CC BY
889
ТОМ 3
НОМЕР 3
ИЮЛЬ - СЕНТЯБРЬ 2010
КЛИНИЧЕСКАЯ
OI і і s s—ч БИОЛОГИЯ ГЕМОБЛАСТОЗОВ
НКиГЕМАТОЛОГИЯ
The role of Epstein-Barr virus in human hematopoietic neoplasms
V. Gurtsevich SUMMARY
The discovery that has been made in 1964 by Anthony Epstein and Yvonne Barr marked a new era in clinical and experimental oncology. The subject of their discovery was the first human tumor virus defined later after the names of authors — Epstein-Barr virus (EBV).
Despite more than 45-year period of study of the biological properties of the virus conducted in numerous laboratories around the world, EBV remains virus-mystery. On the one hand it is obiquitous virus that infects almost totally the world’s population, on the other — it is proven or presumed etiologic agent of a number of benign and malignant neoplasms of lymphoid and epithelial origins.
The most convincing argument in favour of the carcinogenicity of EBV was the detection in malignant cells of the virus associated tumors the genetic information of the virus in the form of clonal extrachromosomal episomes. Clonality of the virus suggests a development of events, according to which tumor arises from a single EBV-infected cell, which successful further selection can be stimulated by expression of one or more viral genes. This assumption is supported by the ability of EBV to immortalize human B-lymphocytes in vitro and facility of spontaneous appearance of EBV-containing lymphoblastoid cell lines (LCL) from samples of blood and/or lymphoid tissue of people infected with the virus, especially in cases of immunosuppression of a host.
However, the carcinogenicity of EBV is far from being a solved problem. Despite the fact that products encoded by the virus can induce a proliferation of infected cells leading to the emergence of clinically aggressive lymphomas in immunocompromised patients, these lymphomas represent the tumors that are often polyclonal and are subject to regression when immune response to EBV was restored. Such tumors like Burkitt lymphoma (BL), Hodgkin lymphoma (HL) are found not only in EBV-associated, but also in EBV-non-asso-ciated variants, which suggests that the pathogenesis of these neoplasms is associated not only with EBV. In addition, malignant cells of patients with LB and HL differ phenotypically from cells of LCL established by EBV in vitro, and do not express a number of proteins necessary for transforming growth. These findings suggest that tumor cells can also occur under the influence of factors of non-viral origin and depend on various stimuli amplifying cell growth.
Currently, several investigators believe that the contribution of EBV in carcinogenesis could be explained by its ability to cause genetic and epigenetic changes that may stimulate cell growth directly or indirectly by inhibiting apoptosis or protecting tumor cells from the influence of microenvironment and host immune response. However, many questions leave to be answered. Attempt to understand the complex relationship between EBV and infected host at various lym-phoproliferative diseases is the subject of this review.
Keywords: Epstein-Barr virus, EBV, carcinogenesis, human lymphoprolipherative disorders associated with EBV, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphomas, immunotherapy of EBV-associated haemoblastosis.
N. N. Blokhin Cancer Research Center, RAMS, Moscow
Контакты: vladgurtsevitch@yahoo.com
Принято в печать: 7 сентября 2010 г.
222
Роль вируса Эпштейна—Барр в онкогематологических заболеваниях человека
В. Э. Гурцевич
РЕФЕРАТ
Открытие, сделанное в 1964 г. Энтони Эпштейном (Antony Epstein) и Ивонной Барр (Yvonne Barr), ознаменовало новую эру в клинической и экспериментальной онкологии. Предметом их открытия стал первый онкогенный вирус человека, названный позже именами авторов — вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ).
Несмотря на более чем 45-летний период изучения биологических свойств этого вируса, проводимого в многочисленных лабораториях мира, ВЭБ до сих пор остается вирусом-загадкой. С одной стороны, это убиквитарный вирус, практически тотально инфицирующий население Земли, с другой — он доказанный или предполагаемый этиологический агент для целого ряда доброкачественных и злокачественных новообразований лимфоидного и эпителиального происхождения. Наиболее убедительным аргументом в пользу канцерогенности ВЭБ является обнаружение в злокачественных клетках вызываемых им опухолей генетической информации вируса в виде клональных экстрахромосомных эписом. Клональность вируса предполагает развитие событий, согласно которым опухоль возникает из единственной инфицированной ВЭБ клетки, чья успешная дальнейшая селекция может быть стимулирована экспрессией одного или нескольких вирусных генов. Высказанное предположение поддерживается способностью ВЭБ «обессмертить» («иммортализовать») В-лимфоциты человека in vitro и легкостью спонтанного установления ВЭБ-содержащих лимфобластоидных клеточных линий (ЛКЛ) из образцов крови и лимфоидной ткани лиц, инфицированных вирусом, особенно в случаях иммуносупрессии хозяина.
Однако канцерогенность ВЭБ далеко не однозначна. Несмотря на то что кодируемые вирусом продукты способны вызывать пролиферацию инфицированных клеток, ведущую к возникновению лимфом у больных с иммунодефицитом, эти клинически агрессивные опухоли довольно часто поликлональны и подвергаются регрессии при восстановлении иммунного ответа на ВЭБ. Такие опухоли, как лимфома Беркитта (ЛБ), лимфома Ходжкина (ЛХ), встречаются не только в ВЭБ-ассоциированных, но и в ВЭБ-неассоциированных вариантах, что говорит о том, что патогенез этих новообразований связан не только с ВЭБ. Кроме того, злокачественные клетки больных ЛБ и ЛХ отличаются фенотипически от клеток ЛКЛ, полученных под воздействием ВЭБ in vitro, и не экспрессируют ряд белков, необходимых для трансформирующего роста. Эти находки позволяют предположить, что опухолевые клетки могут возникать и под воздействием факторов невирусного происхождения, а также зависеть от различных, усиливающих рост клеток стимулов.
РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва
Вирус Эпштейна—Барр при гемобластозах
В настоящее время многие исследователи считают, что вклад ВЭБ в канцерогенез обусловлен его способностью вызывать генетические и эпигенетические изменения, которые могут стимулировать клеточный рост прямо или косвенно, ингибируя апоптоз либо защищая опухолевые клетки от влияния, оказываемого на них микроокружением и иммунным ответом хозяина. Попытке разобраться в сложных взаимоотношениях между ВЭБ и организмом при различных лимфопролиферативных заболеваниях человека посвящен этот обзор.
Ключевые слова
вирус Эпштейна—Барр, ВЭБ, канцерогенез, лимфопролиферативные заболевания человека, ассоциированные с ВЭБ, лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, иммунотерапия гемобластозов, ассоциированных с ВЭБ.
ВВЕДЕНИЕ
Вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ) служит этиологическим агентом для многих злокачественных новообразований человека, включая опухоли лимфоидного, эпителиального и мезенхимального происхождения. Опухоли лимфоидного происхождения характеризуются гетерогенностью морфологических и молекулярных характеристик, а также клинического течения. При этом неходжкинские лимфомы (НХЛ) составляют около 70 % всех злокачественных лимфом, а лимфома Ходжкина (ЛХ) — остальные 30 %. Для ЛХ на основании эпидемиологических наблюдений и морфологических данных уже давно предполагали инфекционную природу и наличие небольшого числа клинических вариантов. Стремление понять этиологию НХЛ осложнялось их гетерогенным составом, многочисленными клиническими проявлениями и отличающимися гистопатологическими и иммунологическими фенотипами. Несколько попыток было предпринято, чтобы создать соответствующую классификацию для новообразований лимфоидной природы. Последняя классификация для опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей была предложена ВОЗ в 2008 г.
Цель этого обзора — рассмотреть современные представления о роли ВЭБ в патогенезе ВЭБ-ассоциированных гемобластозов, а также представить последние разработки иммунотерапевтических стратегий, предлагающих новые подходы для эффективной терапии этих новообразований.
ВИРУС ЭПШТЕЙНА-БАРР: ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ, СТРУКТУРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ, СВОЙСТВА, ТИПЫ ЛАТЕНТНОСТИ
История открытия ВЭБ тесно связана с открытием английского хирурга Дэниса Беркитта, который в 1958 г. описал лимфому, широко распространенную среди детей в экваториальной Африке [1]. В 1964 г., изучая образцы этой лимфомы, получившей название лимфомы Беркитта (ЛБ), английские ученые Энтони Эпштейн и Ивонна Барр с помощью электронного микроскопа обнаружили в культуре клеток опухоли герпесвирусные частицы, которые впоследствии стали предметом исследования многочисленных ученых [2]. Двумя годами позже супруги Гертруда и Вернер Хэнли (США) выявили, что сыворотка крови больных ЛБ содержит значительно более высокие титры антител к ВЭБ, чем у здоровых лиц [3]. Примерно в то же время была показана способность ВЭБ трансформировать В-лимфоциты крови человека in vitro, индуцировать образование лимфо-бластоидных клеточных линий (ЛКЛ) и вызывать опухоли у нечеловекообразных обезьян. Последующие углубленные исследования, включая серологические, позволили иденти-
фицировать ВЭБ в качестве нового представителя семейства герпесвирусов. Благодаря серологическим исследованиям можно также предположить, что ВЭБ — этиологический агент инфекционного мононуклеоза (ИМ) и, кроме ЛБ, тесно связан с недифференцированным гистологическим вариантом рака носоглотки (РНГ) [4]. В последующие годы активно изучался вклад ВЭБ в патогенез ЛБ, РНГ, а также определенных вариантов ЛХ, НХЛ, Т- и NK-клеточных лимфом и рака желудка (РЖ) [5—9].
ВЭБ — член семейства у-герпесвирусов рода лимфокриптовирусов [4, 10]. В классификации, основанной на таксономии герпетических вирусов, ВЭБ обозначается также как герпесвирус 4-го типа (human herpes virus 4, HHV4). Геном ВЭБ представляет собой двойную спираль ДНК длиной около 172 тыс. пар нуклеотидов. Вирионная ДНК линейна. В инфицированных клетках вирусная ДНК, как правило, не встроена в клеточный геном, а находится в ядре экстрахромосомно в виде замкнутого кольца (эписомы), которое образуется в результате циркуляризации вирусного генома по его терминальным повторам (terminal repeats, TR). Биологическое значение интеграции ВЭБ в геном клетки остается неясным. Высказываются предположения, что эписомная ДНК необходима для реализации полноценной репликации ВЭБ, завершающейся формированием вирусных частиц. Характерная черта генома ВЭБ — наличие в нем большого числа повторов, отличающихся в разных штаммах вируса и определяющих структурное и функциональное многообразие ряда кодируемых вирусом белков (рис. 1).
