паразити. Однак без-
перечними лiдерами в цш групi захворювань е вiруси. До поширених респiраторних вiрусних збудникiв належать аденовiрус, ентеровiрус, коронавiрус людини, метапневмовiрус людини, риновiрус, грип, парагрип i ресшраторно-синцитаальний вiрус [24].
Частота й тяжюсть перебiгу респiраторних шфекцш у дiтей залежить вiд багатьох факторiв, серед яких бю-лопчш особливостi збудника, вiк дитини, сезон року, перебування в дитячому колектив^ тривалють, частота й близьысть контакту з хворими, соцiоекономiчнi фактори, вгодованють, стан iмунного захисту, чинни-ки, що впливають на стан дихальних шляхiв (алергiя, забруднення повпря, палiння), генетичнi особливостi тощо.
Першим кроком шфекцшного процесу е потра-пляння збудника до макрооргашзму.
© «Актуальна шфектологи» / «Актуальная инфектологая» / «Actual Infectology» («Aktual'naa infektologia»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденци: Крамарьов Сертiй Олександрович, доктор медичних наук, професор, завщувач кафедри дитячих шфекцмних хвороб, Нацiональний медичний ушверситет iменi О.О. Ботомольця, бульв. Т. Шевченка, 13, м. КиТв, 02000, УкраТна; e-mail: skramarev@ukr.net
For correspondence: Sergiy Kramarov, MD, PhD, Head of the Department of Pediatric Infectious Diseases, Bogomolets National Medical University, T. Shevchenko boulevard, 13, Kyiv, 02000, Ukraine; e-mail: skramarev@ukr.net
Full list of author information is available at the end of the article.
В!руси спочатку повиннi проникнути в шар сли-зу, який забезпечуе першу лшш захисту вiд патоге-шв. Здолавши цей захист, збудники приеднуються до епiтелiальних клiтин. Приеднання й проникнен-ня вipyсiв до епiтелiальних клiтин вiдбyваеться за допомогою специфiчних pецептоpiв. На даний час у дихальних шляхах людини вивченi таы рецептори, як N-ацетилнейpамiнова кислота, глшозамшоглша-ни й глiколiпiди, ICAM-iнтегpин i молекули основного комплексу пстосумюность Специфiчнiсть зв'язування вipyсy в багатьох випадках визначае кль тинний i тканинний тpопiзм, а також характер за-хворювань, спричинених вipyсом.
Проникнення патогену до епiтелiальноI клiтини активуе ланку вроджено! !муннох системи. Для цьо-го вроджена iмyнна система мае в арсенал набip ре-цептоpiв, що здатнi pозпiзнавати базовi компонен-ти вipyсiв i передавати сигнал про швазш (pattern recognition receptors, PRRs). Пiд базовими компонентами розумшть певнi структури патогешв, що не еволюцiонyють i не зазнають змiн iз часом. На даний час вiдомi декiлька pецептоpiв, що входять до складу вроджено! iмyнноI системи: Toll-подобнi рецептори (TLR), NOD-подiбнi рецептори (NLR), RIG-I-подiбнi рецептори (RLR), датчики цито-зольно! ДНК (CDS), лектиновi рецептори типу C (CLR). Активащя цих pецептоpiв запускае каскад подальших сигнальних pеакцiй, серед яких ключо-вими е автофапя, що забезпечуе фагоцитоз i лiзис небажаних сyбстанцiй, i активацiя шфламасом, як! забезпечують продукцш i секрещю прозапальних цитоышв.
Виявлення в!русних компоненпв за допомогою RLR i TLR в !мунних клiтинах активiзyе секрецш штерферошв (1ФН), прозапальних цитотшв i хемокiнiв, посилюе експpесiю костимулюючих молекул, таких як CD40, CD80 i CD86. Вроджена антивipyсна вщповщь в основному опосеред-ковуеться штерферонами типу I (IFN-a, IFN-ß) i типу III (IFN-U, IFN-X2, IFN-X3), тод! як штер-ферон типу II (IFN-y) сприяе активаци макpофагiв i Th1-дифеpенцiацiI. 1ФН типу I через специф!чш рецептори шдукують гени, такi як пpотеIнкiназа R та 2,,5,-олiгоаденiлатсинтаза, беруть участь у ви-веденнi в!русних компонентiв заражених кштин, шдукуючи апоптоз шфтэваних клгган i надаючи стшкосп до в1русно! iнфекцiI незараженим кль тинам. Зокрема, 1ФН шдукують тpансмембpаннi бтки (IFITM), як! протидшть в!руснш швази в клггану, змшюючи властивостi клггинно! мембра-ни. Було встановлено, що бтки IFITM обмежують pеплiкацiю в!руав, перешкоджаючи злиттю в!русу й клггани-хазяша шсля в!русного приеднання й ендоцитозу. 1нший антивipyсний IFITM-пpотеIн, холестеpол-25-гiдpоксилаза, перетворюе холестерин у розчинний 25-пдроксихостерол, який бере участь у против!русному захист в!д в!руав, що ма-ють оболонку (наприклад, в!рус грипу), за рахунок блокування в!русного синтезу. 1ФН можуть виро-блятись не ттьки спецiалiзованими !мунними кш-
тинами, такими як дендритш кпiтини й макрофаги, але й непрофесiйними клгганами, такими як фь бробласти. Прозапальш цитокiни й хемокiни також мають важливе значення для усунення вiрусноI ш-фекци, провокуючи запалення й залучаючи клiтини вродженого й набутого iмунiтету. Костимуляторнi молекули активують Т-клггани, що призводить до запуску набутих iмунних реакцiй.
