CC BY
15
Б.А. Усшбек1, Л.К. Лопес2, М.К. Мурзахметова1
1Эл-Фараби атындагы %азац улттыцуниверситеть Алматы ц., %азацстан 2Гранадауниверситетi, Гранада ц., Испания
МИТОХОНДРИЯЛЬЩ ДИСФУНКЦИЯЛАРДЫ ТУЗЕТУДЕ КОФЕРМЕНТ Q10 ЦОЛДАНУ МУМК1НД1КТЕР1
ТYЙiн: Митохондриялардагы тотыга фосфорлануыныц бузылуы жуйке, булшы;ет ЖYЙелерi жэне эндокриндж органдардыц, сондай-а; ЖYрек, бYЙрек, кез ауруларыныц кептеген ауыр клиникалы; жагдайына жэне мYгедектiкке экеледi. Митохондрияныц созылмалы дисфункциясы жасушалардыц энергиямен ;амтамасыз етуде жет^пеушшпне, кептеген бас;а мацызды метаболикалы; процестердiц бузылуына, жасушалы; за;ымданудыц одан эрi дамуына, сондай-а; жасушалардыц елiмiне экеледi. Бул процестердiц тYзелуiне кофермент Q10 эсер ете алады. Кофермент Q ^pi организмдердiц ;алыпты тYPде, ец алдымен тiндеpдегi энергия алмасуыныц жогары децгейде жумыс iстеуi Yшiн ;ажет. ТYЙiндi свздер: митохондрия, митохондриялы; аурулар, кофермент Q10, ATP, тотыгу стpесi.
Б.А. Yсiпбек1, Л.К. Лопес2, М.К. Мурзахметова1
1Казахский Национальный университет имени аль-Фараби, г. Алматы, Казахстан 2Университет Гранады, г. Гранада, Испания
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ КОЭНЗИМА Qlo ДЛЯ КОРРЕКЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
Резюме: Нарушения процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях связаны со многими заболеваниями нервной и мышечной системы, эндокринных органов, а также сердца, почек, глаз, которые имеют тяжелое клиническое течение и вызывают инвалидизацию. Длительное нарушение функции митохондрий приводит к недостаточности энергообеспечения клеток, нарушению многих других важных обменных процессов, дальнейшему развитию клеточного повреждения, вплоть до гибели клетки. Способным повлиять на эти процессы, относятся коэнзим Qlo. Коэнзим Q необходим для нормальной жизнедеятельности живых организмов и, прежде всего, для функционирования тканей с высоким уровнем энергетического обмена.
Ключевые слова: митохондрия, митохондриальные заболеваний, коэнзим Q10, АТФ, окислительный стресс
УДК 612.017.1:616-006 МРНТИ 577.27;
Г.^. Закирьянова1, Н.О. Накисбеков2
1Эл-Фараби атындшы Цазсщ улттыц университетi биология жэне биотехнология факультеттщ биомедицина жэне биофизика кафедрасы 2С.Ж. Асфендияров атындшы Цазщ ¥лттъц медицина университет1 Бахия Атшабар атындшы фундаметалдыц жэне цолданбалы медицина зерттеу Институты
ИММУНДЬЩ ЖАСУШАЛАРДАГЫ ОНКОГЕНДЕР (ЭДЕБИ ШОЛУ)
%атерлi idK кезiндегi прото-онкоген жэне онкосупрессор экспрессиясын зерттеу жумыстары узац уацыт царцынды ЖYргiзiлiп жатыр. Ырац, эзiрше онкоген экспрессиясы иммундыц дэрменсiздiгiмен байланысы зерттелмеген. Онкоген экспрессиясы idK жасушаларга нацты цатысты болганымен, онкогендедер барлыц жасушаларда, соныц iшiнде иммундыц жасушаларда да экспрессияланатыны белгш.
Бул шолу иммундыц жасушалардыц онкоген жэне онко-супрессорлар экспрессиясына арналган.
Иммунитеттiк цорганысыныц зацымдалуы цатерлi iсiктiц туындауныц негiзгi себебь Букы элемде осы мэселеге арналган зерттеулер квптен берi ЖYрiп жатыр, соныц iшiнде имунотерапия эдiстемелерiн дамыту жумыстары улкен улес цосуда. Дегенмен иммунотерапия айтарлыцтай нэтиже бермей жур. Оныц себебi иммунитеттк цорганысыныц зацымдалуыныц механизiмi аныцталмай жатцанында. Эдепюде цатерлi iсiк кезнде иммунитеттщ дэрменсiздiгiн iсiк жасушалармен, оларды цоршаган стромалдыц элементердiц бвлiп шыгаратын супрессорлыц заттармен байланыстырады. Алайда жаца зерттеулердiц нэтижелерi онкогендердiц иммундыц жасушаларды тiкелей реттей алатыны айкындады. Иммундыц дэрменсiздiгi канцерогенездiц негiзгi механизiмi. Бул салада кептеген жумыстар атцарылды. Бiрацта - Иммундыц дэрменсiздiгiмен онкоген экспрессияыныц байланысы элi де зерттелмеген, галымдардыц назарынан тыс цалып отыр. Бул зерттеулердiц клиникалыцмацызыдылыгы аса жогары. Себебь кэзiргi кезде таргет-терапияныц нысанасы онкоген болып тур, онкоген тагы да иммунотерапияныц нысанасына айналган кезде, Шк аурулардыц емдеуiжогары сатыга квтерiлуi кумэназ.
