CC BY
145
Acquired Infection. - 2015. - Vol. 2. - P.32-37.
13. Altet-Gomez M.N., Alcaide J., Godoy P., et al. Clinical and epidemiological aspects of smoking and tuberculosis: a study of 13,038 cases // Int J Tuberc Lung Dis. - 2005. - Vol. 9. №4. - P.430-436.
14. Arcavi L., Benowitz N.L. Cigarette smoking and infection // Arch Intern Med. - 2004. - Vol. 164. №20. - P.2206-2216.
15. Arnson Y Shoenfeld Y. Amital H. Effects of tobacco smoke on immunity, inflammation and autoimmunity // J Autoimmun. - 2010. - Vol. 34. - P.258-265.
16. Backman H., Hedman L., Jansson S., et al. Prevalence trends in respiratory symptoms and asthma in relation to smoking - two cross-sectional studies ten years apart among adults in northern Sweden // World Allergy Organ J. - 2014. - Vol. 7. - P.1-7.
17. Bello S., Menendez R., Torres A., et al. Tobacco smoking increases the risk for death from pneumococcal pneumonia // Chest. - 2014. - Vol. 146. №4. - P.1029-1037.
18. Bagaitkar J., Demuth D., Scott D. Tobacco use increases susceptibility to bacterial infection // Tob Induc Dis. - 2008. -Vol. 4. - P.1-12.
19. Boulet L.P., FitzGerald J. M., Mclvor R.A., et al. Influence of current or former smoking on asthma management and control // Can Respir J. - 2008. - Vol. 15. №5. - P.275-279.
20. Chalmers G.W., Macleod K.J., Little S.A., et al. Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma // Thorax. - 2002. - Vol. 57. - P.226-230.
21. ChiangC.Y., Slama K., Enarson D.A. Associations between tobacco and tuberculosis // Int J Tuberc Lung Dis. - 2007. - Vol. 11. №3. - P.258-262.
22. Flaherty K.R., Fell C., Aubry M.C, et al. Smoking-related idiopathic interstitial pneumonia // Eur Respir J. - 2014. - Vol. 44. №3. - P.594-602.
23. Forey B.A., Thornton A.J., Lee P.N. Systematic review with meta-analysis of the epidemiological evidence relating smoking to COPD, chronic bronchitis and emphysema // BMC Pulmonary Medicine. - 2011. - P.11-36.
24. Fulton B.G., Ryerson C.J. Managing comorbidities in idiopathic pulmonary fibrosis // Int J Gen Med. - 2015. - Vol. 22. №8. - P.309-318.
25. Garcia-Vidal C., Ardanuy C., Tubau F., et al. Pneumococcal pneumonia presenting with septic shock: host- and pathogen-related factors and outcomes // Thorax. - 2010. - Vol. 65. - P.77-81.
26. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/
WHO workshop report. 2015. [Электронный ресурс]. - URL: www.goldcopd.com
27. Guertin K.A., Gu F., Wacholder S., et al. Time to First Morning Cigarette and Risk of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Smokers in the PLCO Cancer Screening Trial // PLoS One. - 2015. - Vol. 18. - P.10-15.
28. Huttunen R., Heikkinen T., Syrjänen J. Smoking and the outcome of infection // J Intern Med. - 2011. - Vol. 269. - P.258-269.
29. Lam T.H., Ho S.Y., Hedley A.J., et al. Mortality and smoking in Hong Kong: case-control study of all adult deaths in 1998 // BMJ. - 2001. - Vol. 323. - P.361.
30. Lin H.H., Ezzati M., Chang H.Y., et al. Association between tobacco smoking and active tuberculosis in Taiwan: prospective cohort study // Am J Respir Crit Care Med. - 2009. - Vol. 180. №5. - P.475-480.
31. Loeb M., Neupane B., Walter S.D., et al. Environmental risk factors for community-acquired pneumonia hospitalization in older adults // J Am Geriatr Soc. - 2009. - Vol. 57. - P. 10361040.
32. Mullerova H., Chigbo C., Hagan G.W., et al. The natural history of community-acquired pneumonia in COPD patients: a population database analysis // Respir Med. - 2012. - Vol. 106. -P.1124-1133.
33. Polosa R., Russo C., Caponnetto P., et al. Greater severity of new onset asthma in allergic subjects who smoke: a 10-year longitudinal study // Respir Res. - 2011. - Vol. 24. - P.12-16.
34. Prasse A. Idiopathic Pulmonary Fibrosis // Pneumologie.
- 2015. - Vol. 69. №10. - P.608-615.
35. Samara K.D., Margaritopoulos G., Wells A. Smoking and Pulmonary Fibrosis: Novel Insights // Pulm Med. - 2011. -P.461439.
36. Slama K., Chiang C.Y., Enarson D.A., et al. Tobacco and tuberculosis: a qualitative systematic review and meta-analysis // Int J Tuberc Lung Dis. - 2007. -Vol. 11. №10. - P.1049-1061.
37. Torres A., Blasi F., Dartois N., et al. Which individuals are at increased risk of pneumococcal disease and why? Impact of COPD, asthma, smoking, diabetes, and/or chronic heart disease on community-acquired pneumonia and invasive pneumococcal disease // Thorax. - 2015. - Vol. 70. №10. - P.984-989.
38. Thomson N.C., Spears M. The influence of smoking on the treatment response in patients with asthma // Curr Opin Allergy Clin Immunol. - 2005. - Vol. 5. - P.57-63.
39. Thun M. J., Carter B.D., et al. 50-Year Trends in Smoking-Related Mortality in the United States // N Engl J Med. - 2013.
- Vol. 368. - P.351-364.
Информация об авторе:
Краснова Юлия Николаевна - профессор кафедры геронтологии и гериатрии, д.м.н., 664079, г. Иркутск, м-н Юбилейный, 100, e-mail: [email protected]
Information About the Author:
Krasnova Yulia - Professor of Gerontology and Geriatric Department, MD, PhD, DSc in Medicine, 664079, Russia, Irkutsk,
Ubileinii, 100, e-mail: [email protected]
© СЕМЕНОВА Т.В., БОТВИНКИН А.Д., ЖЕРМИ Р., МОРАН П. - 2015 УДК 616.9:616-006:616.36-002
роль вируса эпштейна-барр в развитии неходжкинских лимфом у вич-инфицированных пациентов
Туяна Валерьевна Семенова1-3, Александр Дмитриевич Ботвинкин1, Рафаэль Жерми2,3, Патрис Моран2,3 ('Иркутский государственный медицинский университет, ректор - д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра эпидемиологии, зав. - д.м.н., проф. А.Д. Ботвинкин; Исследовательская группа «структурная биология взаимодействий вируса и клетки хозяина» европейской молекулярной биологической лаборатории иМ1 3265 ЩБ-ЕМВЪ-СМБЗ, директор - Кейт Уильямсон; 3Гренобльский госпитальный университетский центр, генеральный директор - Ж. Юбер, вирусологическая лаборатория, зав. - проф. П. Моран)
Резюме. Обзор литературы. Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) выступает важным кофактором СПИД-ассоциированных неходжкинских лимфом (НХЛ) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Риск развития НХЛ в этой группе в 60-100 раз выше, чем среди общего населения. Внедрение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) неблагоприятно отразилось на ВЭБ-ассоциированной онкогематологии. НХЛ стали самыми часто встречающимися СПИД-ассоциированными заболеваниями в эру ВААРТ. Клеточная иммуносупрессия, снижение контроля над ВЭБ-инфекцией и генетические мутации на фоне ВИЧ способствуют развитию лимфогенеза.
Ключевые слова: вирус Эпштейна-Барр, ВИЧ-инфекция, неходжкинские лимфомы, СПИД-ассоциированные лимфомы, лимфомагенез.