У набутому iмунiтетi проти респiраторних вiру-сiв ключову роль вiдiграють Т-клiтини i В-клггани. Т-клiтини в основному вiдомi як СБ4+ i СБ8+. Клiтини СБ8+ диференцiюються на цитотоксич-нi Т^мфоцити (СТЬ), якi виробляють цитокiни й ефекторш молекули для обмеження вiрусноI репль каци та руйнування заражених вiрусом клiтин. Тому Т-клiтини мають виршальне значення для обмеження вiрусноI iнфекцií. Пiсля зараження вiрусом наiвнi СБ8+ Т-клiтини активуються дендритними клгганами в Т-клiтинних зонах дренажних лiм-фатичних вузлiв, що призводить до пролiферацiI Т-клiтин i диференщацп на СТЬ. Цьому диферен-цшванню сприяють також 1ФН типу I, ИФН-у, ш-терлейкiн (1Л) 2 i 1Л-12. 1ншою важливою групою iмунних клiтин е СБ4+ Т-клггани. Клiтини СБ4+ можуть нацiлювати ефекторш клиини на шфшо-ванi вiрусом епiтелiальнi клiтини через експресiю молекул МНС класу II. СБ4+ клггани також сприяють активацп В-клгган i виробленню антитiл. Подiбно до клгган СБ8+, СБ4+ T-клiтини активуються дендритними клгганами, якi м^ують з легенi до регiонарних лiмфатичних вузлiв. Клiтини СБ4+ диференцiюються на клггани ТЫ у втпо-вщь на вiрусну iнфекцiю вiдповiдно до ди стиму-ляторiв, таких як антиген, костимулюючi молекули й цитокши, що секретуються дендритними, еште-лiальними, iншими антигенпрезентуючими клгга-нами. Ефекторш ТЫ СБ4+ клiтини експресують противiруснi цитокiни, такi як 1ФН-у, фактор некрозу пухлини (ФНП) i 1Л-2, i активують альвео-лярнi макрофаги. 1Л-2 та 1ФН-у, що продукуються клiтинами ТЫ, у свою чергу, регулюють диферен-цiювання СБ8+ Т-клiтин для елiмiнацií вiрусноI шфекцп. СБ4+ Т-клiтини також здатнi диферен-цiюватися на ТИ2, ТЫ7, регуляторш Т-клiтини, фолiкулярнi Т-клiтини-помiчники й клггани-ы-лери. Th2-клiтини зв'язуються з вiрус-опосеред-кованими пептидами комплексу МНС класу II на антигенпрезентуючих клгганах i продукують IЛ-4 i IЛ-13 для забезпечення В-клгганно! вiдповiдi. В-клiтини продукують нейтралiзуючi антитiла, що полегшуе елiмiнацiю вiрусiв. Пiд час первинного зараження вiрусом усi три основнi класи iмуногло-булiнiв (IgG, IgA та ^М) присутнi в секретi слизо-во1 оболонки для обмеження шфекцп. Вважаеться, що реакцiя IgM е домшуючою пiд час первинно1 шфекцп, тодi як при повторному зараженш домь нуе продукцiя IgG антитт.
Наявнiсть бiльше нiж 200 шфекцшних агентiв, що викликають ГРВ1, робить актуальним пошук унiверсальних, ефективних, безпечних i простих у
застосуванш 3aco6iB лiкування респiраторних захворювань. З огляду на ключову роль даних субстанцш у регуляцй' !мунно! вiдповiдi застосування препара-тiв штерферону е одним з найбiльш перспективних для лшування й профiлактики ГРВ1.
