Научная статья на тему 'ЗНАЧЕНИЕ РЕКОМБИНАНТНОГО РЕЦЕПТОРА PD-1 В ИММУНОТЕРАПИИ РАКА'

ЗНАЧЕНИЕ РЕКОМБИНАНТНОГО РЕЦЕПТОРА PD-1 В ИММУНОТЕРАПИИ РАКА Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
45
5
Читать
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
PD1 / PD-L1 / CTLA4 / иммунологические контрольные точки / моноклональные антитела / PD1 / PD-L1 / CTLA4 / immunological control points / monoclonal antibodies

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Женисхан Н. Ж.

PD-1, является членом семейства CD28 и иммунодепрессивных рецепторов, которые экспрессируются на поверхностях активированных Т- и В-клеток. Этот рецептор может связываться со своими лигандами, PD-L1 и PD-L2, чтобы эффективно уменьшать иммунную реакцию привлеченных иммунных Т-клеток. Опухолевые клетки избегают иммунного надзора внутри тела из-за высокого экспрессирования PD-L1. Взаимодействие между PD1 и PD-L1 может быть заблокировано, чтобы очевидно улучшить активность CD8+ цитотоксических Т-клеток в отношении уничтожения опухолевые клетки.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Предварительный просмотр
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

VALUE OF THE RECOMBINANT PD-1 RECEPTOR IN CANCER IMMUNOTHERAPY

PD-1 is a member of the family of CD28 and immunosuppressive receptors that are expressed on the surfaces of activated T and B cells. This receptor can bind to its ligands, PD-L1 and PD-L2, to effectively reduce the immune response of the involved immune T cells. Tumor cells avoid immune surveillance inside the body due to the high expression of PD-L1. The interaction between PD1 and PD-L1 can be blocked to apparently improve the activity of CD8 + cytotoxic T cells in relation to the destruction of tumor cells.

Текст научной работы на тему «ЗНАЧЕНИЕ РЕКОМБИНАНТНОГО РЕЦЕПТОРА PD-1 В ИММУНОТЕРАПИИ РАКА»

Женисхан Н.Ж. студент магистратуры 2 курс, факультет естественных наук кафедра «Общей биологии и геномики» Евразийский национальный университет имени Л.Н.Гумилёва

Казахстан, г. Нур-Султан Научный руководитель: Мукантаев К.Н. доктор биологических наук, доцент ЗНАЧЕНИЕ РЕКОМБИНАНТНОГО РЕЦЕПТОРА PD-1 В ИММУНОТЕРАПИИ РАКА Аннотация: PD-1, является членом семейства CD28 и иммунодепрессивных рецепторов, которые экспрессируются на поверхностях активированных Т- и В-клеток. Этот рецептор может связываться со своими лигандами, PD-L1 и PD-L2, чтобы эффективно уменьшать иммунную реакцию привлеченных иммунных Т-клеток. Опухолевые клетки избегают иммунного надзора внутри тела из-за высокого экспрессирования PD-L1. Взаимодействие между PD1 и PD-L1 может быть заблокировано, чтобы очевидно улучшить активность CD8+ цитотоксических Т-клеток в отношении уничтожения опухолевые клетки.

Ключевые слова: PD1, PD-L1, CTLA4, иммунологические контрольные точки, моноклональные антитела.

Zheniskhan N.Z. graduate student 2 course, faculty of natural sciences department of General Biology and Genomics Eurasian National University named after L.N. Gumilyov

Kazakhstan, Nur-Sultan Supervizor: Mukantayev K.N.

VALUE OF THE RECOMBINANT PD-1 RECEPTOR IN CANCER

IMMUNOTHERAPY Annotation: PD-1 is a member of the family of CD28 and immunosuppressive receptors that are expressed on the surfaces of activated T and B cells. This receptor can bind to its ligands, PD-L1 and PD-L2, to effectively reduce the immune response of the involved immune T cells. Tumor cells avoid immune surveillance inside the body due to the high expression of PD-L1. The interaction between PD1 and PD-L1 can be blocked to apparently improve the activity of CD8 + cytotoxic T cells in relation to the destruction of tumor cells.