THE ROLE OF EPSTEIN-BARR VIRuS IN THE DEVELOPMENT OF NON-HODGKIN'S LYMPHOMA
IN HIV-INFECTED PATIENTS
T.V. Semenova1-3, A.D. Botvinkin1, R. Germi2,3, P. Morand2,3
('Irkutsk State Medical University, Russia; 2Unit of Virus Host Cell Interactions UMI 3265 UJF-EMBL-CNRS, France;
3Hospital University Center of Grenoble, France)
Summary. A review. Epstein-Barr virus (EBV) is an important cofactor in AIDS-related non-Hodgkin's lymphoma (NHL) in HIV-infected patients. The risk of NHL in this group is 60-100 times higher than in the general population. The introduction of highly active antiretroviral therapy (HAART) has adverse effect on EBV-associated onco-hematology. NHL becomes the most common malignant disease among persons with AIDS in the HAART era. Cellular immunodeficiency, reduce of control over EVB-infection and genetic mutations on the background of HIV, promote the development of lymphomagenesis.
Key words: Epstein-Barr virus, HIV-infection, non-Hodgkin's lymphoma, AIDS-associated lymphomas, lymphomagenesis.
Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) - убиквитарный у-герпесвирус, инфицирующий более 90% человеческого населения. Первичное инфицирование происходит чаще всего в детском возрасте и протекает бессимптомно или с неспецифическими симптомами. У подростков и взрослых первичная ВЭБ инфекция становится причиной развития инфекционного мононуклеоза, характеризующегося лихорадкой, сильной усталостью, болью в горле и лимфопролиферативным синдромом [21,22]. Сильный Т-клеточный иммунный ответ у пациентов с инфекционным мононуклеозом, где больше 50% лимфоцитов являются ВЭБ-специфическими, и последующее высвобождение цитокинов считаются причиной развития клинической картины [18,60]. После первичной ВЭБ инфекции клеточно-опосредованный иммунитет играет решающую роль в пожизненной латентной персистенции вируса в покоящихся В-клетках памяти [10,40]. У ВЭБ-серопозитивных иммунокомпе-тентных лиц количество циркулирующих инфицированных В-клеток остается низким, от 1 до 60х106 клеток [34,40]. На фоне иммунодефицитного состояния ВЭБ, обладая трансформирующими свойствами, может привести к неконтролируемой клеточной пролиферации и трансформации инфицированных клеток. Пациенты с первичным или вторичным иммунодефицитным состоянием имеют более высокий риск развития ВЭБ-ассоцированных заболеваний: от лимфопролифератив-ных расстройств до онкогематологических заболеваний [7,20,47]. Около 90% посттрансплантационных лимфо-пролиферативных заболеваний (ПТЛЗ) являются ВЭБ-ассоциированными, и во многих исследованиях обнаружена высокая вирусная нагрузка ВЭБ > 4 log копий/мл на момент постановки диагноза ПТЛЗ, что значительно выше показателей контрольной группы [11,25,49,51].
ВЭБ выступает важным кофактором СПИД-ассоциированных неходжинских лимфом у ВИЧ-инфицированных пациентов [12,19,30]. Практически все первичные лимфомы центральной нервной системы (ПЛЦНС) ассоциированы с ВЭБ-инфекцией [37]. ВЭБ выявляется от 30 до 80% случаев, в зависимости от типа лимфомы [6,13,31,33,53] (табл. 1). Многие исследования показывают наличие высокой вирусной нагрузки ВЭБ в сыворотке, плазме или крови на момент постановки диагноза лимфомы с последующим снижением при ле-
Характеристика ВИЧ-ассоциированных лимфом и связь их с ВЭБ
Тип лимфомы Доля среди ВИЧ- ассоциированных лимфом Связь с низким уровнем CD4 T клеток % содержания ВЭБ
Лимфома Ходжкина 5-15% Нет (но риск выше уВИЧ+ по сравнению с ВИЧ-) 80-100%
Лимфома Беркитта 30% 30-50%
Первичная лимфома ЦНС 5% Есть Практически всегда
Диффузная В-крупноклеточная лимфома 50% Есть 80-90%- центробластная 30% -иммунобластная
Первичная выпотная лимфома <5% Есть 90%
Плазмабластическая лимфома <5% Есть 60-75%
чении [15,24,26,36,55,58]. Тем не менее, по сравнению с пострансплантационными пациентами факторы риска у ВИЧ-инфицированных пациентов остаются не до конца изученными. Цель данного обзора - составить более ясное представление о влиянии ВЭБ на лимфомагенез при ВИЧ-инфекции.
Жизненный цикл и свойства вируса Эпштейна-Барр ВЭБ - герпесвирус человека или герпесвирус 4 типа, принадлежит семейству Herpesviridae, подсемейству y-herpesvirinae, роду лимфокриптовирусов. Геном представлен двухцепочечной ДНК, кодирующий около 100 вирусных белков, размер генома 173 т.п.н. Обладает тропизмом к В-лимфоцитам и свойствами их дальнейшей трансформации [25,57]. ВЭБ также может инфицировать Т-лимфоциты клетки эпителия ротоглотки и носоглотки, клетки гранулярного эпителия щитовидной железы, желудка и слюнных желез, миоциты гладкой мышечной ткани и фолликулярные дендритные клетки [1,6].
В клетках ВЭБ может существовать в двух фазах: ли-тической и латентной. В литическую фазу происходит репликация вирусов, клетка подвергается лизису или апоптозу. ВЭБ переходит в литическую фазу в плазматических и эпителиальных клетках. В латентной фазе или фазе персистенции вирус находится в ядре клетки экстрахромосомно в эписомальной форме - в виде замкнутого кольца: на концах линейной вирусной ДНК имеются «терминальные повторы» (terminal repeats, TR), способные соединяться под действием соответствующих сигналов [1,2]. Репликация вируса происходит один раз за клеточный цикл с поражением материнских и дочерних клеток [1,8]. Для генома ВЭБ характерно наличие в нем большого числа повторов, отличающихся в разных штаммах вируса и определяющих структурное и функциональное многообразие ряда кодируемых вирусом белков [2].
После первичной инфекции ВЭБ пожизненно перси-стирует в организме хозяина. Это происходит благодаря латентному инфицированию фракции циркулирующих В-клеток памяти [2,10,25,45]. Входные ворота ВЭБ инфекции - назофарингеальный эпителий. ВЭБ проникает в лимфоидную ткань кольца Пирогова-Вальдейера, вызывая литическую фазу с интенсивной репликацией вируса, продукцией всех вирусных белков (около 100) и
распространением вирусной инфекции по всей лимфатической системе организма [5]. После того, как инфицированные ВЭБ В-клетки памяти достигают кровеносного русла, устанавливается латентная фаза [45,57]. В латентной фазе происходит экспрессия от двух до 10 генов: это гены ядерных антигенов (EBNA-1, 2, 3A, 3B, 3C и LP), гены латентных мембранных белков (LMP-1, 2A, 2B) и гены неко-
Таблица 1
ф вирусная частица ВЭБ О незрелые В-клетки ^ программа роста
программа по умолчанию
^^ логическая фаза (вирусная репликация)
^ цитотоксический Т-клеточный иммунный ответ
ВЭВ: высокие эндотелиальные венулы ГЦ: герминативный центр
системы. Именно на этой стадии вирус находится в В-лимфоцитах памяти у здоровых людей, и поддерживается пожизненная персистенция вируса. Обнаружить вирус на этой стадии можно только с помощью полимераз-ной цепной реакции (ПЦР) [1,2].
- латенция I типа характеризуется избирательной экспрессией EBNA-1 и EBER, вирус находится в делящихся В-клетках памяти периферической крови.
- латенция II типа или программа по умолчанию с экспрессий генов EBNA-1, LMP-1, LMP-2A, LMP2-B и EBER. Вирус поражает клетки герминативного центра. Происходит диффе-ренцировка активированных В-клеток в В-клетки памяти [10].
- при латенции III типа (программа роста) происходит экспрессия всех латентных генов, наблюдается при лимфопролиферативных заболеваниях у пациентов с тяжелой степенью иммунодефицитных состояний, вирус инфицирует незрелые В-клетки. Происходит активация В-клеток [45]. Основными факторами иммортализа-ции и пролиферации на этой стадии являются вирусные онкогены EBNA-2, EBNA-3C и LMP-1. Эти гены изменяют транскрипцию множества клеточных генов, усиливая пролиферацию клеток, дестабилизируя клеточный геном и снижая уровень апоптоза [1].