Результати безлiчi дослiджень показують, що корекщя iмунних процесiв у вогнищi запален-ня дае бiльший ефект, шж вплив на !мунокомпе-тентш клiтини кровоносного русла (при системному використанш препарапв). Такi процеси, як фагоцитоз, презентащя антигенiв, цитоток-сичнiсть лiмфоцитiв, можуть бути потенцшоваш безпосередньо при мiсцевому введеннi !муноко-ректорiв [23]. Тому логiчним подходом до терапй' вiрусних iнфекцiй, що вражають респiраторний еш-телiй, е штраназальне застосування препарапв 1ФН, яы забезпечують максимальний ефект у мю-цi розвитку iнфекцiйного процесу i завдяки цьо-му запобiгають ГРВ1 на найбiльш раннiх стадiях. 1нтерферон альфа-2 мае противiрусну, !муномо-дулюючу й антибактерiальну даю. Противiрусна дiя реалiзуеться шляхом пригнiчення реплiкацiï i формування резистентност неiнфiкованих клiтин до дй' вiрусiв. Пригнiчення розмноження вiрусiв здiйснюеться шляхом iндукцiï специфiчних бт-кiв i пригнiчення синтезу вiрусноï м-РНК, iндукцiï 2,,5,-олiгоаденiлатсинтетази й руйнування вiрусноï м-РНК, активацй' протеïнкiнази (РНК-залежно!) з пригнiченням синтезу бiлкiв вiрусноï оболонки. 1ФН дiе на бшьшють вiдомих вiрусiв, як! е причиною розвитку грипу та ГРВ1, що шдтверджуе його унiверсальнiсть.
Так, вивчення на клгганних культурах проти-в!русно! активностi iнтерферону альфа-2-бета для штраназального застосування щодо пандем!чно-го штаму в!русу грипу A/H1N1/2009 показало, що максимальний ефект вщ впливу препарату спо-стерiгаеться при ранньому його застосуванш, вш знижуеться з часом. Так, при внесенш штерферону альфа-2-бета в доз! 1 х 104 МО/мл у культуру клгган за 24 години до шфшування вщзначено пригшчення цитопатично! активност в!русу в 70—76,7 % зразыв. А при внесенш препарату в культуральне середови-ще через 1 годину шсля шфшування ефективнють пригшчення цитопатогенно! дй' становила 60 % [10].
При дослщженш р!вшв штерферону у венознш кров! й секрет! ротово! порожнини на rai застосування ректального й шгаляцшного метод!в введення рекомбшантного штерферону альфа-2 при бронхт в дггей було виявлено, що введення штерферону в ректальнш i шгаляцшнш форм! не супроводжуеться суттевими змшами р!вня 1ФН у венознш кров!, по-казники в!ропдно не в!др!знялися вщ контрольно!' групи, яка одержувала тшьки базисну терашю. При цьому в секрет! ротово! порожнини на rai терапй' р!вень 1ФН в!ропдно зростав пор!вняно з вихщним значенням i показниками контрольно!' групи [1].
При мониторингу стану мюцевого !мунггету сли-зово! оболонки носа у 55 ваптних жшок з гострими ресшраторними шфекщями виявлено, що введення
штраназально! форми рекомбiнантного штерферону альфа-2Ь у формi мазi знижуе реакцiю мiсцевого запалення, що шдтверджуеться зменшенням рiвня 1Л-8 у носовому секрета порiвняно з його початко-вим значенням [22].
У контрольованому дослiдженнi вивчали ефективнють препарату iнтерферону альфа-2 (краплi в ню, в 1 мл не менше вiд 104 МО) i мазево! форми iнтерферону альфа-2 (в 1 г не менше вщ 2 х 104 МО) у дiтей iз ГРВ1. На тлi застосування препарат штер-ферону рiвень секреторного iмуноглобулiну А в май-же 80 % дггей (78,3 % — краплi в нiс, 80 % — мазь) пщвищувався щодо початково низького показника, у груш контролю нормалiзацiя секреторного Гмуно-глобулшу А вщзначалася тГльки в 50 % пащентав [12].
Вивчення динамши показникiв мiсцевого Гму-нiтету й цитокшового статусу в дiтей Гз ГРВ1 на тт прийому препарату Назоферон крапл для носа (в 1 мл не менше вщ 105 МО штерферону альфа-2-бета) виявило збГльшення показника секреторного Гмуноглобулшу А й штерферону гамма в пащентав основно! групи тсля проведено! терапй' щодо початково низького рГвня, на той час як у дггей контрольно! групи щ показники при повторному визначенш ютотно не змшювалися й були знижеш вщносно здорових дггей. У дггей на тш прийому Назоферону рееструвалося вГрогщне зниження рГвня прозапаль-них (1Л-1-бета, 1Л-2, 1Л-4, 1Л-6, 1Л-8, ФНП-альфа) цитоюшв порГвняно з вихщним рГвнем. При повторному визначенш в кшщ курсу лшування щ показники ютотно не вщрГзнялися вщ таких у здорових дггей. При цьому в груш контролю рГвш цитоюшв ютотно не змшювалися й залишалися пщвищеними порГвняно з нормальними значеннями [2].
