CC BY
41
^_¿t_
УДК 616.34-008.314.4-053.3-036.11-085.358:546.47 НАДРАГА О.Б., ПОЦ1ЛУЙКО Н.М.
Кафедра дитячихiнфекцмниххворобЛьв'вського национального медичного унверситету iменi Данила Галицького
ПРЕПАРАТИ ЦИНКУ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛкУВАНЫ ГОСТРИХ ^АРЕЙ У ДiТЕЙ
Резюме. У cmammi наведет сучасш eidoMocmi про ефективтсть npenapamie цинку в комплексному лтування гострих diapeü у дтей раннього вжу. Ключовi слова: dimu, гострi diapei, цинк.
Протягом останшх роив rocTpi захворювання кишечника у дггей пошдають друге мюце серед ycix ш-фекцiйних хвороб, поступаючись лише захворюванням дихальних шлянв. Разом i3 тим спостерiгаeться i змша етюлот гострих гастроентеритiв у дiтей, серед збудни-тв на чiльнi мюця виходять вiруси, умовно-патогеннi мiкроорганiзми, кшьысть зумовлених ними недуг зна-чно перевищуе ураження кишечника, спричиненi саль-монелами, шигелами, патогенними штамами кишково! палички. Цi змiни вимагають i модифшацп принципiв лiкування, широке застосування антибiотикiв чи ан-тибактерiальних засобiв вже залишилося в минулому, специфiчних противiрусних препаратiв не розроблено, й тому основна увага придшяеться симптоматичному л^ванню, призначенню сорбентiв, про- i пребiоткiв.
Найбiльшого поступу в лшувант дiарей у дiтей вда-лося досягнути впровадженням, за рекомендацiями ВООЗ, протоколiв перорально! репдратацп, проте щ схеми лiкування скерованi лише на корекцш зневод-нення i не зменшують частоти, об'ему випорожнень чи тривалост дааре!.
Новим у лшуванш гострих дiарей е включення до комплексного лшування препаратiв цинку, яы були рекомендованi ВООЗ i ЮН1СЕФ ще у 2004 роцi. За да-ними низки рандомiзованих ктшчних дослiджень [11] встановлено, що призначення цинку в дозi 5—20 мг на добу протягом 10—14 дшв (шд час дiареl та декшька днiв пiсля перенесеного гострого гастроентериту) не лише зменшуе тривалiсть i тяжк1сть дааре!, але й за-побiгаe виникненню подальших випадкiв гастроенте-ритiв протягом принаймнi 2—3 мю. Зокрема, успiшне застосування цинку при гострих дiареях було пдтвер-джене дослщженнями S. Roy, який встановив, що при призначенш препаратiв цинку хворим iз холерою оду-жання протягом друго! доби настало у 49 % пацieнтiв, а протягом третьо! доби — у 81 %, щ показники ста-тистично вiрогiдно вищi вiд показник1в у контрольних групах — 32 i 68 % вiдповiдно [8].
104
Ефектившсть вiд призначення препаратiв цинку в першу чергу залежить вщ вiку дитини: бiльш вираже-ний ефект (щодо тривалостi та тяжкост перебiгу захворювання) описують у дггей вiком 6—54 мiс., проте доказана позитивна дiя сполук цинку i в 1—6-мiсячних немовлят.
В органiзмi людини мiститься 2—4 г цинку, проте рiвень його у плазмi кровi коливаеться в межах 12— 16 ммоль/л. Незважаючи на доволi низькi концен-трацп його у плазм^ цинк е високомобiльним i мае важливе значення для iмунологiчних функцiй. У си-роватцi кровi цинк переважно зв'язаний iз проте!на-ми кровi — альбумiнами, альфа-2-макроглобулшом. У вiльному станi в сироватщ мiститься лише 1—3 % цинку, умют цього мiкроелементу вимiрюеться в мь кромолях, що свiдчить про високу здатшсть тканин поглинати цинк [4].