TyrnHdi свздер: Онкоген, онкосупрессор, табиги влтiргiш жасушалар, c-myc, Notch, p53, с-kit
Kipicne. Канцерогенездщ шешушi тетжтершщ бipi иммунды; ;оргау элаздИ болып табылады. К^атерл1 юк кезшдеп экспрессиясы бузылган прото-онкоген жэне онкосупрессорларды зерттеу жумыстары уза; уа;ыт ;арк;ынды ЖYpгiзiлiп жатыр. Бipак, эзipше онкоген экспрессиясы иммунды; дэрменаздИмен байланысы зерттелмеген. Онкоген экспрессиясы i^ жасушаларга на;ты катысты болганымен, онкогендедер барлы;
жасушаларда, соныц шшде иммунды; жасушаларда да экспрессияланатыны белгш.
Химиотерапиялы; препараттардыц i^^ ;арсы тшмдшп иммунды; жасушалардыц ;атысын керек ететш1 керсетшен [1]. Емдеудщ тшмдшгше иммунитеттщ тжелей байланысы бар екеш белгш. Эдетте обыр кезшде иммунитеттщ темендеуi шктщ есYiнiц салдарынан деген угым ;алыптас;ан. Алайда хирургиялы; эдiстеpiмен id^i
Vestnik KazNMU №1-2019
алып тастаган жагдайларда, ауру нэтижесiн взгермейдi, гактщ таралуы да то;тамайды. IciKKe шалды;;ан жасушалар иммунды; жуйе ;алыпты жагдайда функциясын ат;арса гана жойылады. Иммунды; ЖYЙенi активтендiруге негiзделген iciKKe ;арсы терапия - иммунотерапия деп аталады. Онкологиялы; иммунотерапиясы осы кезге дешн кептеген терпиялы; эдiстeмeлeрдi ;олданып келген, сонын iшiндe вакциналар, моноклонды; антиденелер, цитокиндер, жасушаларды тасымалдау [2]. Соган ;арамастан, кэзiргi кезде иммнотерапияныц тишмдшп темен. Осындай нэтижeсiздiктiц сeбeбi ;атeрлi iсiк кeзiндe иммунды; элсiздiгiнiц на;ты сeбeбi аны;талмаганында. Iсiктiц нeгiзгi ;озгаушы KYшi онкоген eкeнi аны;талган. Молекулярлы; онкологияныц тужырымдамалы; непз^ iсiктiц есуi онкоген активтiлiгiнe тэуeлдi eкeндiгi [3]. Ал иммунды; дэрменаздИнщ онкогендермен байланысы бар ма деген сура; эзiршe тал;ылауга тYCпeгeн. Протоонкогендердщ реттеу функциясы. Протонкогендер, ;алыпты жагдайда, жасушалардыц белiнiYнe, кебeюiнe, пролиферациясына жэне апаптозына ;атысады, бiра;та, мутация немесе гиперэкспрессия болтан кезде, эдeттeгi жасушалардыц iсiк жасушаларына айналып кeтуiнe себепкер бола алады [4]. Iсiктiц пайда болуымен дамуы жeргiлiктi жэне жалпы супрессиямен жэне де иммунды; ЖYЙeнiц за;ымдалуымен байланысты. Iсiктiц ;оршау ортасын ;алыптастыруына, шктщ есуiнe жэне агзамга жайлуына иммунды; мeханизiмдeрдiц ы;палы зор [5]. 1сжтщ жэне онымен байланысты стромалды; жасушалардыц белш шыгаратын заттарыныц эсeрi иммунды; ЖYЙeнiц за;ымдалуына экеп согады, солардыц салдары деген угым ;алыптас;ан.