АнтибактерГальна дГя Назоферону здшснюеть-ся за рахунок шдукци активност ферменпв шдол-амш-2,3-дезоксигенази Г КО-синтетази, що призво-дить до загибелГ бактерГально! клггани. КрГм цього, препарат пригшчуе здатнють бактерш до швази в клггани й активуе антибактерГальш мехашзми за-хисту оргашзму [9].
У лггературГ е вщомосл про виявлення висо-ких титрГв 1ФН у дггей у вмюл середнього вуха при гострому середньому отип, викликаному Str.рnеumоniа. Лшополюахариди бактерш е стимулятором синтезу 1ФН-альфа. Пщвищення синтезу 1ФН, пщвищення його титрГв у вогнищах запалення при бактерГальних шфекщях може пщтверджувати його роль в антибактерГальному захист [17]. 1ФН пригшчують здатнють бактерш до швази в клггани оргашзму Г знижують !х вГрулентнють. При бактерь альних шфекщях 1ФН активують механГзми неспе-цифГчного й специфГчного захисту органГзму. Осно-вним мехашзмом дг! 1ФН у неспецифГчному захистГ органГзму при бактерГальних шфекщях е активащя фагоцитозу й збГльшення активностГ природних кГлерГв (КК-клГтини) Г цитотоксичностг 1ФН пГд-вищуе здатнють макрофапв руйнувати захопленГ бактерг!. Т-клгганно-залежне знищення бактерГй на пГзнГх стадГях Гнфекцг! також пов'язуеться з мехашз-
мом штерфероноутворення [4].
Численш клiнiчнi дослщження назальних i ае-розольних форм штерферону альфа присвяченi ви-вченню ефективност 1х застосування для лшування гострих респiраторних вiрусних iнфекцiй.
Рекомбшантний iнтерферон альфа е ефективним препаратом для лшування ГРВ1. Його застосування скорочуе термши клiнiчного одужання хворих, зменшуе ступiнь вираженостi клМчних симптомiв захворювання [15]. При появi перших симптомiв ГРВ1 iнтраназальне застосування штерферошв до-зволяе уникнути машфестаци захворювання у 80 % випадюв [18].
Втзначено позитивний вплив штерфероноте-рапи у виглядi iнгаляцiй на основнi клшчш прояви ГРВ1. Дослiджувалась ефектившсть препарату iнтерферон альфа-2 у виглядi iнгаляцií в пацiентiв вiйськового госшталю з грипом А. Пiд наглядом пе-ребувало 117 пацiентiв вшэм 18—20 рокiв. 52 пащен-ти основно! групи отримували крiм базисно! терапи iнгаляцií препарату iнтерферон альфа-2-бета в дозi 500 тис. ОД один раз в день протягом перших 3 дшв хвороби. Оцшювалися клшчш показники, а також рiвнi iнтерферону альфа i гамма, секреторного iму-ноглобулiну А й iмуноглобулiну Е.
На тлi iнтерферонотерапií клшчш симптоми грипу зникали вiрогiдно рашше. Температура нор-малiзувалася на 1,28 дня швидше, нiж у контрольнш групi (2,26 ± 0,13 дня проти 3,54 ± 0,12 дня), штокси-кацiя — на 1,16 дня (3,24 ± 0,15 дня проти 4,40 ± 0,18 дня). Загальна тривалiсть проявiв ринiту в основнш групi була на 1,58 дня менше (3,64 ± 0,26 дня проти 5,22 ± 0,34 дня), кашлю — на 2,2 дня (3,40 ± 0,32 дня проти 5,60 ± 0,22 дня) [11].
Плацебо-контрольоване дослщження, присвя-чене застосуванню препарату штерферон альфа-2 (краплi в нiс, в 1 мл не менше вщ 104 МО штерферону альфа-2-бета), включало 80 ваптних жiнок iз симптомами ГРВ1 та грипу. В основнiй груш (40 жшок) вiдразу пiсля дiагностування ГРВ1 при-значали базисну терапш i препарат iнтерферону альфа-2 по 3 крапл в кожну шздрю 5—6 разiв на добу протягом 5 дшв. Пащентки контрольноI групи (40 жшок) отримували ттьки базисну терапш i плацебо. У пацiенток основноI групи вiрогiд-но скорочувалася тривалiсть гарячкового перiоду ГРВ1 (3,75 ± 0,61 дня проти 5,93 ± 0,67 дня), гше-ремп зiва (2,86 ± 0,45 дня проти 4,25 ± 0,63 дня) i загальноI тривалостi захворювання (3,8 ± 0,93 дня проти 5,22 ± 0,76 дня) [13].