неходжкинские лимфомы и лимфо-магенез
Неходжкинские лимфомы — гете-
' » латентные инфицированные В-
лимфоциты в эписомальной форме
Рис. 1. Схематическая модель жизненного цикла ВЭБ [56]. Легенда: (1) ВЭБ проникает в организм через эпителий ротоглотки, где инфицирует незрелые В-лимфоциты напрямую или опосредованно через эпителиальные клетки. (2) При первичной инфекции В-клетки дифференцируются в пролиферирующие лимфобласты с
полной экспрессией латентных генов ВЭБ. (3) После подавления большинства латентных рогенная группа опухолей, возникаю-
генов В-клетки продвигаются в герминативный центр, где они дифференцируются до щих из различного типа клеток лимфо-
В-клеток памяти. Как только инфицированные В-клетки памяти проникают в перифери- идной ткани и различающихся по ряду
ческое кровяное русло по эфферентным сосудам, экспрессия генов ВЭБ резко снижается. " " '
ттг ' г г клинических цитоморфологических
Клетки становятся «невидимыми» для иммунной системы и могут персистировать в покоя- чшити^^ииш^ишд,
щемся состоянии в периферическом русле. ЕБКА-1 может экспрессироваться транзитом иММунОлОШческих и МОлекулярнО-
при гомеостатическом делении В-клеток памяти с целью дубликации эписомального ге- генетических признаков [1]. Риск раз-
нома. (5) В дальнейшем, инфицированные клетки могут мигрировать из периферического вития НХЛ у ВИЧ-инфицированных
русла через высокие эндотелиальные венулы (ВЭВ) до миндалин и лимфатических узлов, пациентов в 60-100 раз выше чем
где они способны (А) запустить программу роста и снова добраться до герминативного среди общего населения [13 29 35]
центра; (Б) дифференцироваться в плазматические клетки, вызывающие литическую ре- -¡V ' '
пликацию ВЭБ, или (С) запустить программу для выживания и затем возвратиться в пери- Локализация лимфом чаще ЭКСТран°-
ферическое русло по ее окончании. В последнем случае происходит синтез новых вирусных дальная и диссеминированная [4,52].
частиц, активация экспрессии ряда литических генов. Затем вирусный геном укладывается, Большая часть этих лимфом представ-
собирается капсид, поступающий из ядра в цитоплазму. В результате образуются вирионы, лена фенотипом В и с высокой степе-
секретируемые из клетки. Вновь синтезируемые вирионы могут заново инфицировать эпи- нью злокачественности Наиболее чаще
телиальные клетки и В-клеткиифи выдтелиться во™^. В период разрВшБнияф>строй инфек- встречающиеся гистологические типы
ции и последующей латентной фазы Т-клетки ОБ8+ элиминируют ВЭБ-инфицированные г
В-клетки с выраженной экспрессией генов, на рисунке обозначено в виде креста. - это диффузная В-крупноклет°чная
лимфома (ДВККЛ) 50% и лимфома
дирующей РНК (EBER-1 и 2). Инфицированные ВЭБ В-клетки персистируют в пассивной форме в периферической крови. Но они также могут снова мигрировать в лимфатические узлы и миндалины, где может произойти их пролиферация до лимфобластов, запуская программу роста с участием латентных генов ВЭБ; либо созреть до плазматических клеток с развитием литической репликации ВЭБ и освобождением фракции новых вирионов. Схематическая модель жизненного цикла ВЭБ по Thorley-Lawson [56] представлена на рисунке 1.
Выделяют 4 типа латенции ВЭБ (табл. 2): - латенция 0 типа, позволяющая вирусу избегать иммунного ответа со стороны организма хозяина. Происходит транскрипция EBER-1 и EBER-2 с образованием некодирующих РНК, а также экспрессия правосторонне направленным BamA-транскриптом (BART) РНК, из которой затем образуется ряд ми-
Таблица 2
Типы латенции ВЭБ-инфекции и связанные с ними лимфопролиферативные патологии
Тип латенции Экспрессия белков Болезнь
Тип 0 EBER, BART Нет клинических проявлений
Тип I EBNA-1, EBER Лимфома Беркитта ПВЛ Плазмабластическая лимфома
Тип II EBNA-1 LMP1 LMP2 EBER Лимфома Ходжкина ВЭБ+ ДВККЛ пожилых Т-клеточная лимфома NK-клеточная лимфома
Тип III EBNA-1, -2, 3a, 3b, 3c EBNA-LP LMP-1, LMP-2A/B EBER ИМ ПЛЦНС ПТЛЗ СПИД-ассоциированная ДВККЛ с хроническим воспалением
Примечания: ПВЛ - первичная выпотная лимфома; ИМ - инфекци-
> ... онный мононуклеоз; ПЛЦНС - первичная лимфома центральной нервной
кроРНК. Экспрессии оелков не происходит, что по- системы; ПТЛЗ: посттрансплантационные лимфопролиферативные забо-зволяет вирусу быть «невидимым» для иммунной левания; ДВККЛ - диффузная В-крупноклеточная лимфома.
Беркитта (ЛБ) (30-40%) [12,13]. Прогноз остается неблагоприятным, несмотря на применение ВААРТ [14]. В большинстве случаев НХЛ развиваются в течение первого года после применения ВААРТ [6].
ВИЧ оказывает непрямое влияние на развитие лимфомагенеза, так как он не инфицирует опухолевые клетки [4,14]. Процессы развития лимфом у разных пациентов не идентичны и могут комбинироваться. Так как лимфомы, ассоциированные с ВИЧ, являются гетерогенными, их лимфомагенез варьируется в зависимости от степени иммудепрессии и гистологического типа лимфомы [14,38].
Можно выделить три основные фактора лимфомагенеза у иммунокомпроментированных пациентов: иммунная дисфункция, онкогенный вирус (ВЭБ, HHV-8), молекулярные и цитогенетические аномалии, развивающиеся на фоне ВИЧ [4,14,21,41].
Молекулярная дисфункция, молекулярные и цитогене-тические аномалии. Дефицит клеточно-опосредованного иммунитета вследствие ВИЧ-инфекции приводит к снижению иммунного контроля в отношении инфицированных клеток ВЭБ и противоопухолевой защиты, что способствует развитию лимфопролиферации [14,41]. Одновременное угнетение функции CD4 Т-хелперов и повышение уровня различных цитокинов стимулируют В-клеточную активацию и пролиферацию [27,30,58]. Репликация ВИЧ и оппортунистические инфекции, в частности ВЭБ, приводят к дополнительной В-клеточной стимуляции путем генерирования цитокинового ответа или в результате прямого действия микробных антигенов. Повышенная репликация ДНК создает дополнительные возможности для генетических ошибок (хромосомных перегруппировок, соматической гипермутации), следствием которых может быть злокачественная трансформация и клональный рост перерожденных клеток, что и наблюдается при НХЛ. Изменение передачи сигналов цитокинового звена и снижение контроля иммунной системы над ВЭБ являются инициирующими факторами развития этого процесса и становятся индикаторами степени тяжести В-клеточной гиперстимуляции и риска развития лимфомы. У ВИЧ-инфицированных пациентов с НХЛ отмечается увеличение уровня практически всех цитокинов, в частности интерлейкинов гуморального звена иммунитета и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, уже за несколько лет до развития сПИД-ассоциированных НХЛ [23,39,47, 48].
Изменения на цитогенетическом уровне, описанные при НХЛ на фоне ВИЧ, не являются специфичными для ВИЧ. Гены могут быть модифицированы в результате точечных мутаций или транслокаций. Эти модификации носят гетерогенный характер с разным гистологическим типом лимфом. Модификация онкогена c-MYC практически всегда встречается при лимфоме Беркитта и в 25% случаев - при ДВККЛ. Мутация гена bcl-6 встречается в 20% случаев ДВККЛ. Ген-супрессор опухоли p53 неактивен в 15% НХЛ, ассоциированных с ВИЧ, где в 60% случаев представлены ЛБ [4,14].
