CC BY
77
На допомогу пед1атру
I 1
■
)
УДК 616-022.8-08-053.2:615.218 АБАТУРОВ А.Е., ВЫСОЧИНА И.Л.
Днепропетровская государственная медицинская академия
ЗНАЧЕНИЕ АНТИГИСТАМИННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ
Резюме. Аллергия, как глобальная медико-социальная проблема, обусловливает необходимость рационального выбора препарата с высоким профилем безопасности. В педиатрии при аллергопатологии препаратами выбора, соответствующими мировым стандартам, являются антигистаминные препараты третьего поколения, в частности дезлоратадин (Фрибрис).
Ключевые слова: дети, аллергия, лечение, антигистаминные препараты, дезлоратадин (Фрибрис).
Введение
Неуклонный рост заболеваемости и значительное «омоложение» аллергических заболеваний у детей, наблюдаемые в последние десятилетия, придают аллергопатологии масштаб глобальной медико-социальной проблемы. Аллергические заболевания по своей распространенности занимают третье место после сердечно-сосудистых и онкологических болезней у человека. К 2015 году, по данным ВОЗ, половина жителей Европы будет страдать аллергией. В Украине сегодня примерно каждый четвертый-пятый ребенок страдает от разных аллергических заболеваний. Около 10 миллионов жителей Украины имеют различные проявления аллергии, которые требуют назначения антигистамин-ных препаратов [1, 2, 7, 9—13].
Среди существующего сегодня арсенала лекарственных средств, использующихся в терапии аллергических заболеваний у человека, наибольшую распространенность получили антигистаминные препараты. Через 33 года после осуществления синтеза гистамина в 1940 году в аптеках Западной Европы появился первый антигистаминный препарат — фенбен-замин (Phenbenzamine). Один из его создателей Daniel Bovet в 1957 году был удостоен Нобелевской премии за синтез и исследования свойств целой группы анти-гистаминных препаратов [3—6, 10]. Дальнейшие научные исследования были связаны с созданием новых и усовершенствованием уже существующих антиги-стаминных средств, получивших позднее название антигистаминных препаратов I поколения [3, 4, 6, 11, 18, 23]. В 1966 году были получены доказательства неоднородности клеточных рецепторов гистамина, описаны и изучены Н1- и Н2-рецепторы, а чуть позже и Н3-рецепторы, в связи с чем основным направлением разработки новых антигистаминных препаратов стало получение лекарственных средств с высокой селективностью действия на Н1-рецепторы [2, 3, 10].
Терфенадин, появившийся в медицинской практике в 1977 году, был первым представителем антигистамин-ных препаратов II поколения. Высокая селективность взаимодействия данных препаратов с Н1-рецепторами позволила избавиться от снотворного и седативного эффектов, присущих антигистаминным препаратам I поколения. Со второй половины девяностых годов в клиническую практику внедрены активные метаболиты Н1-антагонистов II поколения, которые значительно превосходят по фармакологической активности своих предшественников, — фексофенадин, норасте-мизол, левоцетиризин, дезлоратадин [1, 4—6, 13]. Данная группа на фармакологическом рынке Украины представлена дезлоратадином (Фрибрис) и фексофе-надином (телфаст).
Краткая характеристика дезлоратадина
Антигистаминный препарат третьего поколения дезлоратадин — 8-хлоро-6,11-дигидро-11-(4-пипе-ридинилиден-5Н-бензо[5,6] циклогепта[1,2-Ь]пири-дин) — селективный блокатор периферических гиста-миновых Н1-рецепторов, который является активным метаболитом лоратадина. Дезлоратадин в 4—15 раз активнее своего предшественника [20]. На фармакологическом рынке дезлоратадин представлен в виде препарата Фрибрис производства «Мили Хелскере Лимитед» (Великобритания).
Механизм действия
В разнообразных сравнительных исследованиях было показано, что дезлоратадин отличается очень высокой аффинностью и селективностью взаимодействия по отношению к Н1-гистаминовым рецепторам (табл. 1). По уровню сродства к Н1-гистаминовым рецепторам дезлоратадин превосходит все известные сегодня антигистаминные препараты [13].