Key words: PD1, PD-L1, CTLA4, immunological control points, monoclonal antibodies.

РЕКОМБИНАНТТЫ PD-1 РЕЦЕПТОРЫНЬЩ 1С1К ИММУНОТЕРАПИЯСЫНДАГЫ МАЦЫЗЫ

Ацдатпа: PD-1 - белсендiрiлген Т жэне В жасушаларыныц беттермде корсеттген CD28 жэне иммуносупрессивтi рецепторлардыц мYшесi. Бул

рецептор иммундыц Т-жасушаларътъщ иммундыц жауаптарын muiMdi mYpde томендету Yшiн оныц PD-L1 жэне PD-L2 лигандтарына байланыса алады. IciK клеткалары PD-L1 жогары экспрессиясыныц арцасында агзадагы иммундыц бацылауды болдырмайды. PD1 жэне PD-L1 арасындагы озара ic-цимыл iciK жасушаларыныц бузылуына байланысты CD8 + цитотоксикалыц Т-клеткаларыныц белсендшгт жацсарту Yшiн бузатталады.

Клт создер: PD1, PD-L1, CTLA4, иммунологиялыц бацылау нYктeлeрi, моноклоналды антиденелер.

IciK иммунотерапиясына арна^ан кептеген зерттеулер жаца катерлi iciKTi тану жэне жою y™h бешмделген иммунды жауапты колдану мYмкiндiктерiн iздеуге баFытталFан. IciK иммунотерапияcындаFы б^рьюты баFыттарFа баFаналы жасушалардыц аллогендi трансплантаттары, кабынуды тудыратын агенттердщ жергшкл инъекциялары (мысалы, туберкулез вакцинасы), кабынуFа карсы цитокиндердi колдану, катерлi юшке карсы вакциналар, жасушалык терапия, иммунологиялык бакылау нYктелерiн (Immunological checkpoints) б^аттау жатады [1]. Табыска жеткен жаFдайда иммунотерапия катерлi жаца юштердщ ^зак, берiк ремиссиясын камтамасыз етедi. Бiрак казiргi кезге дейiн б^л баFыт iciкке карсы шамалы эсермен шектелген. 1сшт иммунды бакылау концепциясына сэйкес иммунды жYЙе жасушалары катерлi жаца iciктердiц ершуi мен еcуiне локальдi кабынудыц дамуымен эсер етуi мYмкiн. Бiрак iciк жасушалары эртYрлi механизмдердi колданып, баFытталFан иммунды жауапты баcуFа кабiлеттi. Молекулярлык механизмдердiц бiрi CTLA4 немесе PD1 рецепторлардан CD8+ Т-лимфоциттерге ингибирлеушi сигнал беруiне непзделген, ол iciк спецификалык клондар анергиясын тудырады [2]. Иммунологиялык бакылау нYктелерi - б^л иммунды жауап активациясын реттеуге катысатын, оны модуляциялайтын, мYшелер мен ¥лпалардаFы иммунды жасушалармен пайда болFан жаракаттарды шектейтiн, сондай-ак аутоиммунды реакцияны коcуFа кедергi кел^ретш ингибиторлык механизмдер жYЙеci [3]. PD1 рецепторы активтелген Т- жэне В-лимфоциттердщ бетшде экспрессияланады [4]. Оныц PDL1 лигандымен iciк жаcушаларындаFы езара эрекет

иммуносупрессорлык эcердiц артуына жэне юшке карсы иммунды жауаптыц басылуына экеледi [5, 6]. Kазiргi тацда iciкке карсы жоFары эcерi бар иммунитет бакылау нYктелерiнiц блокатор-препараттарын (CTLA4, PD1, PDL1) к¥растыру Fалымдар Yшiн Yлкен кызыFушылык танытуда жэне iciк иммунотерапиясыныц осы баFытында айтарлыктай нэтижелер алынды. Ал заманауи онкологиядаFы iргелi C¥рактарFа шешiм табу б^аттаушы (блокатор) реагенттердщ мYмкiндiктерiн кецейтедi. Iciктер стратификациясы эр накты препарат Yшiн максатты наукастар тобын накты аныктауFа мYмкiндiк берш, сонымен емнiц тиiмдiлiгiн арттырар едь Балалар онкологияcындаFы анти-РБ1-мАТ жэне анти-РБЫ-мАТ клиникалык зерттеулерi ендi басталды жэне юш жасушаларында PDL1 экспрессиясыныц децгей туралы ештеце белгiciз.