Отриманий вiд матерi в антенатальному перю-дi цинк утримуеться в органiзмi i зберiгае бюлопчну активнiсть протягом перших мiсяцiв життя дитини. Споживаючи грудне молоко, дгти раннього вiку отри-мують цинк iз молоком матерi, оск1льки досить висо-кий вмiст цинку в молощ виявлено протягом перших 4 мюящв лактац!!. Через це в дггей раннього вку, якi знаходяться на грудному вигодовуванш, значно рщше, нiж у старших, рееструють захворювання, що супро-воджуються надмiрним споживанням цинку i спричи-няють фоновий дефщит цього мiкроелементу. У дггей на штучному вигодовуванш недостатшсть цинку може виникати бшьш часто, оскшьки бiодоступнiсть мкро-елементiв iз коров'ячого молока чи з сушшей, приго-тованих на основi со!, е значно нижчою, а додаткове збагачення молочних сумiшей цинком теж не завжди запобiгае його недостатностi.
Дгти з низьким рiвнем цинку в сироватщ кровi перед початком хвороби переносили гастроентери-ти у тяжчш формi, з вiрогiдно вищою температурою тша, вiрогiдно вищими рiвнями С-рективного проте-
4(31) • 2011
На допомогу nediampy
'1ну [10]. Дослiдженнями Y. Naveh було встановлено, що дiарейнi захворювання у дiтей вшом до 1 року, що тривають 7—10 дшв, призводять до рiзкого зниження концентрацш цинку в сироватцi кровi й рiвень цього мiкроелементу обернено пропорцшний до тривалостi недуги [6].
У хворих може розвинутися так зване замкнуте коло мiж дiареeю й рiвнем цинку: дiарея спричиняе зниження всмоктування нутрieнтiв у кишках, пошкодження слизово'1 кишки, пришвидшену евакуацш хiмусу та втрату специфiчних транспортерiв. Гiперсекрецiя рь дини слизово'1 оболонкою теж погiршуe всмоктування солей. При бактершних дiареях клiтиннi дебрити, масивна пролiферацiя мiкрофлори й неперетравлена 1жа виступають як адсорбенти, вони поглинають низку субстанцш, у тому числi й цинк, знижуючи його бю-доступшсть [6].
Дiя цинку переважно вщбуваеться в тонкiй кишцi, де вш iнгiбуe iндуковану 3-5-цАМФ хлоридзалежну секрецш рiдини. Пригнiчення цАМФ-шдуковано'1 секрецп хлоридiв пов'язують iз пригнiченням базола-теральних калieвих канальцiв, проте без вираженого впливу на кальцш-опосередковаш калieвi канальць Цинк-чутливi рецептори виступають тригерами у ви-вiльненнi внутрiшньоклiтинного кальцiю й регуляцп iонного транспорту. Мiкроосмолярнi концентрацп позаклiтиного цинку зумовлюють масивне вившь-нення iонiв кальцiю з кттинного пулу в клiтинах товсто'1 кишки. Таке шдвищення iнтрацелюлярного рiвня кальцш може пiдсилити вивiльнення калiю з клггини й гiперполяризацiю потенцiалiв клггинних мембран до вигiдного для хлоридно'1 секрецп елек-тричного градieнта. В експеримент було доведено, що цинк iнгiбуe iндуковану холерним токсином секрецш юшв, проте водночас мало впливаe на се-крецiю юшв, зумовлену термостабшьним токсином Escherichia coli.
Цинку притаманна й бактерюстатична дя, що ре-алiзуeться через регуляцiю ним експресп генiв per i ler. Так, у дослiдженнях in vitro цинк у концентрацп 0,5— 1 ммоль/л пригнiчуe рiст ентеропатогенних ешерихш колi, а через пригшчення експресп BFP i EspA та шти-мiну знижуeться адгезiя патогенних кишкових паличок до епiтелiю кишечника [3]. Доведено, що цинк приско-ркю регенерацiю слизового шару кишечника, стиму-люe активнiсть вiйок ентероципв [1].
У солей цинку виявлено i протизапальнi власти-востi. Дослщження, що проводилися на експеримен-тальних тваринах на тлi дефiциту цинку, показали, що ендогенний цинк iнгiбуe шдуковане лшополюахарида-ми i IL-1b утворення NO i знижуe актившсть гладких м'язових волокон до NO-синтази [12].