Високу терапевтичну ефективнiсть демонстру-вали препарати iнтерферону i при лшуванш ГРВ1 у дiтей.
У клшчному спостереженнi 6.1. Юлiша i сшв-авт. (2011) оцiнювали ефект комплексноí терапií з включенням iнтраназальноI форми 1ФН-альфа у 30 пашенпв iз гострою респiраторною патологiею. Покращання стану пащенпв наставало на 2—3-й день лкування. Загальне нездужання, головний бть, закладенiсть носа зникали до 2—3-го дня ль
кування. Кашель до 2—3-го дня лкування ставав вологим i бiльш рiдким. Температура тiла норма-лiзувалася на 4—5-й день хвороби. Гiперемiя пт-небiнних дужок, задньоI стiнки глотки зберiгалася протягом 3 дшв. Ускладнення у виглядi синуситу й отиту вiдзначалися в 5 (16,7 %) хворих, проте вони були легкими й не вимагали призначення анти-бактерiальноI терапи. До 10-го дня спостереження в уих пацiентiв зникли клiнiчнi ознаки захворювання [16].
Нашi попередш дослiдження виявили ефектив-нiсть терапи препаратом штерферону альфа-2 (кра-плi в нiс, в 1 мл не менше вт 104 МО штерферону альфа-2) при гриш та шших ГРВ1. 37 дiтей вiком вт 3 мiсяцiв до 14 роив з грипом та шшими ГРВ1 отримували в терапií препарат штерферону альфа-2. Результати порiвнювалися з даними групи дггей (37 осiб), яы отримували стандартну симптоматичну терапiю. Оцшювалася частота й тривалiсть осно-вних клшчних проявiв ГРВ1. У першi 3—5 днiв ль кування лшвщащя проявiв ГРВ1 вiдбувалася на хт застосування iнтерферону в 2—5 разiв швидше по-рiвняно з контрольною групою (Р < 0,05) [7]. У 2008 рощ ми провели дослтження ефективносп препарату штерферону альфа-2-бета (Назоферон), краплi для носа/спрей для носа, в дггей вшэм 1—14 роыв iз ГРВ1. Основну групу становили 78 дiтей, яю крiм базисноI терапií отримували препарат Назоферон протягом 5 дшв. Група контролю (70 дггей) отри-мувала тiльки базисну симптоматичну терапiю. Уже з другого дня л^вання в основнш груш вiрогiдно знижувалася порiвняно з контрольною групою ви-ражешсть симптомiв iнтоксикацií, з третього дня — також i вираженiсть лихоманки [6].
С.П. Кривопустов (2010) опублкував дослiджен-ня ефективностi препарату Назоферон (назальна форма штерферону альфа-2-бета) при гострому ринiтi в дiтей. 15 дггей основноI групи крiм симпто-матичноI терапií отримували препарат Назоферон, 15 пащенпв контрольноI групи отримували ттьки симптоматичну терапш. У дггей основноI групи в середньому на 2 дш рашше нормалiзувалася температура тта, вiдзначалося покращання загального стану, сну й апетиту порiвняно з групою контролю [8].
Велика юльюсть робiт присвячена дослiдженню штерферону для профтактики вiрусних iнфекцiй. Як зашб запобiгання ГРВ1 та грипу застосування 1ФН належить до заходiв екстреноI профiлакти-ки. 1нтерферони показали свою ефектившсть при використанш втразу ж пiсля контакту з хворим, при перших симптомах захворювання й у перюд сезонного шдйому захворюваноста на ГРВ1. Про-фiлактичне застосування штерферошв дозволяе в багатьох випадках запоботи захворюванню або, при його розвитку, зменшити тяжюсть проявiв i ймовiр-нiсть ускладнень.
У плацебо-контрольованих дослiдженнях показано, що в груш, яка отримувала плацебо, оаб iз клi-нiчною манiфестацiею ГРВ1 було 55 %, тодi як серед
тих, хто отримував 1ФН, — менше вт 13 % [20]. В аналопчному дослiдженнi [19] було показано, що ефектившсть плацебо для запобпання ГРВ1 стано-вить 39 %, а 1ФН — 79 %.