Иммунотерапия онкологиядаFы катерлi жана iсiктердi емдеу эдютершщ 6ipi болып табылады. ЭртYрлi иммунотерапиялык эдiстердi дайындау он жыл бойы жYргiзiлдi, бiрак тэжiрибелiк жаFынан б^л ж^мыс нэтижелерi жоFары болмады. Алайда, «иммунды жYЙе блокаторлар» ингибиторлардын клиникалык зерттеулер нэтиже^ iсiктi емдеудеп жана дэуiрге бастау салды.

PD1 in vitro инактивациясы Т-лимфоциттердiн пролиферациясын, сондай-ак цитокиндердiн олармен eнiмдерiн арттырады [7]. PDLl-ды б^аттау аналык без юж жасушалары жэне Т-лимфоциттер жасушалары культурасындаFы цитотоксиндi Т-лимфоциттер пролиферациясын айтарлыктай арттырады [8, 9]. Екi иммунды бакылау нYктелерiн (PD1 и CTLA4) бiр уакытта б^аттаудьщ синергиялык эсерi экспериментте тышкандардын 2/3 бeлiгiнде юш регрессиясына экеледi. Б^л Т-лимфоциттердщ дисфункциясын жоюмен, олардын пролиферациясы жэне цитокиндердщ секрециясы артуымен, FoxP3+/CD4+ Т -регуляторлык жасушалардын (Тreg) супрессивтi функциясын ингибирлеумен байланысты [10, 11]. Баска иммунотерапиялык эдiстермен PD1/PDL1 жолдарын б^аттау комбинациясын клиникаFа дейiнгi зерттеу иммунды жYЙе белсендiлiгiнiн артканын кeрсетедi. Б^л келешекте наукастарFа жYргiзiлетiн кос зерттеулердщ ^тымдыльгеын актайды. Зерттеулерде PDL1 экспрессиясынын жоFары денгейi мен остеосаркома кезшдеп колайсыз клиникалык нэтижелер арасындаFы тшелей тэуелдiлiк кeрсетiледi. Дж.Шен жэне бiрлескен авторлар остеосаркома кезiнде PDL1 акуыз экспрессиясы денгейiн аныктау Yшiн керi транскрипциялы сандык ПТР (qRT-PCR) эд^ кeмегiмен PDL1 кодтайтын РНК-ны аныктауFа негiзделген эдiстi ^сынды [12].

К^рп кезде PD1/PDL1 ингибирлеушi препараттарFа (ниволумаб, пембролизумаб) тэжiрибелер жYргiзiлуде. Балалар онкологиялык тобы (Children's Oncology Group, COG) ниволумаб монотерапиясы немесе онын ипилимумабпен (анти-С^А4) комбинациясы зерттеулерiнiн I/II фазаларын (NCT02304458) eткiзедi [13]. Бiрак кейбiр авторлардын пiкiрiнше, ересектердегi катерлi юштермен (меланома, eкпе катерлi iсiгi) салыстырFанда балалар онкологиясында иммунологиялык бакылау нYктелерiнiн блокаторларын колдануынын эсерi аз. Ол балалык жастаFы кайталама мутациянын тeменгi пайызымен байланысты [14]. Кeптеген саркома жасушалары Т-жасушалык жауапты активтендiру Yшiн кажет eз беткi кабаттарында экспрессияланбайды. АлFашкы анти-PD1 моноклоналды антиденелер - ниволумабты (BMS-936558/MDX-1106) зерттеу 2010 жылы басталды. Клиникалык зерттеудiн бiрiншi фазасында метастаздалFан рефрактерлi катерлi iсiктерi (метастаздалFан меланома, колоректальдi катерлi юш, бYЙрек катерлi iсiк) бар 39 наукас катысты. Препараттын сынаFынын алFашкы фазасы кезiнде ниволумабтын iсiкке карсы айкын эсерi кeрсетiлдi [15]. Кешнп клиникалык зерттеулер 2014 жылдын желтоксан айында жеделдетiлген баFдарлама бойынша жYргiзiлдi. Тамак eнiмдерi жэне емдiк препараттар сапасын бакылау бойынша баскару (Food and Drug Administration, FDA) метастазды меланоманы емдеу Yшiн, ал 2015 жылдын

наурызында - метастазды екпе катерлi iciriH емдеу Yшiн ниволумабты мак¥лдады.