В герминативном центре лимфатических узлов гены иммуноглобулинов подвергаются соматической гипермутации, которая позволяет увеличить аффинность антител к антигену. Аберрантная соматическая гипермутация может затрагивать и повреждать гены в локусах - PAX5, RHO/TTF, PIM, c-MYC, играющие важную роль в развитии лимфомагенеза. Этот механизм был описан в случае В-крупноклеточных лимфом у иммунокомпе-тентных лиц. При развитии лимфом, ассоциированных с ВИЧ, эти генные мутации обнаружены в 50% случаев [20,28].
Влияние ВЭБ на лимфомагенез. ВЭБ играет важную роль в патогенезе НХЛ. Клеточная иммуносупрессия приводит к реактивации ВЭБ. Потеря контроля над ВЭБ-инфекцией провоцирует увеличение численности инфицированной лимфоцитарной популяции, тем самым способствует развитию лимфомагенеза.
ВЭБ обладает онкогенными свойствами: in vitro ВЭБ трансформирует В-лимфоциты в иммортализирован-ные лимфобластные клеточные линии. ВЭБ продуцирует онкогенные вирусные белки [2,52,57]. LMP-1 вырабатывается на поверхности инфицированных клеток и ведет себя, как активированный рецептор типа CD40. Он угнетает фактор транскрипции NF-kB и экспрессию внутриклеточных генов с целью стимуляции пролиферации и ингибирования апоптоза [2,14,32]. LMP-1 обнаруживается в 90% случаев иммунобластного варианта ДВККЛ и обычно не определяется при центробластном варианте [4,42].
Следует отметить значение ВЭБ-специфического CD8+ Т-клеточного ответа при развитии НХЛ. Репликация ВЭБ в организме контролируется цитоток-сическим Т-клеточным иммунным ответом [21]. Было показано, что у бессимптомных ВИЧ-инфицированных пациентов можно часто обнаружить CD8+ Т-клетки [33], а их способность к выработке у-интерферрона ниже, чем у здоровых ВЭБ-носителей [45,59]. У ВИЧ+ пациентов при развитии ВЭБ-ассоциированной НХЛ уровень CD8+ Т-клеток резко падает [33]. Резкое сокращение популяции, практически потеря CD8+ Т-клеток коррелируется с общим уровнем CD4+ Т-клеток. Это свидетельствует, что снижение специфических CD4+ Т-хелперов также может влиять на развитие ВЭБ-ассоциированных НХЛ [59]. Было показано, что ВЭБ-специфические CD8+ Т-клетки действуют против EBNA1 у ВИЧ-инфицированных пациентов [46]. У пациентов с развивающейся НХЛ выявляется очень низкий уровень EBNA1-специфических CD4+ и CD8+ клеток по сравнению с пациентами с другой СПИД-ассоциированной патологией. Напротив, содержание Т-клеток, распознающих антиген BZLF1 и более стабильных при ВИЧ, даже повышается по мере прогрес-сирования ВИЧ-инфекции [46]. Это указывает на то, что EBNA1-специфические Т-клетки являются важным звеном в развитии ВЭБ-трансформированных злокачественных клонов В-клеток.
ВААРТ и детекция вируса Эпштейна-Барр
ВААРТ с использованием препаратов обратной транскриптазы и ингибитора протеазы резко изменила естественное течение ВИЧ-инфекции. Внедрение ВААРТ привело к снижению уровня РНК ВИЧ в плазме крови, увеличению CD4+ Т-клеток и снижению частоты различных ВИЧ-ассоциированных оппортунистических заболеваний, что указывает на частичное восстановление иммунной защиты организма [44,48]. Тем не менее, влияние ВААРТ менее благоприятно отразилось на ВЭБ-ассоциированной онкогематологии по сравнению с другими СПИД-индикаторными заболеваниями. Следует отметить, что НХЛ стали самыми часто встречающимися СПИД-ассоциированными заболеваниями в эру ВААРТ [54]. Дискордантный ответ на ВААРТ с персистенцией ВИЧ в плазме и хронической иммунной активацией могут способствовать поддержанию В-клеточной активации и повышению вирусной нагрузки ВЭБ.
Вирусная нагрузка ВЭБ повышается через полгода после начала приема ВААРТ и является транзитор-ной [17,43]. Изменение показателей вирусной нагрузки ВЭБ может быть обусловлено реорганизацией пула В-лимфоцитов, литической фазой или комбинацией литического и латентного циклов ВЭБ. Было выявлено, что реактивация ВЭБ у иммуносупрессированных пациентов происходит преимущественно в покоящихся В-лимфоцитах [10]. Также было показано, что повышение уровня Т и В-лимфоцитов в периферической крови после начала приема ВААРТ происходит в результате их перераспределения в тканях организма (в крови и лим-фоидных тканях), а не за счет пролиферции этих клонов [16]. C. O'Silvian и соавт. [43] выдвигают две теории повышения вирусной нагрузки ВЭБ после начала приема ВААРТ. Первая теория: у пациентов с продвинутой стадией ВИЧ низкий уровень В-лимфоцитов ограничивает
количество клеток, которое ВЭБ может инфицировать. После начала приема ВААРТ численность популяции В-лимфоцитов повышается, тем самым увеличивая темпы репликации ВЭБ, что приводит к высокому уровню нагрузки ДНК ВЭБ и, как результат - к снижению функций иммунного восстановления. Эта ситуация может встретиться у пациентов с абсолютным лимфоцитозом и соответственно - с высокой вирусной нагрузкой ВЭБ. Альтернативная теория подразумевает, что большинство пациентов с продвинутой стадией ВИЧ имеют низкий уровень репликации ВЭБ. ВЭБ-инфицированные В-лимфоциты находятся в лимфатических узлах, следовательно, у таких пациентов ВЭБ в периферической крови не определяется методом ПЦР. С приемом ВААРТ происходит первоначальное перераспределение ВЭБ-позитивных В-лимфоцитов, приводя к положительному результату ПЦР при определении вирусной нагрузки ВЭБ. Тем не менее, эта вирусная нагрузка ВЭБ является транзиторной, так как при перераспределении лимфоцитов в тканях происходит иммунное восстановление клеточного и гуморального иммунитета, что в дальнейшем приводит к снижению вероятности успешной детекции ВЭБ в периферической крови [43].
У ВИЧ-инфицированных пациентов без лимфомы ВЭБ в крови определяется редко и в низких концентрациях [15,24,43,50,55,58], в то время как у пациентов с НХЛ вирусная нагрузка ВЭБ имеет более высокие показатели. Высокая вирусная нагрузка ВЭБ не является специфичной для постановки диагноза лимфома, так как вирус может активироваться при многих оппортунистических заболеваниях [26,58]. Но, тем не менее, можно предположить, что вирусная нагрузка > 2500 копий/мл является триггерной для ВЭБ-ассоциированных лимфом. Однако, это не позволяет исключить диагноз лимфомы при низких вирусных нагрузках ВЭБ, в частности при ЕВЕЯ-отрицательной лимфоме или лимфоме головного мозга [26]. Одни исследования показывают наличие отрицательной корреляции между вирусной нагрузкой ВЭБ и уровнем СБ4+ клеток у ВИЧ-инфицированных пациентов с ВААРТ, а также положительной корреляции между нагрузками ДНК ВЭБ и РНК ВИЧ в плазме [9,47]. В других исследованиях не обнаружено корреляции между вышеперечисленными признаками [26].