6(33) • 2011
На допомогу nediampy
Таблица 1. Аффинность антагонистов рецепторов гистамина к H1-рецепторам человека [10]
Антигистаминные лекарственные средства Концентрация (нмоль) Аффинность
Дезлоратадин 0,9 194,4
Каребастин 10 17,5
Мизоластин 22 8,0
Терфенадин 40 4,4
Цетиризин 47 3,7
Эбастин 52 3,4
Лоратадин 138 1,2
Фексофенадин 175 1,0
Дезлоратадин обладает аффинностью к Ht-гистаминовым рецепторам, которая в 15—50 раз выше, чем к Н2-гистаминовым и мускариновым рецепторам. Антихолинергическая активность у дезлоратадина in vitro отмечается только при концентрациях, превышающих как минимум в 10 раз терапевтические уровни, а in vivo — при дозе, которая в 2000 раз превышает среднюю терапевтическую дозу препарата [10, 17, 21].
В результате блокирования гистаминовых рецепторов дезлоратадин оказывает противоаллергическое и противовоспалительное действие. Дезлоратадин инги-бирует секрецию провоспалительных цитокинов (IL-4, IL-6, IL-8, IL-13) и хемокинов типа RANTES; продукцию активных кислородсодержащих метаболитов; экспрессию молекул адгезии, в том числе Р-селектина; IgE-зависимое выделение гистамина, простагландина D2 и лейкотриена С4; адгезию и хемотаксис эозинофи-лов [13, 16, 25, 26]. Ингибиция дезлоратадином продукции IL-6, IL-8, IL-13, TNF-a тучными клетками по силе не уступает действию дексаметазона и значительно превосходит подавляющий эффект цетиризина [26].
Фармакодинамика и фармакокинетика
Препарат Фрибрис после приема внутрь быстро всасывается в пищеварительном тракте (дезлоратадин определяется в плазме крови через 20—30 минут после приема препарата), и в периферической крови 83— 87 % его молекул связываются с белками плазмы. Максимальная концентрация дезлоратадина после приема 5 мг препарата достигается в среднем через 3 часа. Скорость и степень всасывания препарата Фрибрис не зависит от характера принимаемой пищи и приема ан-тацидных средств. Поэтому препарат Фрибрис принимается в любое удобное для пациента время, независимо от приема пищи. Период полувыведения в среднем составляет 27 часов, что дает возможность принимать препарат однократно в сутки [10, 13, 20].
Дезлоратадин подвергается метаболизации путем глюкуронирования и гидроксилирования, в результате которой образуется 3- гидроксидезлоратадин. Препарат выводится из организма с мочой (менее 2 % в неизмененном виде) и калом (менее 7 % в неизмененном виде). Дезлоратадин при приеме 5—20 мг в сутки практически не кумулируется в организме, что позволяет назначать пролонгированные курсы лечения [13, 17, 20, 25].
Клиническое применение дезлоратадина
Основными показаниями к назначению дезлоратадина являются аллергический ринит и хроническая идиопатическая крапивница. Согласно данным клинического рандомизированного двойного слепого исследования терапевтического эффекта дезлоратадина, проведеного Michael M. Cyr и соавт. [27] у больных с сезонным аллергическим ринитом, назначение данного препарата способствует достоверному уменьшению симптоматических проявлений в период цветения растений, пыльца которых является причинно-значимым аллергеном, снижению продукции эотаксина и хемотаксиса эозинофилов. У детей с респираторной аллергией применение дезлоратадина на протяжении 4-недельно-го курса способствует достоверному снижению клинических проявлений аллергии, в том числе и бронхокон-стрикции [14, 19]. Использование препарата Фрибрис у пациентов старше 12 лет с атопическим дерматитом способствует обратному развитию симптомов заболевания и повышению качества жизни пациентов [7]. В нескольких рандомизированных исследованиях показана достаточная эффективность применения дезлоратадина при хронической крапивнице. Также установлено, что повышение дозы дезлоратадина в 4 раза, увеличивает клинический эффект терапии, при этом не снижается профиль безопасности [22, 28]. Показана эффективность назначения препарата Фрибрис на первом этапе антигельминтного лечения. У детей с аллергическими проявлениями рекомендуется на протяжении 3—5 дней проводить курс лечения антигистаминными средствами до назначения антигельминтных препаратов [8].
Препарат Фрибрис назначается внутрь. Детям 6—24 мес. назначают Фрибрис сироп по 2,0 мл (1,00 мг — 1/2 мерной ложечки) 1 раз в сутки; детям от 2 до 5 лет назначают по 2,5 мл (1,25 мг — 1 мерная ложечка сиропа) 1 раз в день. Взрослым и подросткам (старше 12 лет) назначают 10 мл сиропа (5 мг) или 1 табл. (5 г) 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
Профиль безопасности
Согласно данным клинических испытаний препарата Фрибрис, дезлоратадин характеризуется высоким профилем безопасности. На фоне приема препарата Фрибрис в дозе 20 мг (в 4 разе выше терапевтической дозы) в течение 14 дней у взрослых и подростков не было зарегистрировано изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, и даже прием препарата в дозе 45 мг в сутки (в 9 раз выше терапевтической) в течение 10 дней у волонтеров не сопровождалось удлинением интервала QT [2, 10, 13, 18].