Канцергенез эртYрлi функцияларды ат;аратын тYрлi онкогендердщ мутациясыныц кебeйгeнiмeн жэне эпигенетикалы; а;аулармен дамыйды. Кептеген мутацияларга жэне эпигенетикалы; а;ауларга ;арамастан, аздаган онкогендер ;алпына келген жагдайда iсiктiц есуi бэсeндeйдi. Буны "oncogene addiction" эгни «онкогенге тэуелдж» деп атайды [6]. Осыдан шыгатын тужырым - idK жеке-жеке онкогендермен байланысты [7]. Осы уа;ыт;а дeйiн, онкоген тэуeлдiлiгi idK жасушалардыц шм ажырамас, апоптоз, жетшу, ;артаю сия;ты, сипаттамасы дeлiнгeн. Мысалы, с- Myc транскрипциялы; фактор ретшде жасушалардыц дамуын, елуiн, мeтаболизiммeн, пролиферациясын рeттeйтiн гeндeрдiц экспрессиясын ;адагалайды. Соныц iшiндe баганалы жасушалардыц да дифференциациясына зор ы;пал жасайды. Ягни, баганалы жасушалардан белiнiп шыгатын иммунды; жасушаларда c-Myc-тыц ;арамагында. Цатeрлi idK аурулардыц 80% -да c-Myc мутацияга ушырайтыны кепшiлiккe мэлiм. Кешнп зeрттeулeрдiц нэтижeлeрi онкоген тэуeлдiлiгi иммунды; механизмдермен, соныц шшде, iсiк жасушалардыц ;артаю жэне ангиогeнeiн рeттeйтiн,цитокин, эффекторлы; жасушалармен, байланысын ацгартады [8]. C-Myc супрессияланган кезде жасушалардыц тез ;артаюына экeлeдi, не апоптозды KYшeйтeтiн/басатын гендердщ тeпeтeцдiгiн бузылуына экeлeдi. Соныц салдарынан, апоптоз мeханизiмi бYлiнiп, жасушалардыц ;айталалым процeссi те;талады. Алдын ала деректер жеке бiр онкогeндi алдыру idK жасушасыныц елiмiнe экеп согатынын керсеткен. Сол кезде iсiкпeн байланысты антигендер, idKKe ;арсы иммунды; ЖYЙeнi активтeдiрeтiн цитокиндер, иммуномодуляторлар, белiнiп шыгады [9]. MYC, BCR-ABL немесе HER2 / neu онкогeндлeрдi ма;сатты тYPдe эсeрсiздeндiру, iсiктe CD4 + T жасушалардыц кебеюше, TGF-|3 экспрессиясына жэне шктщ азаюына экeлeдi [10, 11]. Протоонкогендер барлы; жасушаларда, соныц iшiндe иммунды; жасушалардада экспрессияланады, эгни, онкогeндeрдiц эсeрсiздeндiру иммунды; жасушаларда эртYрлi патофизиологиялы; жагдайларда эсер ете алады. Онкогендерге эсер ететш молекулардыц жасушалар функциясымен байланысын аны;тау клиникалы; магынасы ете зор. Иммунды; жасушалардыц онкоген тэуелдшп туралы мэлiмeттeр кэзiргi кезде пайдаланып ЖYргeн жэне жаца препараттарды дурыс багытта пайдалануга жол ашады. Iсiккe ;арсы иммунитeттi зeрттeйтiн жумыстар
шктщ жэне онымен байланысты стромалды; жасушалардыц белш шыгаратын заттарыныц иммуносупрессия эсерш аны;таумен шeктeлeдi. Протоонкогендер иммунык; жасушаларда. Табиги елтiргiш (ТЭ) жасушалардыц, idK ;оршаган ортада, фeнотиптiк жэне цитотоксикалы; активтiлiгi in vitro и in vivo темендегеш бiр ;атар жумыстарда керсeтiлгeн [12]. Iсiкпeн байланысты ТЭжасушалардыц NKp30, CD16, DNAM-1 , ILT2 экспрессиялары езгeрiлгeнi сонымен ;оса цитотоксикалы; активтшпмен IFN-y белiнуы
темeндeтiлгeнi керсетыген [13]. Iсiкпeн байланысты бездерде меланома ауруларда, активтeндiрeтiн рецепторлардыц экспрессиясы езгерген, жэне перфорин молекуларымен активтiлiгi жогары, ерекше CD56brightCD16+ ЕК субпопуляцисы аны;талган [14]. Сол сия;ты езгeрiстeр ны; орналас;ан ;атeрлi iсiктeргe шалды;;ан аурулардыц шетк айма;тагы ;андагы Т8 жасушаларында да бай;алады
[15].
К^алыптас;ан угым бойынша, ;атeрлi iсiк кeзiндeгi иммунды; а;аулар аурудыц сатысына ;арай кебейедь Алайда жаца зерттеулер бул пiкiрдi жо;;а шыгарып отыр. 8кпе аденокарциномасыныц I сатысын езiндe Тжасушалар жэне ТЭжасушалардыц функциясыныц eлeулi кeмiстiктeрi бай;алады [16]. Авторлар, iсiк аурудыц алгаш;ы (I) клиникалы; кeзeцдeгi жэне ас;ынып кеткен (II жэне III) кезецдеп иммунды; кeмiстiктeрiн салыстырып, талдау ЖYргiзгeн. Олар аны;тагандай, iсiктiц кeйiнгi кезецдершде табылган барлы; иммунды; езгeрiстeр I сатысында да орын алган. Иммунды; жасушалардыц субпопуляциялы; Yлeстeрi аурудыц сатыларыныц арасында айтарлы;тай езгeрмeдi. Iсiктiц шшдеп ТЭжасушалардыц саны KYрт темендеп, олардыц granzyme B жэне IFN-y экспрессиясы азайганы бай;алады [16].