Також встановлено, що в дггей профтактичне застосування назального штерферону е навпъ бiльш ефективним для профтактики грипу, нiж вакцина-цiя [21].
D.X. Yu et al. (2005) вивчали профiлактичний ефект рекомбiнантного людського iнтерферону альфа-2-бета у виглядi назального спрею проти SARS та шших поширених ресшраторних вГрус-них шфекцш. Дослiдження було равдо^зова-ним плацебо-контрольованим подвшним слiпим. У дослiдженнi взяла участь 14 391 особа. 1нтер-ферон альфа-2-бета призначався двiчi на день, по 9 х 105 МО у виглядi назального аерозолю протягом 5 днiв. Зразки сироватки брали через 15 дшв шсля останнього введення. Серолопчш тести включали антитта IgM i IgG проти SARS, грипу В, парагрипу (типи 1—3), аденовiрусiв (тип 3, 7) i ресшраторно-синципального вiрусу з використанням комерцш-них наборiв ELISA. За результатами роботи не було виявлено статистично!' рiзницi з контрольною групою за SARS IgG. У той же час шсля курсу штерферону антитта IgM до вах чотирьох ресшраторних вiрусiв (парагрип тишв 1—3, вiрус грипу В, типи аденовiрусiв 3, 7 i ресшраторно-синципальний вь рус) у груш штерферону були нижче, шж у контро-льнiй групi. Серед них були статистично значущi втмшносп мiж iнтерферонами й контрольною групою для вiрусу парагрипу, грипу В i аденовь русiв. Дослiджена профтактична ефективнiсть iнтерферону щодо грипу B (66,76 %), парагрипу 1—3 (66,75 %), ресшраторно-синцилального вГру-су (39,61 %) i аденовiрусу (32,86 %). Середня профтактична ефектившсть становила 50,27 %. Був зроблений висновок, що рекомбшантний люд-ський штерферон альфа-2-бета у виглядi назального спрею може знижувати ризик захворювання на ГРВ1 в обранiй популяцй' [23].
J. Zhao et al. (2005) дослщжували ефектившсть назального спрею штерферону альфа-2Ь для профтактики краснухи й кору. Добровольщ були роз-подтеш на експериментальну й контрольну групи. Експериментальна група отримувала штерферон альфа-2-бета. Препарат iнтерферону альфа-2-бета застосовувався протягом 2 дшв до iмунiзацiï, поим обидвi групи заражали вакцинними штамами краснухи й кору. Зразки сироваток збиралися до Гмуш-зацй' i через 21 i 28 дшв шсля iмунiзацiï. У результата рiзниця титрiв антитiл проти вiрусу кору мiж експе-риментальною i контрольною групами була статистично значущою i становила 1,26 (21-й день) i 2,96 (28-й день). Рiзниця мiж титрами антитт до вiрусу краснухи була 0,95 (21-й день) i 0,37 (28-й день), але втмшноста були статистично незначущими. Автори зробили висновок, що 1ФН-альфа може використо-вуватися для профтактики кору й краснухи [24].
В шшому дослщженш, що включало 329 дггей вь
ком вщ 1 року до 10 ротв, вивчався профтактичний шгаляцшний людський лейкоцитарний штерфе-рон. ДослГдження проводили в перюд епщемГчного пГдйому захворюваност на грип — 167 дггей отримували як профтактичний засГб шгаляци лейкоцитарного штерферону, а 162 дитини становили групу контролю. У дггей, як! отримували штерферон, було зареестровано 31 випадок грипу (18,5 %), у груш контролю — 88 (54,9 %). 1ндекс ефективносп стано-вив 2,9 [15].
Вивчалася профтактична дгя препарату штер-ферону альфа-2 у дггей у перюд сезонного шдйому захворюваносп на ГРВ1. В одному птдослщжен-нГ брали участь 42 дитини вГком в!д 6 до 10 роив, в шшому — 100 дггей вшэм 7—12 роив. ПацГенти основних груп (21 i 50 пацГентГв) отримували штерферон альфа-2 по 2 краплГ в кожну нГздрю 2 рази на день двома курсами по 7 дшв з штервалом 14 дшв. ПацГенти контрольних груп не отримували нгя-ких лГкарських засобГв. У дггей основнох' групи за-хворюванГсть була на 38,2 i 12 % нижче, нГж у груш контролю. Зазначалося також зниження тяжкост перебГгу ГРВ1 у дггей, яы отримували Гнтерферон альфа-2, порГвняно з контрольною групою [7].