Согласно результатам клинических исследований, применение дезлоратадина в дозе 7,5 мг не вызывает нарушений психомоторных функций, а при приеме дезлоратадина в дозе 5 мг частота встречаемости такого неблагоприятного проявления, как сонливость, достоверно не отличается от таковой в группе пациентов, получавших плацебо [10, 13].
Действие дезлоратадина практически не зависит от активности цитохрома P450. Низкий уровень метабо-
www.pediatric.mif-ua. com
101
На допомогу nediampy
6(33) • 2011
лизации препарата среди кавказцев отмечается только в 3 % случаев. Так, сочетанное применение дезлората-дина с препаратами, которые ингибируют активность системы цитохрома P450 (кетоконазолом и эритромицином), не приводит к достоверному увеличению концентрации дезлоратадина в сыворотке крови и не сопровождается развитием седативного эффекта или других неблагоприятных явлений [24, 25].
Заключение
Антигистаминный препарат Фрибрис обладает уникальной селективностью блокады Hj-гистаминовых рецепторов, которая обеспечивает выраженный антиаллергический терапевтический эффект. Терапевтическая эффективность и высокая степень профиля безопасности препарата Фрибрис обеспечивают новый уровень контроля течения аллергического ринита и хронической крапивницы.
Список литературы
1. 25-й ежегодный Конгресс ЕААС1 (Вена, Австрия, 10—14 июня 2006 г.) «Аллергический ринит» // КлШчна iмунологiя. Алергологiя. Iнфектологiя. — 2006. — № 2 (03). — С. 62-64.
2. Безопасность применения современных антигистаминных препаратов//Клшчна iмунологiя. Алергологы. 1нфектологы. — 2006. — № 3 (04). — С. 54-57.
3. Викторов А.П. Побочные действия современных проти-вогистаминных лекарственных средств // Doctor. — 2006. — № 2. — С. 22-24.
4. Гущин И.С. Антигистаминные препараты: Пособие для врачей. — М., 2000. — 64 с.
5. Гущин С.И. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. — М, 1998. — 250 с.
6. Зарудий Ф.С. Гистамин и противогистаминные средства. — 1995. — 224 с.
7. Дюдюн А.Д., Нолион Н.Н., Захаров В.К., Башмаков Д.Г. Комплексное лечение больных с аллергическим компонентом развития заболеваний//Новости медицины и фармации. — 2008. — № 18 (259).
8. Крамарев С.А. Гельминты и аллергия. Современные подходы к лечению гельминтозов у детей // Здоровье ребенка. — 2008. — № 4(13).
9. Ласица О.И., Охотникова Е.Н., Гудзий М.Ю. Выбор анти-гистаминного препарата для лечения аллергических заболеваний у детей раннего возраста // Современная педиатрия. — 2006. — № (12). — С. 56-61.
10. Мурзина Э.А. Современные антигистаминные препараты в лечении заболеваний аллергической природы // Внутренняя медицина. — 2008. — № 3 (9).
11. Недельская С.Н., Бессикало Т.Г. Аллергия и антигистаминные препараты//Новости медицины и фармации. — 2007. — № 8 (12). — С. 3-4.
12. Пухлик Б.М. Алергологы в Украт: актуальт проблеми// Укр. мед. газета. — 2006. — № 7-8. — С. 24-25.
Абатуров O.e., Височина I.A. Ан!пропетровсы<а державна медична академ!я
ЗНАЧЕНИЯ AHTMriCTAMiHHMX ПРЕПАРАПВ ПРИ AiKYBAHHi АЛЕРПЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ У ДЛЕЙ
Резюме. Алерт, як глобальна медико-сощальна проблема, зумовлюе необхщшсть рацюнального вибору препарату з високим профшем безпеки. У пед1атри при алер-гопатологп препаратами вибору, що вщповщають свгго-вим стандартам, е антипстамшш препарати третього по-колшня, зокрема дезлоратадин (Фр1брю).
Kro40Bi слова: дати, алерпя, лшування, антипстамшш препарати, дезлоратадин (Фр1брю).
102
13. Савченко В. Эффективность и безопасность дезлората-дина у детей. Обзор доказательной базы // Здоров 'я Украни. — 2011. — № 2 (17). — C. 47.