Баска анти-PDl препараты пембролизумаб (МК-3475) KEYNOTE-001 eTKÏ3reH зерттеулерде катерлi iciKKe карсы эсер жэне жоFары кауш^зджт керсетл [16]. 2015 жылдыц казан айында FDA метастазды меланома мен метостазды екпе катерлi iсiгi бар наукастарды емдеудщ екiншi сатысы ретiнде пембролизумаб препаратын колдануды мак¥лдады. Б^дан баска, 2014 жылдыц мамыр айында 3-ш ^рпактыц моноклоналды антиденелер IgG1 анти-PDLl - атезолизумаб (MPDL3280A) клиникалык зерттеулершщ алFашкы фазасы аякталды. Зерттеуге катерлi iсiктiц эр тYрлi формаларымен - екпе катерлi iсiк, метастазды меланома, бYЙрек-жасушалык катерлi iсiкпен ауыратын 175 наукас ат салысты. Шамамен наукастардыц 18%-да iсiк кeлемiнiц азаюы байкалды. Авторлар препараттыц PDL1 жэне CTLA4 генiнiц жоFары экспрессиясы бар наукастарда эсерлi болFанын аныктады. PD1 жэне PDL1 ингибиторларыныц iсiкке карсы белсендшп мен жаFымсыз эсерлерiнiц кeрiнiсi ^ксас. Осы препараттардыц iсiкке карсы эсерi мен жаFымсыз реакциялардыц кeрiнiсi кезшде потенциалды айырмашылыктарын аныктау бойынша ж^мыстар жасалуда.

Балалар онкологиясында иммунотерапияны колдану нейробластома перспективтi болып саналады. Ол симпатикалык жYЙке жYЙесiнде дамиды жэне метастаздану катерi жоFары, ерте балалык жаска тэн катерлi юж болп табылады. Жалпы eмiршецдiк 50%-ды к¥райды [17, 18]. Ю Мао жэне бiрлескен авторлар тышкан моделше (TH-MYCN) жYргiзген зерттеулерiнде жоFары селективт CSF1R (колониестимулдеушi фактор) (BLZ945) ингибиторы жэне моноклоналды анти-PD1/PDL1 антиденелер комбинациясын колдану кезiнде iсiкке карсы жоFары эсер кeрсеттi. Б^л миелодты супрессорлык жасушалар белсендiлiгiне жэне нейробластома дамуыныц шектеуiне экелдi [19].

K,азiргi кезде глиома жасушаларымен PDL1 экспрессиясын зерттеу бойынша ж^мыстар жYргiзiлуде. Кейбiр авторлардыц мэлiметтерi бойынша глиалды iсiк жасушаларында PDL1 экспрессиясы децгейi жэне жаца катерлi iсiктердiц катерлiлiк дэрежесi арасында тiкелей тэуелдiлiк бар.

Iсiкке карсы иммунитета реттеу механизмдерш зерттеу жэне анти-PDl мен анти-PDL! препараттарын жасау онкологиялык ауруFа шалдыккан наукастарды емдеудеп иммунотерапияныц жаца дэуiрiн бастайды. К^рп тацда балалар онкологиясындаFы аналык без катерлi iсiгi, куыктыц катерлi ют, бас жэне мойын iсiгi, CYт безi катерлi iсiгi, гепатоцеллюлярлы карцинома, лимфомалар, лейкоздар секiлдi катерлi жаца iсiктер терапиясында бакылау нYктелерiнiц ингибиторларын колдану мYмкiндiктерiн зерттеуге баFытталFан ^птеген зерттеулер жYргiзiлуде.