Цатeрлi id^i, протоонкогeндeрдi активтeндiрeтiн ал iсiк гендердщ супрессорларын басатын, тYрлi генетикалы; а;аулар ;оздыру мумкiн. Алайда, бул процесстердщ иммунды; ЖYЙeмeн байланысын зерттеген ете шектеуль Жаца деректер бойынша, онкогендер иммунды; реакцияларды тiкeлeй реттей алады жэне де иммуносупрессияны тугызады. Туа бггкен иммунологиялы; ;адагалау мeханизмi ерекше генетикалы;
за;ымданулармен себеп-салдарлы; байланыста.
Активтeндiрeтiн NKG2D рецептор адам жэне тыш;ан ТЭжасушалардыц сыртында экспрессияланады жэне кептеген лигандтармен байланыса алады. NKG2D рецептор мен лигандтыц байланысы ТЭжасушалардыц лигандты экспрессиялаган жасушаларда ;арсы цитотоксикалы; активтшгш бeлсeндiрeдi. С-Myc онкоген NKG2D рецептордыц лигандтарыныц экспрессиясын реттей алады, сойтш ол жасушалар ТЭжасушалардыц нысанасына айналады [17]. NKG2D-лиганд транскрипциясы k-ras, c-Myc жэне Wnt -мен рeттeлeдi [18]. k-ras пен c-Myc онкогендерд1 баяулат;ан кезде NKG2D-лигандтардыц экспрессиясы ^шешп, ондай жасушалар ТЭЖ-дыц цитотоксикалы; активтшгше бeйiм турады. Авторлар ТЭЖ-дыц цитотоксикалы; активтшп тек NKG2D лигандтардын санына байланысты деп болжады. Бас;а жумыстарда Rb iсiк супрессордыц делециясы не мутацияга шалды;;ан Ras протоонкогeннiц жогары экспрессиясы, немесе eкeYдe MHC-I, Rae1a и Rae1aPY8£ сия;ты лигандтардыц экспрессиясына эсер ете алады деп керсеткен, соныц салдарынан ТЭЖ-дыц цитотоксикалы; активтiлiгiнe бундай жасушалар тезiмдi кeлeдi [19]. Адам жэне тыш;ан iсiк жасушаларда Ras онкогеннщ активтeндiрiлуi NKG2D жэне Raet1 ту;ымдас Rae1a мен Rae1p экспрессияларын арттырады [20]. Myc онкогeннiц ;атысуымен болтан онкогeндiк стресс, эртYрлi жолдармен, ДНК за;ымдалуына экеп согады. ДНК за;ымдалуы, ец алдымен, NKG2D-лиганд экспрессиясын ершггедь Адам жэне тыш;ан NKG2D-лигандтарды генотоксикалы; стресс жэне ДНК репликациясын тежеу ар;ылы активтeндiругe болады. АТМ (атаксия телеангиоэктазия, мутацияга шалды;;ан) немесе ATR (ATM-жэне Rad3-ассоцияланFан) протеинкиназалар осындай ДНК за;ымдалуыныц сeбeпкeрi болады [21]. Сонымен, ДНК
за;ымдалуы 1С1кке ;арсы иммундыц жуиен1ц активациясыныц себептершщ бipi бола алады. C-Myc Т8Ж-дыц жетiлу жэне гомеостаз процесстершде аса мацызды роль ат;аратын IL-15-тщ сигналды; жолдарына ;атысады [22]. Т8Ж-дыц жетiлу кезiнде c-Myc экспрессиясыныц ;атты жогарлау кептеген KIR (влтiргiш иммуноглобулинды; рецепторлардыц генi)
рецепторлардыц жалпы транскрипциясыныц KYшеюiне септеседi. IL-15 ынталандыруы эндогендж c-Myc-тыц KIR рецепторлардыц алша;ты; промотормен байланысуын ныгайтып, KIR транскрипциясыныц ^шекнмен сэйкес келедi. Мундай KIR рецепторлар жэне Т8Ж-дыц активтендiруiнiц тiкелей ара-;атынасы Т8Ж-дыц эффекторлы; функцияларын игеруiне ете ;ажет [23]. Iсiк супрессоры Trp53 геномды; тура;тылы;ты, соныц iшiнде ДНК-ныц бузылуы, гипоксия, онкогена
активтендiруi, ;амтамасыз ететiн, сол ар;ылы iсiктi болдырмаудыц негiзгi шешушi факторы [24]. Trp53 Т8Ж-дыц функционалды; жетiлуiн ;адагалайды деген мэлiметтер келтiрiледi [25].