Исследования показали, что ВЭБ инфицирует человека в детском возрасте, персистируя затем в организме хозяина в течение всей его жизни. Инфекция, как правило, протекает бессимптомно [6]. Постоянное присутствие ВЭБ в организме человека становится возможным лишь благодаря латентному инфицированию фракции циркулирующих В-клеток памяти. В этих клетках экспрессия вирусных генов существенно ограничена некодирующей вирусной РНК (EBER) и правосторонне направленным BamA-транскриптом (BART) РНК. При этом экспрессия других генов в В-клетках памяти отсутствует [10, 11]. Этот тип латенции иногда обозначают как латенция 0 типа, которая позволяет вирусу избегать иммунного ответа со стороны организма. Латенция I типа характеризуется экспрессией кодируемых ВЭБ РНК (EBER-1 и EBER-2, а также BART), дополненной экспрессией ядерного антигена 1-го типа вируса, EBNA-1. При этом экспрессии других латентных белков не наблюдается. Этот тип латенции характерен для клеток ЛБ. Латенция II типа свойственна опухолевым клеткам РНГ, а также ВЭБ-ассоциированным случаям ЛХ и РЖ. В дополнение к экспрессии упомянутых выше вирусных РНК (EBER, BART) и EBNA-1 при этом типе латенции наблюдается также
www.medprint.ru
223
В.Э.Гурцевич
EBNA-1, -2, -3A, -3B, -3C, -LP — ядерные антигены вируса. 1
LMP-1, LMP-2A, LMP-2B — латентные мембранные белки вируса.
EBER-1, EBER-2 — ранняя РНК вируса.
TR — терминальный повтор вируса.
IR1, IR2, IR3, IR4 — внутренние повторяющиеся последовательности.
Cp/Wp — промоторы, инициирующие транскрипцию генов.
Рис. 1. Электронная микроскопия вируса Эпштейна—Барр (EBV) и схема локализации латентных генов на двунитевой эписомной ДНК вируса (Воспроизведено с изменениями по: Young L.S., Muray P.G. Oncogene 2003; 22: 5108-21.)
варьирующая экспрессия латентных мембранных белков (LMP-1, LMP-2A и LMP-2B). Латенция III типа характерна для ЛКЛ и клеток посттрансплантационных лимфопролиферативных образований. В этих случаях экспрессируется полный спектр продуктов латентных генов, который включает EBNA-1, -2, -3, -4, -6 и лидерный белок (LP), а также экспрессию всех трех мембранных белков (LMP-1, LMP-2A, LMP-2B), РНК EBER и BART [12, 13].
Важно отметить, что продукты большинства из перечисленных 11 генов латентной инфекции играют важную роль в процессах трансформации и малигнизации инфицированных клеток. При этом экспрессия белков, обладающих трансформирующими свойствами, и белков литического цикла в латентно инфицированных клетках находится под контролем цитотоксических лимфоцитов (CTL), активированных ВЭБ. Иммунный контроль, осуществляемый этими иммунными клетками, настолько мощный, что экспрессия развернутого онкогенного потенциала вируса возможна только при недостаточности ответа иммунной системы хозяина. Это обстоятельство особенно ярко проявляется при развитии посттрансплантационных гемобластозов, возникающих на фоне искусственно вызываемой иммуносупрессии, которая создает благоприятные условия для экспансии В-клеток, «иммортализованных» ВЭБ. И даже в контексте менее иммуногенных опухолей, таких как РНГ и ЛХ, которые обычно возникают у иммунокомпетентных больных, некоторые повреждения антивирусного иммунного ответа все же имеют место на локальном или системном уровне. Таким образом, и в здоровом, и в больном организме жизненный цикл ВЭБ характеризуется постоянным взаимодействием с иммунной системой хозяина.
ГЕМОБЛАСТОЗЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ВИРУСОМ ЭПШТЕЙНА-БАРР
Злокачественные лимфомы, согласно данным Международного агентства по изучению рака, составляют 3—4 % среди всех регистрируемых в мире злокачественных новообразований [14]. Лимфомы делят на две основные группы: лимфома Ходжкина (20—30 % всех лимфом) и неходжкинские лимфомы [14, 15].
Лимфома Ходжкина
ЛХ — самостоятельное заболевание, при котором характерные неопластические клетки, известные как клетки Ходжкина и Рид—Штернберга (Х/Р-Ш), рассеяны среди окружающих воспалительных клеток и составляют лишь около 2 % объема опухолевой массы. Со времени первого описания болезни Ходжкина в 1832 г. сэром Томасом Ходжкиным для этой патологии был предложен ряд классификаций. Последняя классификация ВОЗ (2008), базируясь на морфологических, фенотипических и молекулярных характеристиках болезни, делит ЛХ на классическую и нодулярную с лимфоидным преобладанием [16]. Вариант нодулярного лимфоидного преобладания представляет собой «неклассическую» форму ЛХ, в то время как классическая ЛХ включает в себя четыре варианта: нодулярный склероз, смешанно-клеточный, лимфоидное преобладание и лимфоидное истощение [16] (рис. 2).
Подозрения на инфекционную природу ЛХ появились практически сразу после распознавания заболевания как такового. Внезапное клиническое проявление болезни
Рис. 2. Гистологические варианты лимфомы Ходжкина, ассоциированные с вирусом Эпштейна—Барр, и их возрастное распределение НС — нодулярный склероз; ЛП — лимфоидное преобладание; СК — смешанно-клеточный; ЛИ — лимфоидное истощение.
(Воспроизведено с изменениями по: Hjalgrim H., Engels A. J. Internal. Medicine 2008; 264: 537-49.)
224
Клиническая онкогематология
Вирус Эпштейна—Барр при гемобластозах
Рис. 3. Относительный риск возникновения ВЭБ-положительных и ВЭБ-отрицательных случаев лимфомы Ходжкина (ЛХ) после перенесенного инфекционного мононуклеоза (ИМ)
(Воспроизведено с изменениями по: Hjalgrim H. et al. N. Engl. J. Method. 2003; 349: 1324-32.)
в виде подъема температуры тела, ночных потов и лимфаде-нопатии, а также гистологическая картина опухолевой ткани, характеризующаяся доминированием воспалительных клеток, весьма напоминали инфекционный процесс. Инфекционную природу ЛХ поддерживают и эпидемиологические наблюдения, согласно которым первый пик заболеваемости приходится на возраст 15—35 лет (что соответствует первичному инфицированию ВЭБ в раннем возрасте). Ранний пик заболеваемости географически варьирует, охватывая детей с низким статусом жизни и молодых людей из стран Запада
[17].
На протяжении последних десятилетий кандидатом в инфекционные агенты, вызывающие ЛХ, оставался ВЭБ. Предыдущими исследованиями показано, что лица, переболевшие инфекционным мононуклеозом (ИМ), имеют повышенный риск заболевания ЛХ. Когортное исследование 38 000 больных ИМ, выполненное скандинавскими учеными, уточнило эти данные [18]. Ими было показало, что ИМ связан с увеличением риска возникновения ВЭБ-ассоциированных форм ЛХ более чем в 2,5 раза без увеличения риска для ВЭБ-отрицательных форм болезни (рис. 3).
Подобные наблюдения были сделаны и другими исследователями. При этом практически во всех работах была отмечена более тесная связь ВЭБ со смешанно-клеточным вариантом болезни, чем с нодулярным склерозом, а форма нодулярного лимфоидного преобладания ЛХ во всех случаях оставалась ВЭБ-отрицательной. Наиболее выраженная связь ВЭБ с ЛХ наблюдалась у детей и пожилых лиц, чаще у мужчин, чем у женщин [19].
Серологические исследования также указывают на связь ВЭБ с ЛХ. У больных ЛХ повышенные значения титров антител к капсидному антигену вируса, как правило, обнаруживали не только во время установления диагноза, но и за несколько лет до выявления болезни [20]. У этих больных отмечали также повышенные титры антител к раннему и ядерному антигенам вируса. Все эти наблюдения свидетельствовали в пользу этиологической роли ВЭБ в патогенезе ЛХ, хотя и не были окончательным доказательством.
Важным аргументом в пользу ВЭБ в качестве этиологического фактора стали исследования L. M. Weiss и соавт., которым в 1987 г. методом гибридизации in situ удалось продемонстрировать присутствие вируса непосредственно в опухолевых клетках лимфомы, а именно в клетках Х/Р-Ш
[21] . В последующие годы методами гибридизации in situ, иммуногистохимии, а также анализом саузерн-блоттинг было показано, что в клетках Х/Р-Ш вирус находится в виде клона, специфичного для каждого случая ЛХ. Было также обнаружено, что в этих клетках экспрессируется ограниченный набор латентных генов ВЭБ (II тип латенции), кодирующих белки LMP-1, LMP-2, EBNA-1 и EBER [7] (рис. 4).
Белки LMP-1 и LMP-2A имитируют и замещают сигналы, направленные на выживание клетки, которые индуцируются конститутивно активированными молекулами CD40 и В-клеточным рецептором (BCR) соответственно
[22] . Кроме имитации активированного рецептора CD40, LMP-1 подавляет апоптоз, активируя антиапоптотический белок bcl-2, и опосредует активацию сигнального пути транскрипционного фактора NFkB, играющего важнейшую роль в стимуляции пролиферации клеток и отмене апоптоза [23, 24]. Недавно, однако, появилось исследование, показавшее, что угнетение экспрессии р53 в большей степени,
Рис. 4. Латентные белки, экспрессируемые вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ) по программам III и II латенции
III тип латенции (программа роста) принадлежит «наивным» В-лимфоцитам, инфицированным ВЭБ, которые экспрессируют все латентные белки вируса (см. текст). Эти лимфоциты поступают в герминальный центр (ГЦ), где они пролиферируют и размножаются, образуя клон и увеличивая таким образом пул клеток, инфицированных ВЭБ. Эти инфицированные клетки в ГЦ демонстрируют уже ограниченную экспрессию генов ВЭБ (EBER-1, EBER-2, EBNA-1, LMP-1, LMP-2), которая относится ко II типу латенции. Инфицированные клетки ГЦ затем дифференцируются в В-клетки памяти, которые функционируют как резервуар ВЭБ. Большинство инфицированных В-клеток памяти на периферии, как правило, не экспрессирует никаких вирусных белков (0 тип латенции), но иногда экспрессирует EBNA-1, что соответствует I типу латенции.