В шшому дослщженш вивчалася профтактична ефектившсть препарату Назоферон (Гнтерферон альфа-2-бета), краплГ для носа/спрей для носа, в да-тей у перюд сезонного пгдйому захворюваностГ на ГРВ1. 1з 160 здорових дГтей вГком вГд 4 до 16 роив 80 пацГентГв отримували як профтактичний засГб Назоферон по одному введенню кожш 48—72 години протягом одного мюяця. ПацГенти контpольноI групи (80 дггей) не отримували нiякоI медикаментозноI профГлактики ГРВ1. У груш, що одержувала профь лактику Гнтерфероном, було вГрогГдно менше дггей, хворих на ГРВ1 (13,8 проти 37,5 %) [6].
Отже, препарати рекомбшантного Гнтерферону для Гнтраназального застосування е ефективними засобами для профГлактики й лшування гострих ресшраторних шфекцш у дггей. Представником цих засобГв в УкраМ на даний час е препарат Назо-ферон.
Конфлжт штереав. Не заявлений.
References
1. Башкина О.А., Афанасьев С.С., Алешкин В.А. и др. Эффект лечения рецидивирующего бронхита у детей комбинированными интерфероновыми препаратами при различных путях аппликации. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2005. 3. 99-102.
2. Буряк В.Н., Такташов С.И., Махмутов Р.Ф., Пошехо-нова Ю.В., Шабан Н.И., Моисеева Т.Ю. Клинико-патогене-тические аспекты и оптимизация терапевтических подходов при острых респираторно-вирусных инфекциях у детей. Современная педиатрия. 2014. 4(60). 72-75.
3. Дворецкий Л.И., Полевщиков А.В., Соколов А.С. Эффективность противовоспалительной терапии при ОРВИ у
взрослых в амбулаторной практике: результаты программы «Эскулап». Consilium medicum. 2006. 106. 20-25.
4. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР, 2005. С. 212-277.
5. Киселев О.И., Васильева И.А. Современные средства патогенетической и симптоматической терапии гриппа и ОРЗ. Русский медицинский журнал. 2004. 12(2). 91-93.
6. Крамарев С.О., Евтушенко В.В. Оцтка ефективностi рекомбтантного штерферону альфа для профшактики та л^вання гострих рестраторних вiрусних тфекцт i грипу в дтей. Сжейна медицина. 2008. 4. 19-22.
7. Крамарев С.О., Мальцев В.1., Казимирко В.К. Грипфе-рон як ефективний зааб профшактики та л^вання грипу й тших ГРВ1.1нфекцшш хвороби. 2003. 1. 22-24.
8. Кривопустов С.П. Интраназальное применение ре-комбинантного интерферона альфа в педиатрии. Здоров'я Украти. 2010. 32.
9. Кузнецов В.П. Человеческие интерфероны: биологические свойства, опыт профилактического и лечебного применения. Острые респираторные заболевания у детей: Сб. научных трудов. 1986. 71-78.
10. Лиманская А.Ю., Давыдова Ю.В. Препараты интерферона в лечении острых респираторных вирусных инфекций у беременных группы высокого риска. Здоровье женщины. 2015. 9(105). 74-76.
11. Москалюк В.Д. Лаферон у комплексному л^вант хворих на грип А. 1нфекцтш хвороби. 2004. 1. 32-34.
12. Образцова Е.В., Осидак Л.В., Афанасьева О.И. и др. Препараты рекомбинантного интерферона альфа-2 в лечении острых респираторных инфекций. Детские инфекции. 2005. 2. 46-50.
13. Посисеева Л.В., Васильева Т.П., Чумаков А.С. Интер-феронопрофилактика на этапе подготовки и во время беременности. Акушерство и гинекология. 2014. 7. 74-78.
14. Сысоева Г.М., Масычева В.И., Даниленко Е.Д. Перспективы использования индукторов интерферона в лечении и профилактике гриппа и ОРВИ. Вестник Российской академии медицинских наук. 2004. 11. 33-38.
15. Феклисова Л., Шебекова В., Целипанова Е., Михайлова Н., Гапонюк П. Гриппферон у детей, больных ОРВИ. Врач. 2001. 3. 40-41.
16. ЮлишЕ.И., Чернышева О.Е., Сорока Ю. и др. Интер-
феронотерапия при ОРВИ у детей. Здоров'я Украти. 2011. 4. 72-73.
17. Baron S., Tyring S.K., Fleischmann W.R. et al. The interferons. Mechanisms of action and clinical applications. JAMA. 1991. 266. 1375-1383.
18. Cantell K. Development of antiviral therapy with alpha interferons: promisese, false hopes and accomplishments. Ann. Med. 1995. 27. 23-28.