c-Myc транскрипционалды; фактор жэне де онкоген Notch сигнал жолдарына тжелей ;атысы бар. Notch сигнал жолдары Т8Ж-дыц жетiлуiнiц мацызды реттеушi. Notch сигнал жолдары Т8Ж-дыц жетiлуiнiц жетiлу маркерларыныц: KIR, CD16 жэне CD57 экспрессиясына ы;пал етедi. Сонымен ;атар, Notch сигнал жолдары Т8Ж-дыц CD16 байланысуыныц ныгаюына, сол ар;ылы цитотоксикалы; активтiлiгiнiц эйгiлейтiн
медиаторларыныц: CD107a, IFNy жэне TNFa экспрессиясын кушейтедi [26].
Иммундыц жасушалардагы онкоген мутациялар.
¥за; уа;ыт ;атерлi iсiктiц пайда болуы жеке бiр жасушалардыц мутацияга ушыраумен байланысатын. Мутацияныц негiзi нысанасы ДНК болып табылады, сол ар;ылы за;ымдалган протеин пайда болады. Бул теорияныц авторы немiс биологы Teodor Boveri болатын. 1914 жылы ол хромосомалардыц за;ымдалуыныц салдарына iсiк ауру пайда болатынын болжаган. Кейiн ;атерлi гак ауруын мутациямен байланыстыратын болды. Онкогендермен ;атар супрессорлы; гендердiц мутациясы осы мутациялы; теорияныц негiзiнде жатыр [27]. Б1ра; соматикалы; мутациялар иммунды; жасушаларга эсер ете^ш белгiлi. Мысалы, GATA2 транскрипциялы; фактордыц мутациясы Т8Ж-дыц цитотоксикалы; активтiлiгiннiц жэне санныц темендеYiне экелетiнi керсетiлген [28]. Оныц себебь GATA2 транскрипциялы; фактор Т8Ж-дыц дамуын, жетiлYiн реттейтiн фактор. СYт безшщ ;атерлi iсiгiне шалдыадан 303 эйелдердi тексерген кезде, 1,175 мутацияга ушыраган гендердiц iшiнен 385 ген, ягни 33%, иммунды; ЖYЙенiц реттеYiштерi екеш аны;талды. Соныц iшiнде цитотоксикалы; гранзим А жэне Н факторларга жауап беретш гендер мутацияга ушыраган.
Сонымен ;атар, иммунды; реакцияларды активтендiретiн не супрессиялайтын гендер де за;ымдалган [29-31]. Цорытынды.
Иммунды; дэрменсiздiгi канцерогенездiц непзп механизiмi. Бул салада кептеген жумыстар ат;арылды. Бiра;та -Иммунды; дэрменаздгамен онкоген экспрессияыныц байланысы элi де зерттелмеген, галымдардыц назарынан тыс ;алып отыр. Бул зерттеулердiц клиникалы; мацызыдылыгы аса жогары. Себебь кэзiргi кезде таргет-терапияныц нысанасы онкоген болып тур, онкоген тагы да иммунотерапияныц нысанасына айналган кезде, iсiк аурулардыц емдеуi жогары сатыга кетерiлуi ^мэназ. Сонымен ;атар таргетiк терапия гак жасушаларда онкогендердiц жогары активтiлiгiн басуга арналса, кейiнгi зерттеулер иммунды; жасушаларда бул онкогендер керiсiншi ете темен децгейде экспрессияланатыны аньщталган. Осыныц салдарынан да таргет-терапия KYткендей нэтиже бермейтур. 8кпе, ас;азан ;атерлi iсiкке шалдыадан аурулардыц шет айма;тагы ;андагы Т8 жасушаларда C-kit жэне c-Myc онкогендер ^рт темендейтiнi керсетiлген [32, 33]. Мундай жагдайда, iсiк жасушалардагы жогары экспрессияга ушыраган онкогендердi басуга арналган таргеттж терапия иммунды; жасушаларда онсызда темендеп турган онкогендердiц экспрессиясын одна ары темендетедь Онкогендер жалпы барлы; жасушалардыц емiршендiгiн ;адагалайтын факторлар, сонды;тан таргеттiк терапия iсiк жасушаларды елтiруiмен ;атар бYкiл иммунды; ЖYЙенi то;ыратып жiбiретiнi тYсiнiктi. Цазiрге дейiн бiрде бiр иммунды; терапия айтарлы;тай нэтиже бермейтшщ себебi де сол болуы эбден мYмкiн. Цатерлi iсiк пайда болуыныц механизiмi тек iсiк жасушалардыц мутацияга ушырауымен байланысты емес екеш ;аз1рп кезде толы;тай тYсiнiктi болыр тур. Жа;ында гана шыадан ма;алада сау адамныц терi жасушаларыныц жанындагы жасушаныц