(Воспроизведено с изменениями по: Rezk S.A. et al. Hum. Pathol. 2007; 38: 1239-304.)
www.medprint.ru
225
В.Э.Гурцевич
Рис. 5. Распределение по возрасту больных с классической формой лимфомы Ходжкина (ЛХ), ассоциированной и не ассоциированной с вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ)
Данные изучения методом гибридизации in situ присутствия ранней РНК ВЭБ (EBER) в опухолевом материале 1792 случаев В-клеточных лимфопролиферативных патологий из 6 госпиталей Японии за период 1990-2004 гг.
(Воспроизведено с изменениями по: Shimoyama Y. et al. Cancer Sci. 2008; 99(6): 1085-91.)
IT)
~r r
0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90
Годы
H ВЭБ-ассоциированные случаи ЛХ И ВЭБ-неассоциированные случаи ЛХ
чем NFkB и LMP-1, ответственно за отмену апоптоза клеток Х/Р-Ш [25]. Другая возможная роль LMP-1 состоит в подавлении экспрессии С99, что приводит к появлению В-клеток с классическим ходжкинским иммунофенотипом. LMP-2А играет важную роль в поддержании латентного статуса ВЭБ, препятствуя переходу инфекции в литическое состояние, сопровождающееся продукцией всех вирусных белков, формированием вирусных частиц и гибелью инфицированных клеток. EBNA-1 поддерживает геном ВЭБ в эписомном состоянии и ингибирует презентацию вирусных антигенов в протеосомах клетки, ограждая инфицированные клетки от иммунного ответа хозяина [7].
Присутствие ВЭБ в клетках Х/Р-Ш, подавляющее большинство которых В-клеточного происхождения, согласуется с поведением ВЭБ в организме человека. Как уже упоминалось ранее, после первичного инфицирования вирус персистирует в В-клетках памяти в латентном состоянии на протяжении всей жизни хозяина, поэтому клетки Х/Р-Ш наследуют этот вирус естественным образом. Возможность для ВЭБ инициировать лимфоцит поддерживается и лабораторными исследованиями, согласно которым вирус с легкостью трансформирует В-лимфоциты in vitro в морфологически измененные через экспрессию различных вирусных белков, среди которых LMP-1 обладает выраженной трансформирующей способностью [4].
У здоровых лиц, инфицированных ВЭБ, ингибирующее воздействие на репликацию вируса и пролиферацию трансформированных вирусом В-клеток оказывает Т-клеточный иммунитет хозяина [26]. Следовательно, повышенный риск заболеть ЛХ у больных с иммунодефицитом может быть объяснен потерей иммунного контроля над вирусной инфекцией, что подтверждается, как правило, преимущественно ВЭБ-ассоциированными формами ЛХ у больных с иммуносупрессией. Не вступает в противоречие и тот факт, что случаи ЛХ у иммунокомпрометированных больных далеко не всегда обусловлены этим вирусом. На рис. 5 показано, как соотносятся случаи классической ЛХ, связанные и не связанные с ВЭБ, в различных возрастных группах, из которого видно, что со снижением иммунитета у пожилых лиц число ассоциированных с ВЭБ случаев существенно возрастает.
По-видимому, различие между риском возникновения ВЭБ-положительных или ВЭБ-отрицательных форм ЛХ определяется не только иммунным статусом больного. Вероятно, немалую роль играют и другие факторы, включая генетическую предрасположенность больного к ВЭБ-инфекции. Действительно, проведенные исследования показали, что
маркеры в области HLA-I (HLA-A1*01) указывают на существенно более высокий риск возникновения ВЭБ-ассоциированной формы ЛХ и наоборот, маркеры в области HLA-III указывают на повышенный риск возникновения ВЭБ-отрицательной формы ЛХ [27, 28].
Ряд других вирусов, а именно цитомегаловирус, герпесвирусы человека 6, 7 и 8-го типов, полиомавирусы JC, BK и SV-40, лимфотропный паповавирус, аденовирусы, вирус Т-клеточного лейкоза человека I типа и вирус кори, были изучены в качестве возможных этиологических факторов (или кофакторов) ЛХ, но результаты этих исследований оказались отрицательными. Выраженный риск возникновения ЛХ обнаружен лишь у лиц, инфицированных ВИЧ. Оказалось, что у больных ЛХ, инфицированных ВИЧ, чаще всего обнаруживают гистологические варианты смешанно-клеточный или лимфоидного истощения, которые в 80—100 % случаев являются ВЭБ-положительными. У пациентов с этими же вариантами ЛХ, но не инфицированных ВИЧ, ВЭБ-ассоциированные варианты болезни встречаются в целом в 30—40 % случаев.
Неходжкинские лимфомы
НХЛ — это совокупность новообразований, в возникновении которых принимают участие различные агенты (табл. 1).
Эти агенты в зависимости от механизма их действия могут быть отнесены к трем различным группам [17]. Первая группа — это вирусы, трансформирующие лимфоциты и другие клетки (ВЭБ, HHV-8). Вторая группа представлена факторами различной природы, вызывающими иммунодефицитные состояния. К таким факторам в первую очередь относится (не считая наследственных поражений иммунной системы) ВИЧ. Этот вирус вызывает у инфицированного лица иммуносупрессию в результате истощения пула Т-лимфоцитов CD4+ и возникновение СПИДа. В свою очередь, СПИД представляется значительным фактором риска для некоторых типов лимфом, включая, в частности, высокой степени злокачественности В-клеточные НХЛ. В третью группу входят некоторые инфекции, (например, H. pylori), которые увеличивают риск возникновения НХЛ на фоне вызываемой ими хронической стимуляции иммунной системы и постоянной активации лимфоцитов.
НХЛ по морфологическим и молекулярным характеристикам, а также клиническому течению представляют собой гетерогенные лимфоидные опухоли, составляющие до 90 % всех злокачественных лимфом [14]. Эти опухоли, за
226
Клиническая онкогематология
Вирус Эпштейна—Барр при гемобластозах
Таблица 1. Инфекции, связанные с неходжкинскими лимфомами
Инфекционный агент Тип лимфомы
1. Вирусы, трансформирующие лимфоциты
Вирус Эпштейна—Барр Лимфома Беркитта СПИД-ассоциированные НХЛ (особенно НХЛ ЦНС, диффузная В-крупноклеточная лимфома) Посттрансплантационные гемобластозы Экстранодальные NK/T-клеточные НХЛ
Герпесвирус8-го типа Первичная выпотная лимфома Мультицентрическая болезнь Каслмана
Вирус Т-клеточного лейкоза I типа Т-клеточный лейкоз/лимфома
2. Агенты, вызывающие иммуносупрессию
ВИЧ СПИД-ассоциированные лимфомы
3. Агенты, вызывающие хроническую иммунную стимуляцию
Plasmodium falciparum Лимфома Беркитта
Вирус гепатита С Диффузная В-крупноклеточная лимфома Лимфоплазмоцитарная НХЛ НХЛ маргинальной зоны
Вирус гепатита В Данные отсутствуют
Helicobacter pylori Неходжкинская MALT-лимфома желудка
Campilobacter jejuni Малая интестинальная неходжкинская MALT-лимфома
Chlamidia psittaci Неходжкинская MALT-лимфома придатков глаза
Borrella burgdorferi Кожная неходжкинская MALT-лимфома
Сокращение: MALT — лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой.
небольшим исключением, имеют В- или Т-клеточное происхождение, и их гетерогенность, по крайней мере частично, обусловлена многими стадиями нормальной дифференци-ровки и созревания этих клеток [14].
В настоящее время, согласно принятой в 2008 г. классификации ВОЗ, среди НХЛ различают 36 вариантов опухоли: 21 — В-клеточного происхождения и 15 — Т-клеточного (исключая новообразования неясного происхождения). По этой классификации, хронический лимфолейкоз вместе с его нелейкозным вариантом (малой лимфоцитарной лимфомой) принадлежат к группе НХЛ. К этой же группе относят и плазмоклеточные опухоли [14].
Лимфома Беркитта
Как уже упоминалось, ВЭБ относится к вирусам, трансформирующим лимфоциты, и кроме ЛХ он причастен к возникновению нескольких вариантов НХЛ. Ярким представителем опухоли В-клеточного происхождения, ассоциированной с ВЭБ, служит ЛБ. В настоящее время различают три варианта ЛБ: эндемическая (поражающая детей в экваториальной Африке и Новой Гвинее), спорадическая (у детей и молодых людей в любой точке мира) и иммунодефицитная (связанная главным образом с ВИЧ-инфекцией) [29].
Наиболее типичным клиническим проявлением эндемической формы ЛБ является поражение костей челюсти и лицевой части черепа. Исследования показали, что до 95 % всех опухолей этой формы ЛБ связаны с ВЭБ, о чем свидетельствует присутствие вирусных маркеров (вирусных РНК и ДНК) в опухолевых клетках [30, 31]. Кроме того, в эндемичных регионах высокие титры вирусспецифических антител, возникающие у детей в первые годы жизни в результате массивного инфицирования ВЭБ, увеличивают в десятки раз риск ЛБ и могут предшествовать развитию опухоли за месяцы и даже годы [30].
Спорадическая форма Л Б, возникающая вне эндемичных регионов (в Европе, США), — достаточно редкая опухоль у детей, еще реже встречается у взрослых, обычно поражает толстый кишечник, иногда — яичник, почки или молочные железы. Несмотря на морфологическое сходство, эта форма ЛБ отличается от эндемической невысокой (5—15 %) связью с ВЭБ [29, 32, 33].
Среди ВИЧ-ассоциированных (иммуносупрессивных) лимфом ЛБ-подобные составляют примерно 40 %. Их морфологические, клинические, цитогенетические и молекулярно-генетические характеристики совпадают с таковыми ЛБ, не связанными с ВИЧ. (Более детальная характеристика этой формы ЛБ рассматривается ниже.)
Гистологическая картина достаточно типична для всех форм ЛБ: крупные макрофаги, разбросанные среди малых лимфоцитов с базофильной цитоплазмой и круглоовальным ядром, создают картину так называемого звездного неба. Опухолевые клетки моноклональны и содержат один из вариантов реципрокных хромосомных транслокаций, чаще всего между хромосомой 8 и 14, но примерно в 10 % случаев отмечены и другие варианты транслокаций (2;8 и 8;22). В процессе транслокации протоонкоген с-myc, расположенный на хромосоме 8, перемещается в область генов, кодирующих тяжелые цепи иммуноглобулинов, а также Я- и у-легкие цепи на хромосомах 14, 2 и 22 (85, 10 и 5 % случаев соответственно). При других типах транслокаций (2;8 и 8;22) с-myc остается на хромосоме 8, но к нему подстраиваются участки генов, кодирующих иммуноглобулины с хромосом 2 и 22 [34, 35]. Размещение регуляторных элементов указанных локусов по соседству с протоонкогеном c-myc приводит к разбалансировке работы этого гена, часто повышенной экспрессии кодируемых им белков и, в конечном итоге, приобретению им трансформирующего потенциала (при этом протоонкоген c-myc превращается в онкоген c-myc).