Наше розумiння значення цинку в цих процесах розширилося через вивчення значення оксиду азоту (NO) як месенджера, при гастроштестинальних захво-рюваннях, запаленнi, вiльнорадикальному ушкоджен-нi тканин. У NO-регуляцп велике значення надаeться запальним i прозапальним факторам, зокрема проза-пальнi циток1ни iндукують продукцiю NO-синтази. Цей мехашзм маe важливе значення при сепсиш й ло-
кальних iнфекцiях. Навпаки, зниження синтезу N0 в ендотелп призводить до констрикцп ендотелiальних клiтин, збiльшення випоту протешу через судинну стшку, запалення. У кишщ також виявлено напруже-ну рiвновагу мiж модуляцieю синтезу N0 й цшсню-тю слизових бар'eрiв. Пригнiчення синтезу N0 може спричинити порушення захисних функцiй епiтелiю й шдвищення трансцелюлярного пасажу потенцiйно не-безпечних макромолекул, антигенiв або навггь бактерь альну транслокацiю [12].
Протягом останшх рокiв у лiтературi проводяться широы дискусп щодо того, чи препарати цинку ефек-тивнi при дiареях у пацieнтiв на тт дефiциту цинку чи у пащенлв, у яких рiвень цинку в органiзмi е в нор-мь Вченими 8. Sazawal та ш. встановлено зменшення симптомiв дiареl в пащенлв, як1 отримували солi цинку, на тт його недостатност (рiвень цинку у плазмi був менший 60 г/дл) [9]. В експериментальних дослщжен-нях було доведено, що додаткове призначення цинку е ефективним при кишкових шфекщях у пашенлв iз нормальним харчуванням та нормальними початкови-ми рiвнями цинку в кровi [3, 5].
При недостатност цинку змiнюeться функцiя практично вшх клiтин iмунноl системи. Попршуеть-ся функцiя моноцитiв, знижуеться цитотоксичшсть природних (натуральних) кiлерiв (НК), зменшуеться здатнiсть до фагоцитозу нейтрофiльних гранулоципв, пiдвищуeться апоптоз В-лiмфоцитiв. Проте щ змiни е оборотними i функцп iмунних клiтин швидко вщнов-люються при вiдновленнi адекватного надходження цинку [4, 7].
Цинк е одним iз ключових мiкроелементiв для роз-витку й функцiонування клiтинного опосередковано-го природженого iмунiтету, нейтрофiлiв i НК-клiтин. Недостатнiсть цього мiкроелементу вщображаеться на функцп макрофагiв, зокрема фагоцитоз^ продук-цiя цитокiнiв завжди знижуеться при дефщил цинку. Недостатнiсть цинку також вщображаеться на зрiлостi та функцп Т- i В-лiмфоцитiв. За даними експериментальних i ктшчних дослiджень було встановлено, що дисфункщя клiтинного iмунiтету при недостатностi цинку виникае внаслщок дисбалансу мiж ТЫ i ТИ2. Як вiдомо, ТЫ-клгтини сприяють активацп макрофагiв i продукцп комплемент-фiксуючих i опсонiзуючих ан-титш, а одним iз найбiльш важливих компонентiв ТЫ-вiдповiдi е а-штерферон.
Цинк е компонентом супероксиддисмутази — головного утитзатора вiльних радикалiв, яка присутня як у цитоплазмi низки клiтин, так i в позаклгтинному просторi. Супероксиддисмутаза трансформуе вшьш кисневi радикали до перекису водню, що надалi роз-кладаеться на воду та молекулярний кисень. Роль цинку як антиоксиданту була пдтверджена i його здат-нiстю виступати внутршньомолекулярним стабшза-тором, що попереджуе утворення дисульфiдних структур, цинк конкурентно замщае iони мiдi та залiза, якi е тригерами в утворенш вiльних радикалiв [11]. У цьому полягае антиоксидантний ефект цинку — у поперед-женш вшьнорадикального ушкодження клiтин пiд час запального процесу.
www.pediatric.mif-ua. com
105
На допомогу nediampy
4(31) • 2011
Для л^вання дiтей раннього вку використовують сульфат, глюконат чи ацетат цинку, проте особливих переваг чи побiчних дай кожно! з цих солей цинку до-стеменно не встановлено. До побiчних ефектiв в!д при-значення препаратiв цинку зараховують порушення толерантностi в ШКТ, регурптацш, блювоту, проте цi симптоми в бшьшосл дiтей короткочаснi, блювота, як правило, одноразова. Висоы дози цинку зумовлю-ють негативний вплив на кттини iмунноl системи, виникають змши, аналогiчнi до тих, що спостерпа-ються при дефiцитi цинку. Зокрема, в експеримент при шкубацп мононуклеарних клiтин у середовищi, збагаченому цинком, стимулюеться видшення цитою-нiв — 1Л-1, 1Л-6, ТНФ-а, розчинних рецепторiв 1Л-2, у-штерферону [7].