iшiнде болып жат;ан мутацияны сезiп, оны жойып жiбере алатын ;абыет1 бар екенi эксперемент ар;ыла аны; керсетiлдi [34]. Экспериментте жаца фотосурет техникасы ;олданган. Сол жогары децгейдеп техника ар;ылы жасушалардыц эрбiр сатыдагы ;озгалыстарын суретке тYсiрiп турган. Мутацияга ушыраган жасушаныц толы; жойылганы керсетшдь ЖэнiндаFы жасушаныц iшiнде болып жат;ан мутацияны сезу механизiмi тYсiнiксiз болFанменен, адамныц кептеген табиFи ;орFау жолдары бар екенi ай;ын. Ендi осындай мы;ты ;орFау механизiмдерiнiц дэрменаздганщ себеб1 неде екенi элi де ;упия болып тур. Бул ;упияныц кiлтi иммунды; ЖYЙенiц за;ымдалуында жатыр, тек элареген иммунды; ;орFаныс мутацияFа ушыраFан жасушалардыц есYiне жол бередь Мутация ушарау ;алыпты жаFдай, б1ра; оныц ары ;арай ;атерлi гакке дамуы иммунды; ЖYЙенiц бузылуында жатыр. Оныц бiр себебi иммунды; жасушалардаFы онкогендердiц жумысымен байланысты.
Vestnik KazNMU №1-2019
BflEEHETTEP TI3IMI
1 A Gomez-Cadena, C Uruena, K Prieto, A Martinez-Usatorre, A Donda, A Barreto, P Romero and S Fiorentino. Immune-system-dependent anti-tumor activity of a plant-derived polyphenol rich fraction in a melanoma mouse model // Cell Death and Disease. - 2016. - №7. - P. 22-43.
2 Borghaei H, Smith MR, Campbell KS. Immunotherapy of cancer // Eur J Pharmacol. - 2009. - №625. - P. 41-54.
3 Luo J, Solimini NL, Elledge SJ. Principles of cancer therapy: oncogene and non-oncogene addiction // Cell. - 2009. - №136. - P. 823-837.
4 Thomas RK, Baker AC, Debiasi RM, Winckler W, Laframboise T, Lin WM, Wang M, Feng W, Zander T, MacConaill L, Lee JC, Nicoletti R, Hatton C, Goyette M, Girard L, Majmudar K, Ziaugra L, Wong KK, Gabriel S, Beroukhim R, Peyton M, Barretina J, Dutt A, Emery C, Greulich H, Shah K, Sasaki H, Gazdar A, Minna J, Armstrong SA, Mellinghoff IK, Hodi FS, Dranoff G, Mischel PS, Cloughesy TF, Nelson SF, Liau LM, Mertz K, Rubin MA, Moch H, Loda M, Catalona W, Fletcher J, Signoretti S, Kaye F, Anderson KC, Demetri GD, Dummer R, Wagner S, Herlyn M, Sellers WR, Meyerson M, Garraway LA. High-throughput oncogene mutation profiling in human cancer // Nat Genet. - 2007. - №39(3). - P. 347-351.
5 Shurin M, Cancer as an immune-mediated disease // ImmunoTargets and Therapy. - 2012. - №1. - P. 1-6.
6 Weinstein IB A Joe, Oncogene addiction // Cancer Res. - 2008. - №68(9). - P. 3077-3080.
7 Sharma SV J Settleman, Oncogene addiction: setting the stage for molecularly targeted cancer therapy // Genes Dev. - 2007. - №21(24). -P. 3214-3231.
8 Bachireddy P, K RakhraDW Felsher, Immunology in the clinic review series; focus on cancer: multiple roles for the immune system in oncogene addiction // Clin Exp Immunol. - 2012. - №167(2). - P. 188-194.
9 Restifo, N.P. Can antitumor immunity help to explain 'oncogene addiction'? // Cancer Cell. - 2010. - №18. - P. 403-405.
10 Muller J, B Samans, J van Riggelen, et al., TGFbeta-dependent gene expression shows that senescence correlates with abortive differentiation along several lineages in Myc-induced lymphomas // Cell Cycle. - 2010. - №9(23). - P. 4622-4626.
11 Savas P, F Caramia, ZL TeoS Loi, Oncogene addiction and immunity: clinical implications of tumour infiltrating lymphocytes in breast cancers overexpressing the HER2/neu oncogene // Curr Opin Oncol. - 2014. - №26(6). - P. 562-7.