Для ЛБ характерен I тип латентности ВЭБ, характеризующейся экспрессией ограниченного числа вирусных генов и кодируемых ими продуктов (EBER-1, EBER-2 и EBNA-1). Лишь в редких опухолевых клетках наблюдают экспрессию дополнительного числа генов (EBNA-2, LMP-1 и BZLF-1) и еще реже клетки ЛБ могут входить в литический цикл, сопровождаемый экспрессией широкого спектра вирусных генов [36, 37]. В лимфомных клетках экспрессия клеточных генов (как и вирусных) существенно снижена, вероятно, в результате ингибирующего воздействия вирусных белков. Тем не менее злокачественные клетки постоянно экспрессируют такие В-клеточные маркеры, как CD19, CD20 и CD22, поверхностные иммуноглобулины, чаще всего IgM, реже IgG и IgA, и некоторые маркеры клеток герминального
www.medprint.ru
227
В.Э.Гурцевич
центра (ГЦ), включая высокий уровень CD10 и BCL8. Эти клетки также характеризуются низким уровнем экспрессии антигенов HLA I класса, клеточных маркеров активации и молекул адгезии [31], что позволяет единственному белку среди вирусных маркеров EBNA-1 не быть мишенью для распознавания активированными ВЭБ цитотоксическими лимфоцитами. В этом случае экспрессия EBNA-1 в инфицированных ВЭБ В-клетках обеспечивает им селективное преимущество (в сравнении с неинфицированными клетками) и позволяет избежать иммунного надзора со стороны организма [37].
Поскольку вирус связан только с определенной частью случаев ЛБ (около 90 % в африканских странах и около 10 % в европейских странах и США), а его отношение к хромосомным перестройкам, в которых участвует протоонкоген c-myc, пока не до конца ясно, то значение ВЭБ в возникновении ЛБ по-прежнему остается загадкой. Роль вируса заключается, по-видимому, лишь в инициации процесса трансформации В-лимфоцитов. В эндемичных регионах лимфопролиферация, вызванная ВЭБ, усиливается малярийной инфекцией [38], а вне эндемичных регионов — другими факторами, cвязанными с иммуносупрессией (паразитемия, инфекционные болезни, включая СПИД, иммуносупрессивная терапия у онкологических больных или реципиентов органов и т. д.). Один из результатов воздействия этих факторов — высокий уровень цитокинов, стимулирующих пролиферацию В-клеток [39]. Усиленная лимфопролиферация существенно увеличивает популяцию инфицированных В-лимфоцитов, в которых и происходят хромосомные изменения, необходимые для формирования опухолевой клетки. С другой стороны, недавно было показано, что EBNA-1 трансактивирует гены, участвующие в перестройке гена Ig, способствует генетической нестабильности, обладает некоторыми антиапоптотическими функциями. Таким образом, ВЭБ может внести определенный вклад в генетические события, ведущие к возникновению ЛБ [31].
Что касается роли с-myc, то его активация в результате хромосомных транслокаций приводит к подавлению процессов старения клеток, но делает их более чувствительными к спонтанному или индуцированному препаратами апоптозу. ВЭБ может противодействовать апоптотическому эффекту активированного с-myc отдельными вирусными генами (EBER, EBNA-1, EBNA-LP), хотя значение этих антиапоптотических эффектов вируса в патогенезе ЛБ остается неясным. Это связано с тем, что указанные вирусные продукты либо не экспрессируются, либо экспрессируются в части опухолей, а самое главное, что вирусоносительство не заменяет генетическую инактивацию основных апопто-тических сигнальных путей. Важно отметить, что в клетках ЛБ сигнальный путь, связанный с р53, постоянно инактивирован тем или иным способом, т. е. это событие служит важной составной частью опухолевого процесса. На самом деле инактивация сигнального пути р53 происходит в большинстве, если не во всех опухолях человека, но в случаях ЛБ четкой корреляции инактивации этого гена или его мутации с присутствием ВЭБ обнаружено не было. То же справедливо и для Rb-сигнального пути, который может эффективно интерферировать с неконтролируемой пролиферацией через блокирование S-фазы клеточного цикла. В клетках ЛБ сигнальный путь Rb в большинстве случаев инактивирован с помощью эпигенетического механизма, гиперметилирования р16 или его повреждения выше в геноме (upstream). Другие варианты инактивации этого сигнального пути также возможны. В целом же можно предположить, что мутации в сигнальных путях р53 и Rb накапливаются гораздо легче в ВЭБ-положительных опухолях, чем в ВЭБ-отрицательных,
что, по-видимому, и определяет вклад ВЭБ в канцерогенез ЛБ [30, 40].
Лимфоматоидный гранулематоз
Это ангиоцентрическое и ангиодеструктивное В-кле-точное лимфопролиферативное заболевание, морфологический субстрат которого состоит преимущественно из реактивных Т-клеток и небольшого числа ВЭБ-положительных В-клеток [46]. Впервые лимфоматоидный гранулематоз был описан A. A. Liebow и соавт. в 1972 г. [47]. В течение двух десятилетий это заболевание причисляли к Т-клеточной лимфопролиферативной патологии из-за преобладания Т-хелперов CD4+ и неспособности обнаружить какие-либо реаранжировки В-клеточных генов. Последнее объяснялось недостаточной чувствительностью используемых методов и незначительным количеством неопластических В-клеток в опухоли. Однако дальнейшими исследованиями было доказано, что присутствие ВЭБ в пролиферирующей ткани ограничено только В-клетками [48]. Степень вовлеченности ВЭБ-положительных В-клеток оценивают по классификации, учитывающей их число в каждом конкретном случае: I степень — 5 клеток и менее, II степень — 5—20 и III степень — более 20 клеток. В инфицированных вирусом В-клетках методами иммуногистохимии обнаружена экспрессия LMP-1 и EBNA-2, а гибридизацией in situ — EBER, что дало основание уровень латенции в В-клетках отнести к III типу [49]. Наиболее часто в патологический процесс вовлечены легкие, менее часто встречаются другие экстранодальные локализации, такие как кожа, почки, печень и ЦНС [50].
Лимфома, связанная с пиотораксом
Заболевание впервые было описано в 1987 г. K. Iuchi и соавт. [51], а в 2004 г. внесено в классификацию опухолей легких и плевральной полости ВОЗ [52]. Пиоторакс-ассоциированная лимфома рассматривается в качестве разновидности диффузной В-крупноклеточной лимфомы с типичной иммунобластной морфологией. Эта лимфома характеризуется опухолевыми массами, локализующимися в плевральной полости, и является результатом длительного пиоторакса, вызванного легочным туберкулезом [52]. Связь ВЭБ с этой опухолью варьирует от 70 до 100 % случаев. Латенцию вируса в опухолевых клетках относят к III типу, поскольку в них обнаружена экспрессия LMP-1, EBNA-1, EBNA-2 и EBER [53]. Роль ВЭБ в патогенезе этой лимфомы окончательно не выяснена. Однако некоторые исследователи полагают, что продукция интерлейкинов (ИЛ-6 и ИЛ-10), индуцируемая ВЭБ, и способность В-клеток, экспрессирующих EBNA-1 и LMP-1, избегать иммунного надзора у больных с иммунодефицитом могут быть важными звеньями патологического процесса, ведущего к возникновению опухоли [53].
ВЭБ-ассоциированные Т/NK-клеточные гемобластозы
Генетическая информация ВЭБ в Т-клеточных лимфомах была впервые обнаружена в 1988 г. у 2 больных с клинически вялотекущим ИМ [54]. В дальнейшем оказалось, что с ВЭБ связан целый спектр Т- и NK-клеточных неоплазий. Среди них можно назвать назальные и экстраназальные ангиоцентрические Т^К-клеточные лимфомы, ангиоиммуно-бластную лимфаденопатию, периферическую Т-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфопролиферативную лимфому на фоне хронической ВЭБ-инфекции, ВЭБ-ассоциированные кожные Т-клеточные лимфопролиферации, агрессивные NK-клеточные лейкоз/лимфому и некоторые другие [55]. Географически Т/NK-клеточные гемобластозы, связанные
228
Клиническая онкогематология
Вирус Эпштейна—Барр при гемобластозах
с ВЭБ, чаще всего встречаются в странах Азии и Латинской Америки, некоторые из них достаточно редкие заболевания.
ВЭБ, как оказалось, способен инфицировать T-клетки CD4+ и CD8+ периферической крови, а также NK-клетки у небольшой части больных ИМ [55]. Для большинства ВЭБ-ассоциированных Т-клеточных лимфом характерен цитотоксический фенотип. На основании этого можно предположить, что эти опухоли, скорее всего, возникли каким-то образом из пролиферирующих цитотоксических Т-клеток, пытающихся уничтожить клетки, инфицированные ВЭБ
[4]. Поскольку Т-клетки устойчивы к инфицированию ВЭБ, механизм проникновения вируса в эти клетки (или их инфицирования) остается не до конца выясненным [56].
Большинство ВЭБ-ассоциированных Т-клеточных лимфом возникает на фоне активно протекающей хронической инфекции. При этом обнаружение вируса в опухолевых клетках свидетельствует об агрессивном течении болезни и/или неблагоприятном прогнозе. В большинстве Т-клеточных лимфом обнаруживают II тип латенции с экспрессией в опухолевых клетках таких белков латентной инфекции, как LMP-1, LMP-2A, LMP-2B, EBNA-1 и EBER [56].
В настоящее время отсутствует четкое представление о роли ВЭБ в развитии Т-клеточных лимфом. Некоторые исследователи объясняют возникновение этих опухолей за счет способности EBER стимулировать увеличение уровня ИЛ-9, обладающего антиапоптотическим свойством и способностью активировать пролиферацию, вызывать трансформацию Т-клеток [57]. Авторы других работ предполагают, что канцерогенез ВЭБ-ассоциированных Т-клеточных лимфом проходит по сценарию, аналогичному таковому у больных вирус-ассоциированными вариантами ЛХ. Согласно их представлению, LMP-1, функционируя как вирусный аналог рецепторов членов семейства фактора некроза опухоли (ФНО), передает таким способом ростовые сигналы через рецептор-ассоциированные факторы ФНО [58]. В результате в инфицированных клетках происходят события, ведущие к подавлению апоптоза, активации транскрипционного фактора NFkB, и ряд других, завершающихся клеточной трансформацией.