Также у пациентов с НХЛ на фоне ВИЧ отмечаются изменения в серологических показателях: значительное повышение титров антител к ЕА и ЕВЫА и тенденция к увеличению титра антител к УСА после первого года приема ВААРТ [43]. Тем не менее, не была выявлена связь между серологическими показателями и вирусной нагрузкой ВЭБ, которая наблюдается при ПТЛЗ. Отсутствие корреляции можно объяснить тем, что
контроль за вирусной нагрузкой ВЭБ осуществляется в основном клеточным иммунитетом. Динамика восстановления клеточного иммунитета может значительно отличаться от динамики серологических показателей. У лиц с сохранной иммунной системой обнаруживаются повышенный титр антител с высокой вирусной нагрузкой в начале инфицирования и относительно низкий уровень антител с контролем преимущественно со стороны клеточного иммунного ответа при переходе в латентную фазу инфекции. У иммунокомпроментирован-ных пациентов, как в случае со СПИДом, выявляется высокая вирусная нагрузка с поврежденным антительным ответом. Итак, связь между вирусной нагрузкой и серологией у ВИЧ-инфицированных пациентов является результатом мультифакторных взаимодействий.
Итак, можно выделить три основные фактора лим-фомагенеза у иммунокомпроментированных пациентов: 1) иммунная дисфункция (сокращение функций иммунного контроля против ВЭБ-инфицированных клеток и снижение противоопухолевой защиты, которая приводит к развитию лимфопролиферации и увеличению пула ВЭБ-инфицированных лимфоцитов); 2) онкогенный вирус (ВЭБ, ННУ-8) и 3) цитогенетические и молекулярные аномалии, развивающиеся на фоне ВИЧ (поликлональная активация В-лимфоцитов путем хронической антигенной активации и дисрегуляции цитокинового ответа, приводящая к усилению лимфо-пролиферации; развитие абберантной гипермутации и перестройки генов иммуноглобулинов в герминативном центре) [14,21,41]. Таким образом, активация клеточного звена иммунной системы под влиянием генов ВИЧ и неполный иммунный контроль за ВЭБ могут привести к развитию хронической стимуляции В-клеток и значительному росту популяции ВЭБ-инфицированных В-клеток [17,28,47,50], тем самым увеличивая риск развития ВЭБ-ассоциированных онкогематологических заболеваний [13,20,25]. Факторы, приводящие к неконтролируемой пролиферации В-лимфоцитов и росту ВЭБ-инфицированных В-клеток под действием ВИЧ, изучены не до конца.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Авторы совместно разработали концепцию и дизайн исследования и написали рукопись. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.
Работа поступила в редакцию: 29.04.2015 г.
ЛИТЕРАТУРА
1. Волянський А.Ю., Колотова Т.Ю., Романова Е.А. и др. Молекулярные основы персистенции вируса Эпштейна-Барр в организме человека // Annals of Mechnikov Institute. - 2014.
- №4. - С.17-27.
2. Гурцевич В.Э. Роль вируса Эпштейна-Барр в онкогема-тологических заболеваний человека // Клиническая онкоге-матология. - 2010. - Т. 3. №3. - С.222-234.
3. Джалилов А.Ф. Основы классификации и иммуноцито-химической диагностики // Онкология. - 2013.- Т. 15. №4.-С.264-272.
4. Пивник А. В., Туманова М.В., Серегина Н.В. и др. Лимфомы у ВИЧ-инфицированных больных: обзор литературы // Клиническая онкогематология. - 2014. - Т. . №3.-С.264-277.
5. Симонян Л.Г. Иммунопатогенез вируса Эпштейна-Барр // Медицинская наука Армении НАН РА. - 2011. - Т. 51. №4.
- С.24-30.
6. Хайретдинов Р.К., Давыдкин И.Л., Кривова С.П. и др. Неходжкинские лимфомы у ВИЧ-инфицированных больных на фоне ВААРТ // Гематология и трансфузиология. - 2014. -Т. 59. №S1.- С.126.
7. Шестакова И.В., Ющук Н.Д. Роль вируса Эпштейна-Барр в онкогенезе // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2014. - №3. - С.75-86.
8. Adams A. Replication of latent Epstein-Barr virus genomes In Raji cells // J. Virol. - 1987. - Vol. 61. - P.1743-1746.
9. Amiel C., LeGoff J., Lescure F.X., et al. Epstein-Barr virus load in whole blood correlates with HIV surrogate markers and lymphoma: a french national cross-sectional study // Acquir Immune Defic Syndr. - 2009. - Vol. 50. №4.- P.427-428.
10. Babcock G.J., Decker L.L., Volk M., Thorley-Lawson D.A. EBV persistence in memory B cells in vivo // Immunity. - 1998. - №9.- P.395-404.
11. Bai X., Hosler G., Rogers B.B., et al. Quantitative polymerase chain reaction for human herpesvirus diagnosis and measurement of Epstein-Barr virus burden in posttransplant lymphoproliferative disorder // Clin Chem.- 1997. - Vol. 43. -P.1843-1849.
12. Beral V., Newton R. Overview of the epidemiology of immunodeficiency associated cancers // J Natl Cancer Inst Monogr. - 1998. - Vol. 23. - P. 1-6.
13. Beral V., Peterman T., Berkelman R., Jaffe H. AIDS
associated non-Hodgkin lymphoma // Lancet. - 1991. - Vol. 337.- P.805-809.
14. Besson C, Raphael M. Lymphomagenese au cours de l'infection par le VIH // Ann Med Interne. - 2003.- №8.- P.523-528.
15. Bossolasco S., Cinque P., Ponzoni M., et al. Epstein-Barr virus DNA load in cerebrospinal fluid and plasma of patients with AIDS-related lymphoma // J Neurovirol. - 2002. - №8.- P.432-438.
16. Bucy R.P., HockettR.D., Derdeyn C.A., et al. Initial increase in blood CD4+ lymphocytes after HIV antiretroviral therapy reflects redistribution from lymphoid tissues // J.Clin Invest. -
1999. - Vol. 15.- P.1391-1398.
17. Burighel N., Ghezzi S., Nozza S., et al. Differential dynamics of Epstein-Barr virus in individuals infected with human immunodeficiency virus-1 receiving intermittent interleukin-2 and antiretroviral therapy // Haematologica. - 2006. - Vol. 91.-P.244-247.
19. Callan M.F., Tan L., Annels N., et al. Direct visualization of antigen specific CD8^ T cells during the primary immune response to Epstein-Barr virus in vivo // J Exp Med. - 1998. - Vol. 187. - P.1395-1402.
19. Carbone A., Cesarman E., Spina M., et al. HIV-associated lymphomas and gamma-herpesviruses // Blood. - 2009. - Vol. 113. - P.1213-1224.
20. Carbone A. Emerging pathways in the development of AIDS-related lymphomas // Lancet Oncol. - 2003. - №4. - P.22-29.
21. Cohen J. Epstein-Barr virus infection // N Engl J Med. -
2000. - Vol. 343. - P.481-492.
22. Crawford D.H., Macsween K.F., Higgins C.D., et al. A cohort study among university students: dentification of risk factors for Epstein-Barr virus seroconversion and infectious mononucleosis // Clin Infect Dis. - 2006. - Vol. 43. - P.276-282.
23. David D., Bani L., Moreau J.L., et al. Regulatory dysfunction of the interleukin-2 receptor during HIV infection and the impact of triple combination therapy // Proc Natl Acad Sci USA. - 1998. - Vol. 95. - P.11348-11353.
24. Dehee A., Asselot C., Piolot T., et al. Quantification of Epstein-Barr virus load in peripheral blood of Human Immunodeficiency Virus-infected patients using Real-Time PCR // J Med Virol. - 2001. - Vol. 65. - P.543-552.
25. Dolcetti R. B lymphocytes and Epstein-Barr virus: the lesson of post-transplant lymphoproliferative disorders // Autoimmun Rev. - 2007. - №7.- P.96-101.
26. Fan H., Seong Ch.K., Chima Ch.O., et al. Epstein-Barr viral load as a marker of lymphoma in AIDS patients // J Med Virol. -2005. - Vol. 75. - P.59-69.
27. Gaidano G., Carbone A., Dalla-Favera R. Pathogenesis of AIDS-related lymphomas: molecular and histogenetic heterogeneity // Am J Pathol. - 1998. - Vol. 152. - P. 623-630.
28. Gaidano G., Pasqualucci L., Capello D., et al. Aberant somatic hypermutation in multiple sybtypes of AIDS-associated non-Hodgkin lymphoma // Blood. - 2003. - Vol. 102. - P. 18331841.