14. Aberer W. Desloratadine for the Relief of Nasal and Non-nasal Allergy Symptoms: An Observational Study // Arch. Drug. Inf. — 2009. — Vol. 2, № 2. — P. 17-22.
15. Agraval D.K. Pharmacology and clinical efficacy оf desloratadine as an antiallergic and antiinflamatory drug // Exp. Invest. Drugs. — 2001. — Vol. 10, № 3. — P. 547-560.
16. Berger W.E. The safety and efficacy of desloratadine for the management of allergic disease // Drug Saf. — 2005. — Vol. 28, № 12. — P. 1101-1118.
17. Biochemical characterization of desloratadine, a potent antagonist of the human histamine H(1)-receptor/ J.C. Anthes, H. Gil-chrest, C. Richard, S. Eckel, D. Hesk, R.E. West Jr, S.M. Williams, S. Greenfeder, M. Billah, W. Kreutner, R.E. Egan//Eur. J. Pharmacol. — 2002 — Vol. 449, № 3. — P. 229-237.
18. Du Buske L., Fitchburg М, Mass J. Клиническое сравнение антагонистов Н1-антигистаминныхрецепторов//Allergy Clin. Immunol. — 1996. — № 98. — P. 307-18.
19. Evidence of desloratadine syrup efficacy and tolerability in children with pollen-induced allergic rhinitis/ G.A. Rossi, M.A. Tosca, G. Passalacqua, B. Bianchi, C. Le Grazie, G.W. Canonica//Allergy. — 2005. — Vol. 60, № 3. — P. 416-417.
20. Gupta S., Khalilieh S., Kantesaria B., Banfield C. Pharmaco-kinetics of desloratadine in children between 2 and 11 years of age // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2007. — Vol. 63, № 5. — P. 534-540.
21. Henz B. The pharmacological profile of desloratadie: a review //Allergy. — 2001. — Vol. 56 (suppl. 65). — P. 713.
22. Hong J.B., Lee H.C., Hu F.C., Chu C.Y. A randomized, double-blind, active-controlled, parallel-group pilot study to compare the efficacy and sedative effects of desloratadine 5 mg with levocetirizine 5 mg in the treatment of chronic idiopathic urticaria // J. Am. Acad. Dermatol. — 2010. — Vol. 63, № 5. — P. e100-e102.
23. Inhibition of cytokine secretion from human leukemic mast cells and basophils by HI— and H2—receptor antagonists/ U. Lippert,
A. Moller, P. Welker, M. Artuc, B.M. Henz. // Exp. Dermatol. — 2000. — Vol. 9, №2. — P. 118-124.
24. Pharmacokinetic and safety profile of desloratadine and fexofenadine when coadministered with azithromycin: a randomized, placebo-controlled, parallelgroup study/ S. Gupta, C. Banfield,
B. Kantesaria, M. Marino, R. Clement, M. Affrime, V. Batra// Clin. Ther. — 2001. — Vol. 23, № 3. — P. 451-466.
25. Renwick A.G. Метаболизм и лекарственные взаимодействия антигистаминных препаратов: роль ферментов цито-хрома Р450// Клшчна iмунологiя. АлергологЯ. 1нфектологЯ. — 2007. — № 3 (08). — С. 97-102.
26. Susiva C. Antihistamine: Anti-Allergic Effects// Siriraj. Med. J. — 2009. — Vol. 61, № 2. — P. 66-67
27. The effect of desloratadine on eosinophil/basophil progenitors and other inflammatory markers in seasonal allergic rhinitis: a placebo-controlled randomized study / M.M. Cyr, L.M. Hayes, L. Crawford, A.J. Baatjes, P.K. Keith, J.A. Denburg// Int. Arch. Allergy. — Immunol. — 2005. — Vol. 138, № 3. — P. 209-216.
28. The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria / M. Staevska, T.A. Popov, T. Kralimarkova, C. Lazarova, S. Kraeva, D. Popova, D.S. Church, V. Dimitrov, M.K. Church// J. Allergy Clin. Immunol. — 2010. — Vol. 125, № 3. — P. 676-682.
Получено 15.08.11 □
AbaturovA.Ye., VysochinaI.L. Dnipropetrovsk State Medical Academy, Ukraine
ROLE OF ANTIHISTAMINES IN TREATMENT OF ALLERGIC DISEASES IN CHILDREN
Summary. Allergy as a global medical and social problem necessitates a rational choice of drug with a high safety profile. In pediatrics at allergopathology drugs of choice, up international standards, are third-generation antihistamines, particularly desloratadine (Fribris).
Key words: children, allergopathology, treatments, antihistamines, desloratadine (Fribris).
(^¿^рвИши