Первичная выпотная лимфома. Это особая разновидность опухоли, которая поражает полости тела в виде выпота, состоящего из опухолевых клеток, без формирования опухолевой массы [63]. Опухолевые клетки имеют неопределенный фенотип, они являются CD45- и CD138-позитивными, но негативными по общим, так называемым пан-В-клеточным, маркерам. Типичная перестройка иммуноглобулинового гена и соматические мутации указывают на происхождение этой опухоли из В-клеток, прошедших ГЦ [64, 65]. Заболевание крайне редкое, возникает чаще всего у больных СПИДом, но встречается и при других патологиях на фоне иммунодефицитного состояния [65]. Как правило, эта лимфома связана с HHV-8, хотя ВЭБ во многих случаях также присутствует [64, 65]. Экспрессия латентных белков ВЭБ ограничена II типом латенции (в частности, экспрессируются EBNA-1, LMP-1, LMP-2A и EBER) [66]. Роль ВЭБ в возникновении первичной выпотной лимфомы остается невыясненной. Однако факт одновременного присутствия в опухоли обоих вирусов позволяет предположить, что каждый из них участвует в этом процессе: ВЭБ в качестве инициатора, т. е. «иммортализи-рующего» и трансформирующего агента, а HHV-8 на следующем этапе — в качестве промотора канцерогенеза.
Плазмобластная лимфома. Это редкая агрессивная опухоль, которая рассматривается как вариант диффузной В-крупноклеточной лимфомы [67]. Опухоль у ВИЧ-инфицированных больных обычно локализуется в ротовой полости, хотя и редко, но встречаются и другие локализации.
С ВЭБ опухоль связана примерно в 60 % случаев вне зависимости от статуса ВИЧ-инфекции, при этом в отличие от диффузной В-крупноклеточной лимфомы экспрессия вируса ограничена лишь EBER (латенция 0 типа) [68]. Роль ВЭБ в патогенезе опухоли остается неизвестной, особенно учитывая высоко ограниченный уровень латенции вируса.
Посттрансплантационные гемобластозы
ВЭБ активно вовлечен в патогенез других типов НХЛ, которые возникают на фоне врожденного или приобретенного иммунодефицита. У реципиентов трансплантатов (солидных органов или костного мозга) иммуносупрессия вызывается медикаментозно для предотвращения отторжения трансплантатов. В свою очередь, иммуносупрессивное состояние больного ведет к потере контроля над ВЭБ-инфекцией и вызываемой ею лимфопролиферацией, прогрессирующей от гиперплазии к истинной НХЛ [41]. Риск развития посттрансплантационных гемобластозов (ПТГ) значительно варьирует и зависит от ряда факторов, таких как тип трансплантата, возраст больного, уровень иммуносупрессии и статус ВЭБ. Возникновение большинства ПТГ, как правило, связано с ВЭБ. Особенно высокий уровень ассоциации (около 100 %) отмечен для ранних (в течение года) случаев ПТГ, в т. ч. ЛХ
[42] . ВЭБ-отрицательные ПТГ составляют примерно 20 % всех случаев. Они имеют тенденцию к позднему появлению (> 5 лет), и причина их возникновения обычно неизвестна
[43] . Для ВЭБ-положительных опухолей характерен III тип латенции, хотя в некоторых исследованиях сообщается и о более ограниченном характере вирусной экспрессии [44]. Экспрессия широкого спектра латентных белков ВЭБ в опухолевых клетках отражает важную роль, которую вирус играет в канцерогенезе этого типа опухолей. В подтверждение сказанного следует отметить обнаружение вирусных маркеров, выявляемых методом гибридизации in situ в многочисленных клетках ВЭБ-ассоциированных опухолей, и высокую вирусную нагрузку, определяемую с помощью полимеразной цепной реакции в лимфоцитах периферической крови, которая падает после снижения уровня иммуносупрессии [44].
Механизм, с помощью которого ВЭБ вносит свой вклад в патогенез ПТГ, подобен таковому при ЛХ. Эти патологии объединяет отсутствие адекватного иммунного надзора и В-клеточное происхождение. Поскольку примерно 50 % ПТГ происходят из В-клеток ГЦ, у которых в результате ряда патологических мутаций не функционирует В-клеточный рецептор (BCR) и которые стремятся избежать апоптоза, то предполагается, что ВЭБ вносит свой вклад в спасение этих клеток от наступающей программируемой смерти [45]. Как и в случае ЛХ, LMP-1 и LMP-2A в ПТГ могут имитировать активирующие сигналы BCR и рецепторов CD40 и активировать сигнальный путь транскрипционного фактора NFkB, индуцируя пролиферацию неопластических клеток. Создаваемая искусственно сниженная цитотоксическая активность Т-клеток у больных ПТГ также способствует реализации онкогенных возможностей ВЭБ. Все эти данные позволяют исследователям считать, что ВЭБ и события в ГЦ могут играть инициирующую роль в патогенезе обеих неоплазий.
ВЭБ-ассоциированные гемобластозы у лиц, инфицированных ВИЧ
Гемобластозы у лиц, инфицированных ВИЧ, представляют собой гетерогенную группу. В нее входят: 1) лимфомы, возникающие у ВИЧ-инфицированных лиц с сохраненным иммунитетом, такие, например, как ЛБ и диффузная В-крупноклеточная лимфома (часто поражающая ЦНС); 2) лимфомы, возникающие почти исключительно на фоне
www.medprint.ru
229
В.Э.Гурцевич
Годы
Рис. 6. Распределение по возрасту больных с ВЭБ-ассоциированной формой лимфомы Ходжкина (ЛХ) и ВЭБ-ассоциированной формой диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) при отсутствии у них иммунодефицитного состояния Данные изучения методом гибридизации in situ присутствия ранней РНК ВЭБ (EBER) в опухолевом материале 1792 случаев В-клеточных лимфопролиферативных патологий из 6 госпиталей Японии за период 1990-2004 гг. (Воспроизведено с изменениями по: Shimoyama Y. et al.
Cancer Sci. 2008; 99(6): 1085-91.)
иммуносупрессивного действия ВИЧ-инфекции, такие, например, как первично выпотная лимфома и плазмобласт-ная лимфома ротовой полости [59]. Большинство ВИЧ-ассоциированных лимфом — В-клеточные опухоли и клинически высокоагрессивные [60]. У ВИЧ-положительных лиц частота лимфоидных опухолей существенно повышена. Например, заболеваемость ЛХ у таких лиц возрастает в 8 раз, а первичной лимфомой ЦНС — в 1000 раз. С введением высокоактивной антивирусной терапии такие опухоли стали возникать существенно реже.
В патогенезе этих лимфом определенную роль, по-видимому, играет ряд факторов, включая хроническую антигенную стимуляцию, генетические аномалии, нарушение функциональной активности цитокинов, а также герпесвирусы (ВЭБ и ННV-8, инициирующий саркому Капоши) [61]. Что касается ВЭБ, то он связан с 60 % всех ВИЧ-ассоциированных лимфом: 30—50 % — с ЛБ, 60 % — с плазмобластными лимфомами и до 100 % — с первичными лимфомами ЦНС и ЛХ.
Уровень экспрессии латентных генов ВЭБ в различных группах лимфом существенно варьирует. Для лимфом у больных с сохраненным иммунитетом характерен II тип латенции независимо от статуса ВИЧ-инфекции. Для лимфом у больных СПИДом, вызванным ВИЧ-инфекцией, характерен III тип латенции с экспрессией практически всего спектра латентных генов. Роль ВЭБ в патогенезе большинства ВИЧ-ассоциированных лимфом до сих пор активно обсуждается, но у опухолей с высоким уровнем связи ведущую роль приписывают белку LMP-1 вируса, обладающего наиболее выраженной по сравнению с другими белками латентной инфекции способностью вызывать пролиферацию и трансформацию клеток [62].
ВЭБ-ассоциированные гемобластозы у пожилых лиц
Недавно у пожилых людей японскими исследователями был обнаружен целый кластер ВЭБ-ассоциированных гемобластозов, которые проявляли ряд сходств с гемобла-стозами у больных с иммунодефицитом, хотя иммунный статус у пожилых лиц не был нарушен [69, 70]. Эти гемо-бластозы получили название возрастных или синильных гемобластозов. Важно отметить, что относительная частота ВЭБ-ассоциированных синильных гемобластозов среди всех диффузных В-крупноклеточных лимфом с увеличением возраста существенно нарастала (до 20—30 %), достигая пика в возрасте 90 лет и старше с медианой 71 год [71,72] (рис. 6).
Синильные гемобластозы характеризуются выраженной склонностью к экстранодальной локализации. Морфоло-
гический спектр опухолей варьирует от предшественника полиморфной пролиферации лимфоидных клеток до различных типов лимфом. При этом в опухолевой ткани можно обнаружить центробласты, иммунобласты и гигантские клетки Х/Р-Ш на фоне варьирующей степени реактивных компонентов, что часто ставит в затруднительное положение гематологов и патологов при диагностике и терапии этих новообразований [70, 72]. ВЭБ-положительные диффузные В-крупноклеточные лимфомы у пожилых лиц, клинически высокоагрессивные с медианой выживания 2 года, оказались более резистентными к стандартной химиотерапии по сравнению с другими лимфомами [70]. Исходя из сказанного, представляется совершенно очевидным, что клинически и морфологически близкие патологии, а именно ВЭБ-ассоциированные синильные гемобластозы, гемобластозы у больных с иммунодефицитом и ВЭБ-ассоциированные варианты ЛХ, требуют дальнейшего изучения в плане уточнения их клинико-патологических характеристик, иммунологических особенностей, свойств экспрессии генов латентной инфекции ВЭБ, специфики активации в опухолевых клетках сигнальных путей, а также оптимизации терапевтической стратегии.