Отже, включення до протоколiв лiкувaння препа-рапв цинку е новим iнструментом у лшуванш гострих дiaрей у дггей i цей ефективний i недорогий метод ль кування може не лише сприяти зменшенню частоти тяжких гастроентерипв, але й зaпобiгaти наступним випадкам дiaрей серед дiтей. Комплексна стратегия ВООЗ, що включае в себе як вiдомi методи (грудне ви-годовування, ретельне дотримання засад гтени), так i новi принципи — модифшоваш рецепти розчинiв для перорально! репдратацп, вaкцинaцiю проти ротaвiру-сiв, призначення препaрaтiв цинку, може стати дieвим i ефективним методом зменшення захворювань, якi супроводжуються дiaреeю як у крашах, що розвива-ються, так i у розвинених крашах свiту.
Надрага О.Б., Поцилуйко Н.М. Кафедра детских инфекционных болезней Львовского национального медицинского университета имени Данила Галицкого
ПРЕПАРАТЫ ЦИНКА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ОСТРЫХ ДИАРЕЙ У ДЕТЕЙ
Резюме. В статье представлены современные сведения об эффективности препаратов цинка в комплексном лечении острых диарей у детей раннего возраста.
Ключевые слова: дети, острые диареи, препараты цинка.
Список л1тератури
1. Щейбак М.П., Щейбак Л.М. Недостаточность цинка у детей //Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2000. — № 1 — С. 48-51.
2. CananiB.R., Buccigrossi V., PassarielloA.. Mechanisms ofaction of zinc in acute diarrhea// Curr. Opin. Gastroenterol. — 2010. — V. 20. — P. 235-239.
3. Crane J., Naeher T., Shulgina I., Zhu C, Boedeker E. Effect of Zinc in Enteropathogenic Escherichia coli // Infection Infection and Immunity. — 2007. — V. 75(12). — P. 5974-5984.
4. Ibs K., Rink L. Zinc-altered immune junction // J. Nutr. —
2003. — V. 133(5, Suppl. 1). — S1452-1456.
5. Kelleher S., Casa I., Carbajal N., Lonnerdal B. Supplementation of infant formula with the probiotic Lactobacillus reuteri and zinc: impact on enteric infection and nutrition in infant rhesus monkeys // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2002. — V. 35. — P. 162-168.
6. Naveh Y, Lightman A., Zinder O. Effect of diarrhea on serum zinc concentrations in infants and children // J. Pediatr. — 1982. — V. 101(5). — P. 730-32.
7. Prasad А. Zinc in Human Health:Effect ofZinc on Immune Cells// Mol. Med. — 2008. — V. 14(5-6). — P. 353-357.
8. Roy S., Hossain M., Khatun W. et al. Zinc supplementation in children with cholera in Bangladesh: randomised controlled trial // BMJ. — 2008. — V. 336(7638). — P. 266-268.
9. Sazawal S. Zinc supplementation in joung children with acute diarrhea in India//N. Engl. J. Med. — 1995. — V. 333. — P. 839-844.
10. Strand T., Adhikari R.., Chandyo R. Predictors of plasma zinc concentrations in children with acute diarrhea // Am. J. Clin. Nutr. —
2004. — V. 79(3). — P. 451-456.
11. Walker С, Black R. Zinc for the treatment ofdiarrhoea: effect on diarrhoea morbidity, mortality and incidence of future episodes //Intern. Journ. Epidemiology. — 2010. — V. 39. — P. 63-69.
12. Wapnir R. Zinc deficiency, malnutrition and the gastrointestinal tract// J. Nutr. — 2000. — V. 130(5SSuppl.). — S1388-1392.
Отримано 14.02.11 □
Nadraga O.B., Potsiluyko N.M.
Lviv National Medical University named
after Danylo Galytsky,
Pediatric Infection Diseases Department
ZINC PRAPARATIONS IN COMPLEX TREATMENT OF ACUTE DIARRHOEA IN CHILDREN
Summary. The article considers the modern data on efficacy of zinc preparations in complex treatment of acute diarrhoea in infants.
Key words: children, acute diarrhoea, zinc.