12 Messaoudene M, Frazao A, Gavlovsky PJ, Toubert A, Dulphy N, et al. Patient's Natural Killer Cells in the Era of Targeted Therapies: Role for Tumor Killers // Front Immunol. - 2017. - №8. - P. 683-691.
13 Platonova S, Cherfils-Vicini J, Damotte D, Crozet L, Vieillard V, et al. Profound coordinated alterations of intratumoral NK cell phenotype and function in lung carcinoma // Cancer Res. - 2011. - №71. - P. 5412-5422.
14 Messaoudene M, Fregni G, Fourmentraux-Neves E, Chanal J, Maubec E, et al. Mature cytotoxic CD56(bright)/CD16(+) natural killer cells can infiltrate lymph nodes adjacent to metastatic melanoma // Cancer Res. - 2014. - №74. - P. 81-92.
15 Fregni G, Messaoudene M, Fourmentraux-Neves E, Mazouz-Dorval S, Chanal J, , Sarra Mazouz-Dorval , Benoit Couturaud et al. Phenotypic and functional characteristics of blood natural killer cells from melanoma patients at different clinical stages // PLoS One. - 2013. - №8. -P. 769-775.
16 Lavin Y, Kobayashi S, Leader A, Amir ED, Elefant N, et al. Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses // Cell. - 2017. - №169. - P. 750-765.
17 Unni AM, Bondar T, Medzhitov R Intrinsic sensor of oncogenic transformation induces a signal for innate immunosurveillance // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2008. - №105. - P. 1686-1691.
18 Heo W, YS LeeJ Bae, Inhibition of Oncogenes Affects the Expression of NKG2D Ligands in Cancer Cells // Journal of Life Science. - 2013. -№23(10). - P. 1216-1222.
19 Orozco-Morales M, Sanchez-Garcia FJ, Golan-Cancela I, Hernandez-Pedro N, Costoya JA, et al. RB mutation and RAS overexpression induce resistance to NK cell-mediated cytotoxicity in glioma cells // Cancer Cell Int. - 2015. - №15. - P. 57-61.
20 Liu XV, SS Ho, JJ Tan, N KamranS Gasser, Ras activation induces expression of Raet1 family NK receptor ligands // J Immunol. - 2012. -№189(4). - P. 1826-1834.
21 Gasser S, S Orsulic, EJ BrownDH Raulet, The DNA damage pathway regulates innate immune system ligands of the NKG2D receptor // Nature. - 2005. - №436(7054). - P. 1186-1190.
22 Bianchi T, Gasser S, Trumpp A, MacDonald HR c-Myc acts downstream of IL-15 in the regulation of memory CD8 T-cell homeostasis // Blood. - 2006. - №107. - P. 3992-3999.
23 Cichocki F, Hanson RJ, Lenvik T, Pitt M, McCullar V, et al. The transcription factor c-Myc enhances KIR gene transcription through direct binding to an upstream distal promoter element // Blood. - 2009. - №113. - P. 3245-3253.
24 Vogelstein, B., D. Lane, and A. J. Levine. Surfing the p53 network // Nature. - 2000. - №408. - P. 307-310.
25 Martin Felices, Dave E.M. Ankarlo, Todd R. Lenvik, Heather H. Nelson, Bruce R. Blazar, Michael R. Verneris, and Jeffrey S. Miller. Notch signaling at later stages of Natural Killer cell development enhances KIR expression and functional maturation // J Immunol. - 2014. -№193(7). - P. 3344-3354.
26 Roxanne Collin, Charles St-Pierre, Lorie Guilbault, Victor Mullins-Dansereau, Antonia Policheni, Fanny Guimont-Desrochers, AdamNicolas Pelletier, Daniel H. Gray, Elliot Drobetsky, Claude Perreault, Erin E. Hillhouse, and Sylvie Lesage.An Unbiased Linkage Approach Reveals That the p53 Pathway Is Coupled to NK Cell Maturation // The Journal of Immunology. - 2017. - №199(4). - P. 1490-1504.
27 Sonnenschein C, Soto AM. Theories of carcinogenesis: an emerging perspective // Semin Cancer Biology. - 2008. - №18(5). - P. 372-377.
28 Mace EM, Hsu AP, Monaco-Shawver L, et al. Mutations in GATA2 cause human NK cell deficiency with specific loss of the CD56(bright) subset // Blood. - 2013. - №121(14). - P. 2669-2677.
29 Friedenson B. Mutations in components of antiviral or microbial defense as a basis for breast cancer // Funct Integr Genomics. - 2013. -№13(4). - P. 411-424.
30 Friedenson B. Many breast cancer mutations parallel mutations in known viral cancers // J Genome Exomes. - 2014. - №3. - P. 17-35.
31 Friedenson B. Mutations in breast cancer exome sequences predict susceptibility to infections and converge on the same signaling pathways // J Genome Exomes. - 2015. - №4. - P. 1-28.