ИММУНОТЕРАПИЯ ВЭБ-АССОЦИИРОВАННЫХ ГЕМОБЛАСТОЗОВ
Учитывая широкое распространение и многообразие новообразований, ассоциированных с ВЭБ, в настоящее время предпринимаются многочисленные попытки разработать эффективную терапию, мишенью которой станут вирусные белки или сам вирус в опухолевых клетках [73—75]. В основе успешной иммунотерапии ВЭБ-ассоциированных опухолей, проводимой в виде ВЭБ-специфической адоптивной Т-клеточной терапии, лежит несколько благоприятных факторов. Один из них заключается в том, что опухолевые специфические антигены — латентные белки вируса, не требующие разрушения иммунной толерантности хозяина [12, 56]. Известно также, что ВЭБ-специфические CTL могут быть легко получены практически от любого ВЭБ-положительного донора. И более того, необходимость в соответствующих антигенпрезентирующих клетках может быть удовлетворена за счет ЛКЛ, т. е. вируссодержащих В-клеточных линий, которые экспрессируют полный набор белков латентного цикла ВЭБ [12]. Однако при использовании адоптивной терапии положительные результаты были получены главным образом при лечении ПТГ, относительно редко встречающихся опухолей. Кроме того, эта технология требует высокоспециализированного оборудования и ква-
230
Клиническая онкогематология
Вирус Эпштейна—Барр при гемобластозах
лифицированного персонала, что ограничивает широкое распространение этого метода. Преодолеть технические сложности, а также трудности, связанные с требованиями протокола по приготовлению CTL, по-видимому, можно за счет создания банка линий CTL в виде готовых продуктов, которые можно использовать для их быстрой инъекции больным, причем на базе оптимальной совместимости по HLA [76, 77]. Такой подход позволяет не только сократить время между диагнозом и лечением, но и приготовить для введения CTL, находящихся на менее дифференцированной стадии, что способствовало бы более длительной их циркуляции в организме. Однако присутствие аллореактивных Т-лимфоцитов в популяции вводимых клеток сопряжено с риском развития реакции «трансплантат против хозяина», что потребовало разрабатывать и другие варианты терапии.
Иная стратегия, направленная на повышение эффективности иммунотерапии ВЭБ-ассоциированных патологий, связана с отбором вирусных антигенов, используемых в качестве мишеней. Как известно, большинство культур, используемых до настоящего времени для инъекции, состояло в основном из Т-лимфоцитов CD8+, которые были активированы главным образом против иммунодоминантных латентных белков ВЭБ, относящихся к семейству EBNA-3. Когда же в качестве мишеней были необходимы другие латентные белки вируса, то в некоторых случаях для подавления формирования ответа против литических белков CTL культивировали в среде с добавлением ацикловира, которые и использовали в качестве антигенпрезентирующих клеток [78].
С другой стороны, имеются доказательства, что часть опухолевых клеток (например, клетки ПТГ и РНГ) подвергается литическому циклу с высвобождением вируса. В этом случае белки литического цикла инфекции могут также рассматриваться в качестве потенциальных мишеней. В частности, их инактивация могла бы блокировать синтез зрелых вирусных частиц, а следовательно, и повторное инфицирование хозяина, что может стать важным профилактическим средством у больных с высоким риском ПТГ.
Среди литических белков удобную мишень может представлять BARF-1, который секретируют клетки, инфицированные ВЭБ, и который активирует иммунный ответ Т-клеток CD8+ и CD4+ у больных РНГ [79]. Важность литических антигенов для иммунотерапии подчеркивается тем обстоятельством, что эти антигены оказались иммунодоминантными для активации ответа со стороны Т-клеток CD4+ [80]. Эти клетки при вирус-ассоциированных патологиях, по-видимому, не только выполняют роль Т-хелперов, но и обладают цитотоксической активностью, что было продемонстрировано в экспериментах in vitro и в прямых опытах ex vivo [81]. Регрессия опухоли под воздействием только одних Т-клеток CD4 + , наблюдаемая на мышиной модели ЛБ, а также недавно обнаруженная корреляция клинического ответа с количеством этих клеток, вводимых больным с ВЭБ-ассоциированными ПТГ, подтверждают это предположение [82].
Активация Т-клеток CD4+ и против латентных белков также представляется чрезвычайно важным подходом. При этом принимают во внимание то обстоятельство, что иммунный контроль, осуществляемый EBNA-1-специфическими Т-клетками CD4 + , принципиально важен, поскольку у больных ВЭБ-ассоциированными лимфомами и у детей, больных ЛБ, этот контроль утрачен. Эти данные вместе с известными фактами, согласно которым экспрессия EBNA-1 имеет место при всех типах латенции ВЭБ и обычно не вызывает серьезной иммунной реакции со стороны Т-клеток CD8+, позволяют рассматривать возможность использова-
ния клеточных линий, состоящих из Т-лимфоцитов CD4 + , активированных к EBNA-1, для адоптивной терапии всех ВЭБ-ассоциированных опухолей вне зависимости от типа латенции. В любом случае успех, связанный с использованием ВЭБ-специфических лимфоцитов, относительная легкость их приготовления и длительная персистенция инъецированных клеток в русле крови больных (главным образом, ПТГ) побуждают ученых использовать этот метод терапии и при других клинических патологиях, причем не всегда связанных с ВЭБ [83].
Известно, что метилирование вирусной ДНК и ДНК клеточного происхождения может привести к изменению функционирования генов, вовлеченных в канцерогенез. Исследованиями установлено, что деметилирование агентами, такими как 5-азацитидин, способно активировать гены литического и латентного циклов ВЭБ с последующим разрушением инфицированных клеток [84]. Этот терапевтический подход в настоящее время находится на стадии клинических испытаний в группах больных РНГ, ЛХ и СПИД-ассоциированными лимфомами.
У ВИЧ-инфицированных лиц, у которых риск ВЭБ-ассоциированных вариантов ЛХ, НХЛ и саркомы Капоши крайне высок, лечение носит многоплановый характер. Наряду с высокоактивной анти-ВИЧ-терапией применяют широкий спектр антигерпетических препаратов (ацикловир, ганцикловир, фоскарнет), а также используют адоптивное введение обогащенных СD4+ клетками ВЭБ-специфических CTL, приготовленных из клеток периферической крови самих же больных на ранних стадиях болезни или во время ремиссии после антивирусной терапии. Приведенное лечение часто дополняют низкими дозами гидроксимочевины для удаления экстрахромосомных вирусных элементов ДНК из опухолевых клеток [74, 85, 86].
В лечении ВЭБ-асооциированных форм ЛХ важное место занимают попытки применения иммунотоксинов. В одном случае для этих целей используют моноклональные антитела к СD25 и СD30, являющиеся маркерами клеток Х/Р-Ш, к которым химически привязывают клеточные токсины (псевдомонадный эндотоксин A, дегликозилированный рицин A), в другом — применяют моноклональные антитела двойной специфичности, связывающиеся одновременно с маркерами СD30 на опухолевых клетках и CD16 на NK-клетках. И в том и другом случае целью данного варианта терапии, проводимой иногда на фоне инъекций ИЛ-2, является индукция противоопухолевой цитотоксичности. Как и при терапии других ВЭБ-ассоциированных патологий, у ряда больных ЛХ определенный положительный эффект вызывало адоптивное введение ВЭБ-специфических CTL. Цель экспериментально-терапевтических исследований при ЛХ состоит в оценке эффективности использования ВЭБ-специфических CTL, направленных против белков LMP-1 и LMP-2 вируса, присутствующих на клетках Х/Р-Ш. Они также направлены на нейтрализацию секретируемых этими клетками иммуносупрессивных цитокинов (таких как трансформирующий фактор роста /3), на активацию с помощью хемокинов функциональной активности тимуса и усиление антигенпрезентирующей активности опухолевых клеток [87, 88].
Терапия ПТГ — это постоянный поиск баланса между минимально необходимым уровнем иммунокомпетентности больного и максимально допустимой степенью иммуносупрессии, позволяющей трансплантату не отторгаться. У таких больных для профилактики и борьбы с ВЭБ-ассоциированными заболеваниями существенно снижают дозы иммунодепрессантов или временно их отменяют, а для терапии возникших опухолей используют низкие поддерживающие дозы соответствующих
www.medprint.ru
231
В.Э.Гурцевич
химиотерапевтических препаратов [73]. Параллельно проводится и антивирусная терапия, хотя следует помнить, что такие препараты, как ацикловир или ганцикловир, вызывают эффект только при наличии в опухолевых клетках литической инфекции и не ингибируют пролиферацию латентно инфицированных клеток. Широко используются и различные варианты иммунотерапии; в частности, применяют: а) интерферон-у для усиления активности CTL, улучшения экспрессии главного комплекса гистосовместимости (MHC) и активации NK-клеток; б) блокирование мышиными моноклональными антителами ИЛ-6, играющего важную роль в пролиферации и созревании инфицированных вирусом В-клеток; в) анти-B-клеточные (против CD21 и СD24) моноклональные антитела, ритуксимаб (Мабтера), представляющие собой химерные моноклональные антитела к СD20, состоящие из константных регионов иммуноглобулинов человека и вариабельных регионов иммуноглобулинов мыши; г) адоптивная иммунотерапия с использованием аутологичных ВЭБ-специфических CTL, приготовленных из крови больных на фоне снижения иммуносупрессии либо здоровых подобранных по HLA доноров [89-91].
Каждый из приведенных выше вариантов терапии новообразований, ассоциированных с ВЭБ, имеет свои плюсы и минусы и до сих пор еще в значительной мере носит экспериментальный характер. Число леченных больных в каждой нозологической группе, как правило, было небольшим, а результаты, полученные разными исследователями, не всегда совпадали, иногда имели и противоречивый характер. Последнее обстоятельство можно объяснить различиями в использованных схемах лечения, нестандартным подбором больных и другими факторами. Представляется, однако, очевидным, что со временем терапия, направленная против вирусных белков или вируса, принимающего участие в возникновении конкретных опухолей, займет свое достойное место наряду с традиционными методами лечения, а может быть, частично и заменит их.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Наблюдаемый парадокс в виде широкого распространения ВЭБ, обладающего выраженными трансформирующими потенциями, среди населения планеты и редкого возникновения в инфицированной популяции связанных с этим вирусом опухолей с преимущественной их локализацией в определенных географических регионах и этнических группах позволяет сделать очень важный вывод. Подобно большинству опухолей иной вирусной природы, в патогенезе ВЭБ-ассоциированных новообразований важную роль играют дополнительные факторы и одного ВЭБ недостаточно для возникновения опухоли. ВЭБ лишь инициирует пролиферацию инфицированных им клеток, а последующие события влияют на гистопатологический спектр возникающих неоплазий. В случае лимфопролиферативных заболеваний процесс варьирует от поликлональной В-клеточной гиперплазии до моноклональной злокачественной лимфомы.