29. Goedert J.J. The epidemiology of acquired immunodeficiency syndrome malignancies // Semin Oncol. -2000. - Vol. 27. - P.390-401.
30. Guiguet M., Boue F., Cadranel J., et al. Effect of immunodeficiency, HIV viral load, and antiretroviral therapy on the risk of individual malignancies (FHDH-ANRS CO4): a prospective cohort study // Lancet Oncol.- 2009. - Vol. 10. -P. 1152-1159.
31. Hamilton-Dutoit S.J., Raphael M., Audouin J., et al. In situ demonstration of Epstein-Barr virus small RNAs (EBER 1) in acquired immunodeficiency syndrome-related lymphomas: correlation with tumor morphology and primary site // Blood. -1993. - Vol. 82. - P.619-624.
32. Henderson S., Rowe M., Gregory C., et al. Induction of bcl-2 expression by Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 protects infected B cells from programmed cell death // Cell. -1991. - Vol. 65. - P.1107-1115.
33. Kersten M.J., Van Gorp J., Pals ST., et al. Expression of Epstein-Barr virus latent genes and adhesion molecules in AIDS-related non-Hodgkin's lymphomas: correlation with histology and CD4-cell number // Leuk Lymhpoma. - 1998. - Vol. 30. - P.515-524.
34. Khan G., Miyashita E.M., Yang B., et al. Is EBV persistence in vivo a model for B cell homeostasis // Immunity. - 1996. - Vol. 5. №2.-P.173-179.
35. Lanoy E., Spano J-P., Bonnet F., et al., ONCOVIH study group. The spectrum of malignancies in HIV-infected patients in
2006 in France: the ONCOVIH study // Int J Cancer. - 2011. -Vol. 129. - P.467-475.
36. Laroche C., Drouet E.B., Brousset P., et al. Measurement by the polymerase chain reaction of the Epstein-Barr virus load in infectious mononucleosis and AIDS-related non-Hodgkin's lymphomas // J Med Virol. - 1995. - Vol. 46. - P.66-74.
37. Mac Mahon E.M., Glass J.D., Hayward S.D., et al. Association of Epstein-Barr virus with primary central nervous system lymphoma in AIDS // AIDS Res Hum Retroviruses. -1992. - №8. - P.740-742.
38. Martinez V. Lymphomes associés a l'infection par le VIH // La lettre d'infectiologue. - 2011. - №5. - P.180-183.
39. Mauray S., Fuzzati-Armentero M.T., Trouillet P., et al. Epstein-Barr virus-dependent lymphoproliferative disease: critical role of IL-6 // Eur J Immunol. - 2000. - Vol. 30. - P.2065-2073.
40. Miyashita E.M., Yang B., Lam K.M., et al. A novel form of Epstein-Barr virus latency in normal B cells in vivo // Cell. - 1995.
- Vol. 80. - P.593-601.
41. Moses A., Nelson J., Bagby G.C. The influence of human immunodeficiency virus-1 on hematopoiesis // Blood. - 1998. -Vol. 91. №5. - P.1479-1495.
42. Mounier N., Spina M., Gabarre J., et al. AIDS-related non-Hodgkin lymphoma: final analysis of 485 patients treated with risk adapted intensive chemotherapy // Blood. - 2006. - Vol. 107. №10. - P.3832-3840.
43. O'Sullivan C.E., PengR., Cole K.S., et al. Epstein-Barr virus and HIV serological responses and viral burdens in HIV-infected patients treated with HAART // J of Med Virol. - 2002. - Vol. 67. - P.320-326.
44. Palella Jr F.J., Delaney K.M., Moorman A.C., et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators // N Engl Med. - 1998. - Vol. 338. - P.853-860.
45. Pietersma F, Piriou E., Van Baarle D. Immune surveillance of EBV-infected B cells and the development of non-Hodgkin lymphomas in immunocompromised patients // Leuk Lymphoma.
- 2008. - Vol. 49. №6. -P.1028-1041.
46. Piriou E., van Dort K., Nanlohy N.M., et al. Loss of EBNA1-specific memory CD4+ and CD8+ T cells in HIV-infected patients progressing to AIDS-realted non-Hodgkin lymphoma // Blood. -2005. - Vol. 106. - P.3166-3174.
47. Petrara M.R., Cattelan A.M., Zanchetta M., et al. Epstein-Barr Virus load and immune activation in Human Immunodeficience Virus type 1-infected patients // Journal of Clinical Virology. - 2012. - Vol. 53. - P.195-200.
48. Rabkin Ch.S., Engels E.A., Landgren O., et al. Circulating cytokine levels, Epstein-Barr viremia and risk of acquired immunodeficiency syndrome-related non-Hodgkin lymphoma // Am J Hematol. - 2011. - Vol. 86. №10. - P.875-878.
49. Riddler S.A., Breinig M.C., McKnight J.L. Increased levels of circulating Epstein-Barr virus (EBV)-infected lymphocytes and decreased EBV nuclear antigen antibody responses are associated with the development of posttransplant lymphoproliferative disease in solid-organ transplant recipients // Blood. - 1994. -Vol. 84. - P.972-984.
50. Righetti E., Ballon G., Ometto L., et al. Dynamics of Epstein-Barr virus in HIV-1-infected subjects on highly active antiretroviral therapy // AIDS. - 2002. - Vol. 16. - P.63-73.
51. Rowe D.T., Qu L., Reyes J., Jabbour N., et al. Use of quantitative competitive PCR to measure Epstein-Barr virus genome load in the peripheral blood of pediatric transplant patients with lymphoproliferative disorders // J Clin Microbiol. -1997. - Vol. 35. - P.1612-1615.
52. Schulz T.F., Boshoff C.H., Weiss R.A. HIV infection and neoplasia // Lancet.- 1996. - Vol. 348. - P.587-591.
53. Shibata D., Weiss L.M., Hernandez A.M., et al. Epstein-Barr virus associated non-Hodgkin's lymphoma in patients with the human immunodeficiency virus // Blood. - 1993. - Vol. 81.
- P.2102-2109.
54. SimardE.P., PfeifferR.M., Engels E.A. Cumulative incidence of cancer among individuals with Acquired Immunodeficiency Syndrome in the United States // Cancer. - 2011. - Vol. 117. -P.1089-1096.
55. Stevens S.J., Blank B.S., Smits P.H., et al. High Epstein-Barr virus (EBV) DNA loads in HIV-infected patients: Correlation with antiretroviral therapy and quantitative EBV serology // AIDS. -2002. - Vol. 16. - P.993-1001.
56. Thorley-Lawson D.A. Epstein-Barr virus: exploiting the immune system // Nature reviews. - 2001. - Vol. 1. №1. - P.75-82.
57. Thorley-Lawson D.A., Gross A. Persistence of the Epstein-Barr virus and the origins of associated lymphomas // N Engl J Med. - 2004. - Vol. 350. - P.1328-1337.
58. Van Baarle D., Wolthers K.C., Hovenkamp E., et al. Absolute level of Epstein- Barr virus DNA in human immunodeficiency virus type 1 infection is not predictive of AIDS-related non-Hodgkin lymphoma // J Infect Dis. - 2002. - Vol. 186. - P.405-409.
59. Van Baarle D., Hovenkamp E., Callan M.E., et al. Dysfunctional Epstein-Barr virus (EBV)-specific CD8(+) T lymphocytes and increased EBV load in HIV-1 infected individuals progressing to AIDS-related non-Hodgkin's lymphoma // Blood. - 2001. - Vol. 91. - P.146-155.
60. Williams H., Macsween K., McAulay K., et al. Analysis of immune activation and clinical events in acute infectious mononucleosis // J Infect Dis. - 2004. - Vol. 190. - P.63-71.