32 Zakiryanova GK, Kustova E, Urazalieva NT, et al. Alterations of oncogenes expression in NK cells in patients with cancer // Immun Inflamm Dis. - 2017. - №5(4). - P. 493-502.
33 Zakiryanova GK, Kustova E, Urazalieva NT, et al. Abnormal Expression of c-Myc Oncogene in NK Cells in Patients with Cancer // International Journal of Molecular Science. - 2018. - №20. - P. 756-762.
34 Brown S , Pineda C M., Xin T. et al. Correction of aberrant growth preserves tissue homeostasis // Nature. - 2000. - №1. - P. 88-96.
Г.Ц. Закирьянова1, Н.О. Накисбеков2
1Казахский национальный университет имени аль-Фараби факультет биологии и биотехнологии кафедра биофизики и биомедицины 2Казахский Национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова Научно-исследовательский институт фундаментальной и прикладной медицины имени Б. Атшабарова
ОНКОГЕНЫ В ИММУННЫХ КЛЕТКАХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Резюме: Роль нарушенной экспрессии онкогенов и генов-супрессоров опухолей при канцерогенезе интенсивно изучалась долгие годы. Однако экспрессия онкогенов и их потенциальная роль в дефектах иммунных клеток при развитии опухоли до сих пор не исследовались. Дефекты в протоонкогенах хорошо документированы и исследуются в основном в раковых клетках, несмотря на то, что протоонкогены экспрессируются во всех клетках, включая клетки иммунной системы.
Этот обзор фокусируется на роли онкогенов и онко-супрессоров в имунных клетках. Нарушение иммунной защиты при раке является одним из ключевых механизмов канцерогенеза. Исследования в этой области интенсивно проводятся во всем мире, разрабатываются иммунотерапевтические методы лечения. Однако эффект иммунотерапии пока невысокий. Иммунологические нарушения при раке обычно связывают с иммуносупрессией, индуцированной раковыми клетками и стромальными элементами опухоли. Однако новые данные свидетельствуют о том, что онкогены также могут непосредственно регулировать иммунные реакции, приводя к иммуносупрессии.
Нарушение иммунной защиты при раке является одним из ключевых механизмов канцерогенеза. Исследования в этой области интенсивно проводятся во всем мире и ускоренно развиваются новые и эффективные иммунотерапевтические подходы. Однако новый аспект этой области - взаимосвязь между экспрессией онкогенов и дефектами в иммунной системе - еще не привлек к себе должного внимания и пока еще широко не обсуждается. И это, несмотря на то, что понимание этого нового пути ассоциированной с раком иммунной дисфункции, имеет широкие клинические последствия. Примером может быть предположение, что механизмы «онкоген-целевой -таргетной лекарственной терапии» могут перекрываться с иммунотерапией. Ключевые слова: Онкогены, онкосупрессоры, естественные киллеры, c-myc, Notch, p53, с-kit
G.K. Zakiryanova1, N.O. Nakisbekov2
1Al-Farabi Kazakh national university biology & biotechnology faculty, Department of Biophysics and Biomedicine 2Asfendiyarov Kazakh National medical university Atchabarov Scientific-research institute of fundamental and applied medicine
ONCOGENES IN IMMUNE CELLS (REVIEW)
Resume: The role of deregulated expression of oncogenes and tumor-suppressor genes in tumor development has been intensively investigated for decades. However, their potential role in immune cell defects during carcinogenesis has not been assessed. The defects in proto-oncogenes have been documented and evaluated mostly in cancerous cells, despite the fact that proto-oncogenes are expressed in all cells, including of the immune cells.
This review is focusing on the role of oncogenes and onco-suppressors in immune cells. A violation of immune defense in cancer is one of key mechanisms of carcinogenesis. Studies in this area have being intensively conducted all over the world and accelerated development of immunotherapeutic approaches. However, the effect of immunotherapy is still low. The typical analysis of immunological abnormalities in cancer is usually associated with investigations of immunosuppression induced by cancerous cells and tumor stromal elements. However, recent evidence indicates that oncogenes may also directly regulate immune responses leading to immunosuppression. A violation of immune defense in cancer is one of key mechanisms of carcinogenesis. Studies in this area have being intensively conducted all over the world and accelerated development of novel and efficient immunotherapeutic approaches. However, the new aspect of this field - the relationship between the expression of oncogenes and the defects in the immune system, - did not yet attract an intensive attention and is not yet widely discussed. This is despite of the fact that understanding of this new pathway of cancer-associate immune dysfunction has broad clinical implications: it may suggest, for instance, that the mechanisms of "ncogenes-targeted drug therapy" may overlap with immunotherapy.
Keywords: oncogenes; oncosuppressors, Natural Killer cells; c-myc, Notch, p53, C-kit