Одним из важнейших факторов, в значительной степени определяющих возникновение ВЭБ-ассоциированных опухолей, служит выраженная иммуносупрессия (врожденная, ятрогенная или индуцированная любой вирусной инфекцией, и в первую очередь ВИЧ), приводящая к утрате функции иммунного распознавания клеток, инфицированных ВЭБ. Ограниченная экспрессия ВЭБ в клетках ряда опухолей (с латенцией I или II типа), снижающая их антигенность, вероятно, обеспечивает дополнительные ростовые преимущества этим клеткам, позволяя им ускользнуть от иммунного надзора хозяина и прогрессировать в сторону более выраженного
злокачественного фенотипа. Важную роль в развитии опухолей, особенно типа ЛБ, играет нарушение нормального функционирования гена c-myc, связанное с хромосомными перестройками на фоне усиленной пролиферации клеток. Другие нарушения, такие как мутации генов c-myc, р53 и pRb, могут также внести свой вклад в злокачественную трансформацию при возникновении некоторых опухолей.
Таким образом, несмотря на многолетнее изучение связи ВЭБ с опухолями человека, вопрос о роли вируса в их возникновении до конца не изучен. Раскрытие механизма злокачественной трансформации вирусом, персистирующим в латентном состоянии более чем у 90 % населения планеты, — задача чрезвычайно сложная. Однако технические достижения последних лет, существенно повысившие специфичность исследований, позволяют надеяться, что детали ВЭБ-ассоциированного канцерогенеза будут выяснены. При этом выкристаллизовываются основные направления исследований в области онкогематологии. Они связаны с изучением фундаментальной проблемы взаимоотношения вируса и клеток-мишеней (главным образом, В-лимфоцитов и Т-клеток), вируса и иммунной системы хозяина, а также влияния на процесс ВЭБ-ассоциированной трансформации факторов окружающей среды.
В отношении гемобластозов известно, что экспрессия и функции латентных вирусных генов в каждом типе опухолей различны, а это, вероятно, отражает неодинаковый вариант воздействия ВЭБ на различные стадии В-клеточной дифференцировки. Выяснение индуцированных вирусом изменений, относящихся к развитию лимфомы, важно не только для нашего понимания процессов В-клеточной трансформации, но и для планирования будущей анти-ВЭБ-таргетной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Burkitt D. A sarcoma involving the jaws in African children. Br. J. Surg. 1958; 46: 218-23.
2. Epstein M.A., Achong B.G., Barr Y.M. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt’s lymphoma. Lancet 1964; 1: 702-3.
3. Henle G, Henle W, Clifford P. et al. Antibodies to Epstein-Barr virus in Burkitt’s lymphoma and control group. J. Natl. Cancer Inst. 1969; 43: 1147-57.
4. Young L.S., Murray P.G. Epstein-Barr virus and oncogenesis: from latent genes to tumours. Oncogene 2003; 22: 5108-21.
5. Tokunaga M., Imai S, Uemura Y. et al. Epstein-Barr virus in adult T-cell leukemia/lymphoma. Am. J. Pathol. 1993; 143: 1263-9.
6. Crawford D.H. Biology and disease associations of Epstein-Barr virus. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 2001; 356: 461-73.
7. Rezk SA., Weiss L.M. Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders. Hum. Pathol. 2007; 38: 1293-304.
8. Ambinder R.F. Epstein-Barr virus and Hodgkin lymphoma. Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2007: 204-9.
9. Shah K.M., Young L.S. Epstein-Barr virus and carcinogenesis: beyond Burkitt’s lymphoma. Clin. Microbiol. Infect. 2009; 15: 982-8.
10. Gulley ML. Molecular diagnosis of Epstein-Barr virus-related diseases. J. Mol. Diagn. 2001; 3: 1-10.
11. Shannon-Lowe C., Adland E., Bell A.I. et al. Features distinguishing Epstein-Barr virus infections of epithelial cells and B cells: viral genome expression, genome maintenance, and genome amplification. J. Virol. 2009; 83: 7749-60.
12. Rickinson A. Epstein-Barr virus. Virus Res. 2002; 82: 109-13.
13. Thorley-Lawson D.A. Epstein-Barr virus: exploiting the immune system. Nat. Rev. Immunol. 2001; 1: 75-82.
14. Boyle P., Levin B. (eds.) World Cancer Report 2008. Lyon: lARC-press, 2008: 12-502.
15. Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H, Campo E., Pileri SA, Swerdlow S.H. Introduction and overview of the classification of the lymphoid neoplasms. In: WHO Classification of Tumors of Haematopoietic ans Lymphoid Tissues. Ed. by S.H. Swerdlow, E. Campo et al. Lyon: IARC-press, 2008: 158-66.
16. Stein H. Hodgkin lymphoma — introduction. In: WHO Classification of Tumors of Haematopoietic ans Lymphoid Tissues. Ed. by S.H. Swerdlow, E. Campo et al. Lyon: IARC-press, 2008: 322.
17. Hjalgrim H., Engels E.A. Infectious aetiology of Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas: a review of the epidemiological evidence. J. Intern. Med. 2008; 264: 537-48.
18. Hjalgrim H, Askling J, Sorensen P. et al. Risk of Hodgkin’s disease and other cancers after infectious mononucleosis. J. Natl. Cancer Inst. 2000; 92: 1522-8.
232
Клиническая онкогематология
Вирус Эпштейна—Барр при гемобластозах
19. Mueller N.E., Grufferman S., Chang E.T. The epidemiology of Hodgkin lymphoma. In: Hodgkin lymphoma. Ed. by R.T. Hoppe, P.M. Mauch et al. Philadelphia: Wolters Kluwer, 2007: 7-23.
20. Mueller N., Evans A, Harris N.L. et al. Hodgkin’s disease and Epstein-Barr virus. Altered antibody pattern before diagnosis. N. Engl. J. Med. 1989; 320: 689-95.
21. Weiss L.M., Strickler J.G., Warnke R.A. et al. Epstein-Barr viral DNA in tissues of Hodgkin’s disease. Am. J. Pathol. 1987; 129: 86-91.
22. Kilger E., Kieser A, Baumann M. et al. Epstein-Barr virus-mediated B-cell proliferation is dependent upon latent membrane protein 1, which simulates an activated CD40 receptor. EMBO J. 1998; 17: 1700-9.
23. Henderson S., Rowe M., Gregory C. et al. Induction of bcl-2 expression by Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 protects infected B cells from programmed cell death. Cell 1991; 65: 1107-15.
24. Krappmann D., Emmerich F., Kordes U. et al. Molecular mechanisms of constitutive NF-kappaB/Rel activation in Hodgkin/Reed-Sternberg cells. Oncogene 1999; 18: 943-53.
25. Benharroch D., Einav I., Feldman A. et al. Apoptosis of Hodgkin-Reed-Sternberg cells in classical Hodgkin lymphoma revisited. APMIS 2010; 118: 339-45.
26. Pai S., Khanna R. Role of LMP1 in immune control of EBV infection. Semin. Cancer Biol. 2001; 11: 455-60.
27. Diepstra A, Niens M., Vellenga E. et al. Association with HLA class I in Epstein-Barr-virus-positive and with HLA class III in Epstein-Barr-virus-negative Hodgkin’s lymphoma. Lancet 2005; 365: 2216-24.
28. Niens M., Jarrett R.F., Hepkema B. et al. HLA-A*02 is associated with a reduced risk and HLA-A*01 with an increased risk of developing EBV+ Hodgkin lymphoma. Blood 2007; 110: 3310-5.
29. Leoncini L., Raphael M., Stein H. et al. In: WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Ed. by S.H. Swerdlow, E. Campo et al. Lyon: IARC-press, 2008: 262-4.
30. Bornkamm G.W. Epstein-Barr virus and its role in the pathogenesis of Burkitt’s lymphoma: an unresolved issue. Semin. Cancer Biol. 2009; 19: 351-65.
31. Gruhne B., Kamranvar S.A., Masucci M.G. et al. EBV and genomic instability—a new look at the role of the virus in the pathogenesis of Burkitt’s lymphoma. Semin. Cancer Biol. 2009; 19: 394-400.
32. Baker P.S., Gold K.G., Lane K.A. et al. Orbital Burkitt lymphoma in immunocompetent patients: a report of 3 cases and a review of the literature. Ophthal. Plast. Reconstr. Surg. 2009; 25: 464-8.
33. Барях Е.А., Кравченко С.К., Обухова Т.Н. и др. Лимфома Беркитта: клиника, диагностика, лечение. Клин. онкогематол. 2009; 2(1): 137-46.
34. Bornkamm G.W. Epstein-Barr virus and the pathogenesis of Burkitt’s lymphoma: more questions than answers. Int. J. Cancer 2009; 124: 1745-55.
35. Klein G. Burkitt lymphoma—a stalking horse for cancer research? Semin. Cancer Biol. 2009; 19: 347-50.
36. Kelly G.L., Milner A.E., Baldwin G.S. et al. Three restricted forms of Epstein-Barr virus latency counteracting apoptosis in c-myc-expressing Burkitt lymphoma cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006; 103: 14935-40.
37. Rowe M., Kelly G.L., Bell A.I. et al. Burkitt’s lymphoma: the Rosetta Stone deciphering Epstein-Barr virus biology. Semin. Cancer Biol. 2009; 19: 377-88.
38. Chene A., Donati D., Orem J. et al. Endemic Burkitt’s lymphoma as a polymicrobial disease: new insights on the interaction between Plasmodium falciparum and Epstein-Barr virus. Semin. Cancer Biol. 2009; 19: 411-20.
39. Breen E.C., van der Meijden M., Cumberland W. et al. The development of AIDS-associated Burkitt’s/small noncleaved cell lymphoma is preceded by elevated serum levels of interleukin. Clin. Immunol. 1999; 92: 293-9.
40. Klein G., Klein E., Kashuba E. Interaction of Epstein-Barr virus (EBV) with human B-lymphocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010; 396: 67-73.
41. Andreone P., Gramenzi A, Lorenzini S. et al. Posttransplantation lympho-proliferative disorders. Arch. Intern. Med. 2003; 163: 1997-2004.
42. Thompson M.P., KurzrockR. Epstein-Barr virus and cancer. Clin. Cancer Res. 2004; 10: 803-21.
43. Swerdlow S.H., Webber SA., Chatburn A, Ferry JA. Post transplant limphoproliferative disorders. In: WHO Classification of Tumors of Haematopoietic ans Lymphoid Tissues. Ed. by S.H. Swerdlow, E. Campo et al. Lyon: IARC-press, 2008: 343-349.