REFERENCES
1. Volyansky A.Yu., Kolotova T.Yu., Romanova E.A., et al. Molecular basis of Epstein-Barr virus persistence in humans // Annals of Mechnikov Institute. - 2014. - №4. - P.17-27. (in Russian)
2. Gurtcevich V.E. The role of Epstein-Barr virus in human malignant hematologic diseases // Klinicheskaya oncogematologiya. - 2010. - Vol. 3.- №3. - P.222-234. (in Russian)
3. Dzhalilov A.F. Basics of classification and immunocytochemical diagnosis // Oncologiya. - 2013. - Vol. 15. №4.- P.264-272. (in Russian)
4. Pivnik A.V., Tumanova M.V., Seregina N.V., et al. Lymphomas in HIV-infected patients: review of literature // Klinicheskaya oncogematologiya. - 2014. - Vol. №3. - P.264-277. (in Russian)
5. Simonyan L.G. Immunopathogenesis of Epstein-Barr virus // Meditcinskaya nauka Armenii NAN RA. - 2011. - Vol. 51. №4.
- P.24-30. (in Russian)
6. Khairetdinov R.K., Davidkin I.L., Krivova S.P., et al. Non Hodgkin lymphomas in HIV-infected patients in the HAART era // Gematologiya i transfusiologiya. - 2014. - Vol. 59. №S1. - P.126. (in Russian)
7. Shestakova I.V., Yuschuk N.D. The role of Epstein-Barr virus in oncogenesis // Rossiyskiy mediko-biologicheskiy vestnik imeni akademika I.P.Pavlova. - 2014. - №3.- P.75-86. (in Russian)
8. Adams A. Replication of latent Epstein-Barr virus genomes In Raji cells // J. Virol. - 1987. - Vol. 61. - P.1743-1746.
9. Amiel C., LeGoff J., Lescure F.X., et al. Epstein-Barr virus load in whole blood correlates with HIV surrogate markers and lymphoma: a french national cross-sectional study // Acquir Immune Defic Syndr. - 2009. - Vol. 50. №4.- P.427-428.
10. Babcock G.J., Decker L.L., Volk M., Thorley-Lawson D.A. EBV persistence in memory B cells in vivo // Immunity. - 1998.
- №9.- P.395-404.
11. Bai X., Hosler G., Rogers B.B., et al. Quantitative polymerase chain reaction for human herpesvirus diagnosis and measurement of Epstein-Barr virus burden in posttransplant lymphoproliferative disorder // Clin Chem.- 1997. - Vol. 43. -P.1843-1849.
12. Beral V., Newton R. Overview of the epidemiology of immunodeficiency associated cancers // J Natl Cancer Inst Monogr. - 1998. - Vol. 23. - P.1-6.
13. Beral V., Peterman T., Berkelman R., Jaffe H. AIDS associated non-Hodgkin lymphoma // Lancet. - 1991. - Vol. 337.- P.805-809.
14. Besson C., Raphael M. Lymphomagenese au cours de l'infection par le VIH // Ann Med Interne. - 2003.- №8.- P.523-528.
15. Bossolasco S., Cinque P., Ponzoni M., et al. Epstein-Barr virus DNA load in cerebrospinal fluid and plasma of patients with AIDS-related lymphoma // J Neurovirol. - 2002. - №8.- P.432-438.
16. Bucy R.P., Hockett R.D., Derdeyn C.A., et al. Initial increase in blood CD4+ lymphocytes after HIV antiretroviral therapy reflects redistribution from lymphoid tissues // J.Clin Invest. -1999. - Vol. 15.- P.1391-1398.
17. Burighel N., Ghezzi S., Nozza S., et al. Differential dynamics of Epstein-Barr virus in individuals infected with human immunodeficiency virus-1 receiving intermittent interleukin-2 and antiretroviral therapy // Haematologica. - 2006. - Vol. 91.-P.244-247.
19. Callan M.F., Tan L., Annels N., et al. Direct visualization of antigen specific CD8^ T cells during the primary immune response to Epstein-Barr virus in vivo // J Exp Med. - 1998. - Vol. 187. - P.1395-1402.
19. Carbone A., Cesarman E., Spina M., et al. HIV-associated lymphomas and gamma-herpesviruses // Blood. - 2009. - Vol. 113. - P.1213-1224.
20. Carbone A. Emerging pathways in the development of
AIDS-related lymphomas // Lancet Oncol. - 2003. - №4. - P.22-29.
21. Сohen J. Epstein-Barr virus infection // N Engl J Med. -2000. - Vol. 343. - P.481-492.
22. Crawford D.H., Macsween K.F., Higgins C.D., et al. A cohort study among university students: dentification of risk factors for Epstein-Barr virus seroconversion and infectious mononucleosis // Clin Infect Dis. - 2006. - Vol. 43. - P.276-282.
23. David D., Bani L., Moreau J.L., et al. Regulatory dysfunction of the interleukin-2 receptor during HIV infection and the impact of triple combination therapy // Proc Natl Acad Sci USA. - 1998. - Vol. 95. - P.11348-11353.
24. Dehee A., Asselot C., Piolot T., et al. Quantification of Epstein-Barr virus load in peripheral blood of Human Immunodeficiency Virus-infected patients using Real-Time PCR // J Med Virol. - 2001. - Vol. 65. - P.543-552.
25. Dolcetti R. B lymphocytes and Epstein-Barr virus: the lesson of post-transplant lymphoproliferative disorders // Autoimmun Rev. - 2007. - №7.- P.96-101.
26. Fan H., Seong Ch.K., Chima Ch.O., et al. Epstein-Barr viral load as a marker of lymphoma in AIDS patients // J Med Virol. -2005. - Vol. 75. - P.59-69.
27. Gaidano G., Carbone A., Dalla-Favera R. Pathogenesis of AIDS-related lymphomas: molecular and histogenetic heterogeneity // Am J Pathol. - 1998. - Vol. 152. - P.623-630.
28. Gaidano G., Pasqualucci L., Capello D., et al. Aberant somatic hypermutation in multiple sybtypes of AIDS-associated non-Hodgkin lymphoma // Blood. - 2003. - Vol. 102. - P.1833-1841.
29. Goedert J.J. The epidemiology of acquired immunodeficiency syndrome malignancies // Semin Oncol. -2000. - Vol. 27. - P.390-401.
30. Guiguet M., Boue F., Cadranel J., et al. Effect of immunodeficiency, HIV viral load, and antiretroviral therapy on the risk of individual malignancies (FHDH-ANRS CO4): a prospective cohort study // Lancet Oncol.- 2009. - Vol. 10. -P. 1152-1159.
31. Hamilton-Dutoit S.J., Raphael M., Audouin J., et al. In situ demonstration of Epstein-Barr virus small RNAs (EBER 1) in acquired immunodeficiency syndrome-related lymphomas: correlation with tumor morphology and primary site // Blood. -1993. - Vol. 82. - P.619-624.
32. Henderson S., Rowe M., Gregory C., et al. Induction of bcl-2 expression by Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 protects infected B cells from programmed cell death // Cell. -
1991. - Vol. 65. - P.1107-1115.
33. Kersten M.J., Van Gorp J., Pals ST., et al. Expression of Epstein-Barr virus latent genes and adhesion molecules in AIDS-related non-Hodgkin's lymphomas: correlation with histology and CD4-cell number // Leuk Lymhpoma. - 1998. - Vol. 30. - P.515-524.
34. Khan G., Miyashita E.M., YangB., et al. Is EBV persistence in vivo a model for B cell homeostasis // Immunity. - 1996. - Vol. 5. №2.-P.173-179.
35. Lanoy E., Spano J-P., Bonnet F., et al., ONCOVIH study group. The spectrum of malignancies in HIV-infected patients in 2006 in France: the ONCOVIH study // Int J Cancer. - 2011. -Vol. 129. - P.467-475.
36. Laroche C., Drouet E.B., Brousset P., et al. Measurement by the polymerase chain reaction of the Epstein-Barr virus load in infectious mononucleosis and AIDS-related non-Hodgkin's lymphomas // J Med Virol. - 1995. - Vol. 46. - P.66-74.
37. Mac Mahon E.M., Glass J.D., Hayward S.D., et al. Association of Epstein-Barr virus with primary central nervous system lymphoma in AIDS // AIDS Res Hum Retroviruses. -
1992. - №8. - P. 740-742.