Использованные источники:

1. Swaika A, Hammond WA, Joseph RW. Current state of anti-PD-L1 and anti-PD-1 agents in cancer therapy. Mol Immunol. 2015;67(2 Pt A):4-17. doi: 10.1016/j.molimm.2015.02.009.

2. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264. doi: 10.1038/nrc3239.

3. Боголюбова А.В., Ефимов Г.А., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. Иммунотерапия опухолей, основанная на блокировке иммунологических контрольных «точек» («чекпойнтов») // Медицинская иммунология. — 2015. — Т.17. — №5 — С. 395-406. [Bogolyubova AV, Efimov GA, Drutskaya MS, Nedospasov SA. Cancer immunotherapy based on the blockade of immune checkpoints. Medical Immunology (Russia). 2015;17(5):395-406. (In Russ).] doi: 10.15789/1563-0625-2015-5-395-406.54

4. Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002;8(8):793-800. doi: 10.1038/nm730.

5. Quezada SA, Peggs KS. Exploiting CTLA-4, PD-1 and PD-L1 to reactivate the host immune response against cancer. Br J Cancer. 2013;108(8):1560-1565. doi: 10.1038/bjc.2013.117.

6. Zeng J, Zhang X, Chen H, et al. Expression of programmed cell death-ligand 1 and its correlation with clinical outcomes in gliomas. Oncotarget. 2016;7(8):8944-8955. doi: 10.18632/oncotarget.6884.

7. Watson IR, Takahashi K, Futreal PA, Chin L. Emerging patterns of somatic mutations in cancer. Nat Rev Genet. 2013;14(10):703-718. doi: 10.1038/nrg3539.

8. Maine CJ, Aziz NH, Chatterjee J, et al. Programmed death ligand-1 overexpression correlates with malignancy and contributes to immune regulation in ovarian cancer. Cancer Immunol Immunother. 2014;63(3):215-224. doi: 10.1007/s00262-013-1503-x.

9. Nelson D, Fisher S, Robinson B. The "Trojan Horse" approach to tumor immunotherapy: targeting the tumor microenvironment. J Immunol Res. 2014;2014:789069. doi: 10.1155/2014/789069.

10. Zitvogel L, Kroemer G. Targeting PD-1/PD-L1 interactions for cancer immunotherapy. Oncoimmunology. 2012;1(8):1223-1225. doi: 10.4161/onci.21335.

11. Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al. PD-L1 interacts specifically with B7-1 to inhibit T cell proliferation. Immunity. 2007;27(1):111-122. doi: 10.1016/j.immuni.2007.05.016.

12. Shen JK, Cote GM, Choy E, et al. Programmed cell death ligand 1 expression in osteosarcoma. Cancer Immunol Res. 2014;2(7):690-698. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0224.

13. Roberts SS, Chou AJ, Cheung NK. Immunotherapy of childhood sarcomas. Front Oncol. 2015;5:181. doi: 10.3389/fonc.2015.00181.

14. Hodis E, Watson IR, Kryukov GV, et al. A landscape of driver mutations in melanoma. Cell. 2012;150(2):251-263. doi: 10.1016/j.cell.2012.06.024.

15. Brahmer JR, Drake CG, Wollner I, et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death 1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol. 2010;28(19):3167—3175. doi: 10.1200/JC0.2009.26.7609.

16. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. KEYN0TE-006 investigators. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. New Engl J Med. 2015;372(26):2521-2532. doi: 10.1056/NEJMoa1503093.

17. Johnsen JI, Kogner P, Albihn A, Henriksson MA. Embryonal neural tumours and cell death. Apoptosis. 2009;14(4):424-438. doi: 10.1007/s10495-009-0325-y.

18. Louis CU, Shohet JM. Neuroblastoma: molecular pathogenesis and therapy. Annu Rev Med. 2015;66:49-63. doi: 10.1146/annurev-med-011514-023121.

19. Mao Y, Eissler N, Blanc K, et al. Targeting suppressive myeloid cells potentiates checkpoint inhibitors to control spontaneous neuroblastoma. Clin Cancer Res. 2016;22(15):3849-3859. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1912.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.