44. Brink A.A., Dukers D.F., van den Brule A.J. et al. Presence of Epstein-Barr virus latency type III at the single cell level in post-transplantation lymphoprolif-erative disorders and AIDS related lymphomas. J. Clin. Pathol. 1997; 50: 911-8.
45. Timms J.M., Bell A, Flavell J.R. et al. Target cells of Epstein-Barr-virus (EBV)-positive post-transplant lymphoproliferative disease: similarities to EBV-positive Hodgkin’s lymphoma. Lancet 2003; 361: 217-23.
46. Pittaluga S., Wilson W.H., Jaffe E.S. Lymphomatoid granulomatosis. In: WHO Classification of Tumors of Haematopoietic ans Lymphoid Tissues. Ed. by S.H. Swerdlow, E. Campo et al. Lyon: IARC-press, 2008: 247-9.
47. Liebow A.A., Carrington C.R., Friedman P.J. Lymphomatoid granulomatosis. Hum. Pathol. 1972; 3: 457-558.
48. Medeiros L.J., Jaffe E.S, Chen Y.Y. et al. Localization of Epstein-Barr viral genomes in angiocentric immunoproliferative lesions. Am. J. Surg. Pathol. 1992; 16: 439-47.
49. Taniere P., Thivolet-Bejui F., Vitrey D. et al. Lymphomatoid granulomato-sis—a report on four cases: evidence for B phenotype of the tumoral cells. Eur. Respir. J. 1998; 12: 102-6.
50. Katzenstein A.L., Carrington C.B., Liebow A.A. Lymphomatoid granulomatosis: a clinicopathologic study of 152 cases. Cancer 1979; 43: 360-73.
www.medprint.ru
51. luchi K., Ichimiya A, Akashi A. et al. Non-Hodgkin’s lymphoma of the pleural cavity developing from long-standing pyothorax. Cancer 1987; 60: 1771-5.
52. Travis W.D., Brambilla E., Muller-Hermelink H.K., Harris C.C. (eds.) World Health Organization classification of tumors. Pathology and genetics of tumors of the lungs, pleura, thymus, and heart. Lyon: IARC-press, 2004.
53. AozasaK. Pyothorax-associated lymphoma. J. Clin. Exp. Hematop. 2006; 46: 5-10.
54. Jones J.F., Shurin S., Abramowsky C. et al. T-cell lymphomas containing Epstein-Barr viral DNA in patients with chronic Epstein-Barr virus infections. N. Engl. J. Med. 1988; 318: 733-41.
55. Mitarnun W., Suwiwat S., Pradutkanchana J. et al. Epstein-Barr virus-associated peripheral T-cell and NK-cell proliferative disease/lymphoma: clinicopathologic, serologic, and molecular analysis. Am. J. Hematol. 2002; 70: 31-8.
56. Young L.S., Rickinson A.B. Epstein-Barr virus: 40 years on. Nat. Rev. Cancer 2004; 4: 757-68.
57. Yang L., Aozasa K., Oshimi K. et al. Epstein-Barr virus (EBV)-encoded RNA promotes growth of EBV-infected T cells through interleukin-9 induction. Cancer Res. 2004; 64: 5332-7.
58. Liebowitz D. Epstein-Barr virus and a cellular signaling pathway in lymphomas from immunosuppressed patients. N. Engl. J. Med. 1998; 338: 1413-21.
59. Carbone A., Gloghini A. AIDS-related lymphomas: from pathogenesis to pathology. Br. J. Haematol. 2005; 130: 662-70.
60. Knowles D.M., Chamulak G.A., Subar M. et al. Lymphoid neoplasia associated with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). The New York University Medical Center experience with 105 patients (1981-1986). Ann. Intern. Med. 1988; 108: 744-53.
61. Raphael M., Said J., Borisch B., Cesarman E., Harris N.L. Lymphomas associated with HIV infection. In: WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Ed. by S.H. Swerdlow, E. Campo et al. Lyon: IARC-press, 2008: 340-2.
62. Carbone A. Emerging pathways in the development of AIDS-related lymphomas. Lancet Oncol. 2003; 4: 22-9.
63. Said J., Cesarman E. Primary effusion lymphoma. In: WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Ed. by S.H. Swerdlow, E. Campo et al. Lyon: IARC-press, 2008: 260-1.
64. Fan W., Bubman D., Chadburn A. et al. Distinct subsets of primary effusion lymphoma can be identified based on their cellular gene expression profile and viral association. J. Virol. 2005; 79: 1244-51.
65. Shirokov D., Kadyrova E., Anokhina M. et al. A case of HHV-8-associated HIV-negative primary effusion lymphoma in Moscow. J. Med. Virol. 2007; 79: 270-7.
66. Szekely L., Chen F., Teramoto N. et al. Restricted expression of Epstein-Barr virus (EBV)-encoded, growth transformation-associated antigens in an EBV- and human herpesvirus type 8-carrying body cavity lymphoma line. J. Gen. Virol. 1998; 79(6): 1445-52.
67. Stein H., Warnke R.A., Chan W.C., Jaffe E.S. Diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified. In: WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Ed. by S.H. Swerdlow, E. Campo et al. Lyon: IARC-press, 2008: 233-7.
68. Rochford R., Hobbs M.V., Garnier J.L. et al. Plasmacytoid differentiation of Epstein-Barr virus-transformed B cells in vivo is associated with reduced expression of viral latent genes. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1993; 90: 352-6.
69. Shimoyama Y, Oyama T., Asano N. et al. Senile Epstein-Barr virus-associated B-cell lymphoproliferative disorders: a mini review. J. Clin. Exp. Hematop. 2006; 46: 1-4.
70. Wong H.H., Wang J. Epstein-Barr virus positive diffuse large B-cell lymphoma of the elderly. Leuk. Lymphoma 2009; 50: 335-40.
71. Shimoyama Y, Yamamoto K., Asano N. et al. Age-related Epstein-Barr virus-associated B-cell lymphoproliferative disorders: special references to lymphomas surrounding this newly recognized clinicopathologic disease. Cancer Sci. 2008; 99: 1085-91.
72. Shimoyama Y, Asano N., Kojima M. et al. Age-related EBV-associated B-cell lymphoproliferative disorders: diagnostic approach to a newly recognized clinicopathological entity. Pathol. Int. 2009; 59: 835-43.
73. Kalinova L., Indrakova J., Bachleda P. Post-transplant lymphoproliferative disorder. Biomed. Pap. Med. Fac. Univ Palacky. Olomouc. Czech. Repub. 2009; 153: 251-7.
74. Merlo A, Turrini R., Dolcetti R. et al. The interplay between EBV and the immune system: a rationale for adoptive cell therapy of EBV-related disorders. Haematologica 2010: 3-13.
75. Cader F.Z., Kearns P., Young L. et al. The contribution of the Epstein-Barr virus to the pathogenesis of childhood lymphomas. Cancer Treat. Rev. 2010; 36: 348-53.
76. Hammer M.H., Brestrich G., Mittenzweig A. et al. Generation of EBV-specific T cells for adoptive immunotherapy: a novel protocol using formalin-fixed stimulator cells to increase biosafety. J. Immunother. 2007; 30: 817-24.
77. Moosmann A, Bigalke I., Tischer J. et al. Effective and long-term control of EBV PTLD after transfer of peptide-selected T cells. Blood 2010; 115: 2960-70.
78. Bollard C.M., Savoldo B., Rooney C.M. et al. Adoptive T-cell therapy for EBV-associated post-transplant lymphoproliferative disease. Acta Haematol. 2003; 110: 139-48.
233
В.Э.Гурцевич
79. Fiorini S, Ooka T. Secretion of Epstein-Barr virus-encoded BARF1 oncoprotein from latently infected B cells. Virol. J. 2008; 5: 70-5.
80. Adhikary D, Behrends U, Boerschmann H. et al. Immunodominance of lytic cycle antigens in Epstein-Barr virus-specific CD4+ T cell preparations for therapy. PLoS. One. 2007; 2: 583-6.
81. Appay V, Zaunders J.J., Papagno L. et al. Characterization of CD4(+) CTLs ex vivo. J. Immunol. 2002; 168: 5954-8.
82. Haque T, Wilkie G.M., Jones M.M. et al. Allogeneic cytotoxic T-cell therapy for EBV-positive posttransplantation lymphoproliferative disease: results of a phase 2 multicenter clinical trial. Blood 2007; 110: 1123-31.
83. Savoldo B, Rooney C.M., Di Stasi A. et al. Epstein Barr virus specific cytotoxic T lymphocytes expressing the anti-CD30zeta artificial chimeric T-cell receptor for immunotherapy of Hodgkin disease. Blood 2007; 110: 2620-30.
84. Ambinder R.F., Robertson K.D., Tao Q. DNA methylation and the Epstein-Barr virus. Semin. Cancer Biol. 1999; 9: 369-75.
85. Comito M.A., Sun Q., Lucas K.G. Immunotherapy for Epstein-Barr virus-associated tumors. Leuk. Lymphoma 2004; 45: 1981-7.
86. Till B.G., Press O.W. Treatment of lymphoma with adoptively transferred T cells. Expert. Opin. Biol. Ther. 2009; 9: 1407-25.
87. Wagner H.J., Sili U., Gahn B. et al. Expansion of EBV latent membrane protein 2a specific cytotoxic T cells for the adoptive immunotherapy of EBV latency type 2 malignancies: influence of recombinant IL12 and IL15. Cytotherapy 2003; 5: 231-40.
88. Bollard C.M., Aguilar L., Straathof K.C. et al. Cytotoxic T lymphocyte therapy for Epstein-Barr virus+ Hodgkin’s disease. J. Exp. Med. 2004; 200: 1623-33.
89. Bollard C.M., Savoldo B., Rooney C.M. et al. Adoptive T-cell therapy for EBV-associated post-transplant lymphoproliferative disease. Acta Haematol. 2003; 110: 139-48.
90. Heslop H.E., Savoldo B., Rooney C.M. Cellular therapy of Epstein-Barr-virus-associated post-transplant lymphoproliferative disease. Best. Pract. Res. Clin. Haematol. 2004; 17: 401-13.
91. LongH .M., Parsonage G., Fox C.P. et al. Immunotherapy for Epstein-Barr virus-associated malignancies. Drug News Perspect. 2010; 23: 221-8.
234
Клиническая онкогематология