38. Martinez V. Lymphomes associés a l'infection par le VIH // La lettre d'infectiologue. - 2011. - №5. - P.180-183.
39. Mauray S., Fuzzati-Armentero M.T., Trouillet P., et al. Epstein-Barr virus-dependent lymphoproliferative disease: critical role of IL-6 // Eur J Immunol. - 2000. - Vol. 30. - P.2065-2073.
40. Miyashita E.M., Yang B., Lam K.M., et al. A novel form of Epstein-Barr virus latency in normal B cells in vivo // Cell. - 1995.
- Vol. 80. - P.593-601.
41. Moses A., Nelson J., Bagby G.C. The influence of human immunodeficiency virus-1 on hematopoiesis // Blood. - 1998. -Vol. 91. №5. - P. 1479-1495.
42. Mounier N., Spina M., Gabarre J., et al. AIDS-related non-Hodgkin lymphoma: final analysis of 485 patients treated with risk adapted intensive chemotherapy // Blood. - 2006. - Vol. 107. №10. - P.3832-3840.
43. O'Sullivan C.E., PengR., Cole K.S., et al. Epstein-Barr virus and HIV serological responses and viral burdens in HIV-infected patients treated with HAART // J of Med Virol. - 2002. - Vol. 67. - P.320-326.
44. Palella Jr F.J., Delaney K.M., Moorman A.C., et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators // N Engl Med. - 1998. - Vol. 338. - P.853-860.
45. Pietersma F., Piriou E., Van Baarle D. Immune surveillance of EBV-infected B cells and the development of non-Hodgkin lymphomas in immunocompromised patients // Leuk Lymphoma.
- 2008. - Vol. 49. №6. -P.1028-1041.
46. Piriou E., van Dort K., Nanlohy N.M., et al. Loss ofEBNA1-specific memory CD4+ and CD8+ T cells in HIV-infected patients progressing to AIDS-realted non-Hodgkin lymphoma // Blood. -2005. - Vol. 106. - P.3166-3174.
47. Petrara M.R., Cattelan A.M., Zanchetta M., et al. Epstein-Barr Virus load and immune activation in Human Immunodeficience Virus type 1-infected patients // Journal of Clinical Virology. - 2012. - Vol. 53. - P.195-200.
48. Rabkin Ch.S., Engels E.A., Landgren O., et al. Circulating cytokine levels, Epstein-Barr viremia and risk of acquired immunodeficiency syndrome-related non-Hodgkin lymphoma // Am J Hematol. - 2011. - Vol. 86. №10. - P.875-878.
49. Riddler S.A., Breinig M.C., McKnight J.L. Increased levels of circulating Epstein-Barr virus (EBV)-infected lymphocytes and decreased EBV nuclear antigen antibody responses are associated with the development of posttransplant lymphoproliferative disease in solid-organ transplant recipients // Blood. - 1994. -
Vol. 84. - P.972-984.
50. Righetti E., Ballon G., Ometto L., et al. Dynamics of Epstein-Barr virus in HIV-1-infected subjects on highly active antiretroviral therapy // AIDS. - 2002. - Vol. 16. - P.63-73.
51. Rowe D.T., Qu L., Reyes J., Jabbour N., et al. Use of quantitative competitive PCR to measure Epstein-Barr virus genome load in the peripheral blood of pediatric transplant patients with lymphoproliferative disorders // J Clin Microbiol. -1997. - Vol. 35. - P.1612-1615.
52. Schulz T.F., Boshoff C.H., Weiss R.A. HIV infection and neoplasia // Lancet.- 1996. - Vol. 348. - P.587-591.
53. Shibata D., Weiss L.M., Hernandez A.M., et al. Epstein-Barr virus associated non-Hodgkin's lymphoma in patients with the human immunodeficiency virus // Blood. - 1993. - Vol. 81.
- P.2102-2109.
54. SimardE.P., PfeifferR.M., Engels E.A. Cumulative incidence of cancer among individuals with Acquired Immunodeficiency Syndrome in the United States // Cancer. - 2011. - Vol. 117. -P.1089-1096.
55. Stevens S.J., Blank B.S., Smits P.H., et al. High Epstein-Barr virus (EBV) DNA loads in HIV-infected patients: Correlation with antiretroviral therapy and quantitative EBV serology // AIDS. -2002. - Vol. 16. - P.993-1001.
56. Thorley-Lawson D.A. Epstein-Barr virus: exploiting the immune system // Nature reviews. - 2001. - Vol. 1. №1. - P.75-82.
57. Thorley-Lawson D.A., Gross A. Persistence of the Epstein-Barr virus and the origins of associated lymphomas // N Engl J Med. - 2004. - Vol. 350. - P.1328-1337.
58. Van Baarle D., Wolthers K.C., Hovenkamp E., et al. Absolute level of Epstein- Barr virus DNA in human immunodeficiency virus type 1 infection is not predictive of AIDS-related non-Hodgkin lymphoma // J Infect Dis. - 2002. - Vol. 186. - P.405-409.
59. Van Baarle D., Hovenkamp E., Callan M.E., et al. Dysfunctional Epstein-Barr virus (EBV)-specific CD8(+) T lymphocytes and increased EBV lo ad in HIV-1 infected individuals progressing to AIDS-related non-Hodgkin's lymphoma // Blood.
- 2001. - Vol. 91. - P.146-155.
60. Williams H., Macsween K., McAulay K., et al. Analysis of immune activation and clinical events in acute infectious mononucleosis // J Infect Dis. - 2004. - Vol. 190. - P.63-71.
Информация об авторах:
Семенова Туяна Валерьевна - ассистент кафедры эпидемиологии Иркутского государственного медицинского университета, аспирант Университета Гренобль Альпы, Гренобль, Франция, исследовательская группа «структурная биология взаимодействий вируса и клетки хозяина» европейской молекулярной биологической лаборатории UMI 3265 UJF-EMBL-CNRS, e-mail: [email protected]; Ботвинкин Александр Дмитриевич - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой эпидемиологии Иркутского государственного медицинского университета, 664003, Иркутск, ул. Красного Восстания, д. 1, e-mail: [email protected]; Жерми Рафаэль - д.м.н., доцент университета Гренобль Альпы, исследовательская группа «структурная биология взаимодействий вируса и клетки хозяина» европейской молекулярной биологической лаборатории UMI 32б5 UJF-EMBL-CNRS, врач вирусологической лаборатории госпитального университетского центра г. Гренобль, CS 102217, 38043, Grenoble Cedex 09, France, e-mail: [email protected]; Моран Патрис - д.м.н., профессор, преподаватель университета Гренобль Альпы, исследовательская группа «структурная биология взаимодействий вируса и клетки хозяина» европейской молекулярной биологической лаборатории UMI 3265 UJF-EMBL-CNRS, заведующий вирусологической лабораторией госпитального университетского центра г. Гренобль, CS 102217, 38043, Grenoble Cedex 09,
France, [email protected].
Information About the Authors:
Semenova Touyana V. - Assistant Professor of Epidemiology, postgraduate student of Irkutsk State Medical University, Irkutsk, 664003, Krasnogo Vosstania st., 1; postgraduate student of University Grenoble Alpes, Unit of Virus Host Cell Interactions UMI 3265 UJF-EMBL-CNRS, Grenoble, France, e-mail: [email protected]; Botvinkin Alexandr D. - MD, PhD, DSc, Head of Epidemiology, Irkutsk State Medical University, Irkutsk, 664003, Krasnogo Vosstania st., 1; e-mail: [email protected]; Germi Raphaële -PhD, Associate Professor of University Grenoble Alpes, Unit of Virus Host Cell Interactions UMI 3265 UJF-EMBL-CNRS, doctor of Virology, Hospital Center University, CS 102217, 38043, Grenoble Cedex 09, France, e-mail: [email protected]; Morand Patrice - MD, PhD, Professor of University Grenoble Alpes, Unit of Virus Host Cell Interactions UMI 3265 UJF-EMBL-CNRS, Head of Virology, Hospital Center University, CS 102217, 38043, Grenoble Cedex 09, France, e-mail: [email protected].