19. Hayden F.G., Albrecht J.K., Kaiser D.L. et al. Prevention of natural colds by contact prophylaxis with intranasal alpha 2-interferon. N. Engl. J. Med. 1986. 314. 71-75.
20. Herzong C., Berger R., Fernex M. et al. Intranasal interferon (rIFN-alpha A, Ro 22-8181) for contact prophylaxis against common cold: a randomized, double-blind and placebo-controlled filed study. Antiviral Res. 1986. 6. 171-176.
21. José R.J. Respiratory infections: a global burden. Ann. Res Hosp.. 2018 [cited 2019 Sep 15]. 2. 12. URL: http://arh.ame-groups.com/article/view/4514/5468.
22. Kneyber M.C., Moll H.A., Groot R. Treatment and prevention of respiratory virus infection. Eur. J. Pediatr. 2000. 159. 399-411.
23. Meshcheriakova A.K., Kostinov M.P., Magarshak O.O., Guseva T.S., Parshina O.V. The influence of gel-like recombinant interferon a-2b on the clinical course of acute respiratory infection and the state of mucosal immunity in the pregnant women. Vestn. Otorinolaringol. 2014. (6). 50-3.
24. Tregoning J.S., Schwarze J. Respiratory viral infections in infants: causes, clinical symptoms, virology, and immunology. Clin. Microbiol. Rev. American Society for Microbiology (ASM); 2010 [cited 2019 Sep 15]. 23. 74-98. URL: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/20065326.
25. Xi Y., Day S.L., Jackson R.J., Ranasinghe C. Role of novel type I interferon epsilon in viral infection and mucosal immunity. Mucos. Immunol. 2012. Vol. 23 [Epub].
26. Yu D., Chen Q., Zhang L. et al. A field trial of recombinant human interferon alpha-2b for nasal spray to prevent SARS and other respiratory viral infections. Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2005. 19(3). 216-9.
Отримано/Received 03.08.2019 Рецензовано/Revised 10.08.2019 Прийнято до друку/Accepted 10.09.2019 ■
Information about authors
Sergiy Kramarov, MD, PhD, Head of the Department of Pediatric Infectious Diseases, Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine Vitaliy Yevtushenko, PhD, Associate Professor at the Department of Pediatric Infectious Diseases, Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine
Крамарев С.А., Евтушенко В.В.
Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
Опыт применения назальных форм интерферона в лечении и профилактике острых респираторных инфекций
Резюме. По данным ВОЗ, каждый третий житель планеты ежегодно обращается за медицинской помощью по поводу острой респираторной инфекции. Результаты многих исследований показывают, что коррекция иммунных процессов в очаге воспаления дает больший эффект, чем влияние на
иммунокомпетентные клетки кровеносного русла (при системном использовании препаратов). Поэтому логичным подходом к терапии респираторных вирусных инфекций, поражающих респираторный эпителий, является интраназальное применение препаратов интерферонов, которые
обеспечивают противовирусное, иммуномодулирующее и противобактериальное действие в месте развития инфекционного процесса. В доступной литературе имеется достаточное количество клинических исследований, посвященных изучению эффективности назальных и аэрозольных форм интерферона альфа при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ). В них показано, что рекомбинантный интерферон альфа является эффективным препаратом для
лечения и профилактики ОРВИ. Его применение сокращает сроки клинического выздоровления больных, уменьшает степень выраженности клинических симптомов заболевания, позволяет избежать манифестации заболевания. Также препараты интерферонов могут применяться как средство предотвращения ОРВИ и гриппа.
Ключевые слова: острые респираторные вирусные инфекции; интерфероны; лечение; профилактика
S.A. Kramarov, V.V. Yevtushenko
Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine
Experience with application of nasal interferon in the treatment and prevention of acute respiratory infections
Abstract. According to the World Health Organization data, every third inhabitant of the planet annually seeks medical care for acute respiratory infection. The results of many studies indicate that the correction of immune processes in the site of inflammation is more effective than the impact on the immune cells of blood stream (in systemic use of medications). Therefore, a logical approach to the treatment of respiratory viral infections affecting the respiratory epithelium is the use of intranasal interferon drugs that provide antiviral, immunomodulatory and antibacterial action in the site of infection. In the available literature, there are a sufficient number of
clinical studies dealing with the efficacy of nasal and aerosol forms of interferon alpha in acute respiratory viral infections (ARVI). They demonstrated that recombinant interferon alpha is an effective drug for the treatment and prevention of ARVI. Its use reduces the period of clinical recovery of patients, the severity of clinical symptoms of the disease, makes it possible to avoid manifestation of disease. Also, interferon preparations can be used as agents for the prevention of influenza and ARVI.
Keywords: acute respiratory viral infections; interferons; treatment; prevention
