CC BY
159
В практику педиатра
Е.А. Вишнева
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Неседативные антигистаминные препараты при аллергических болезнях у детей. Дезлоратадин
Контактная информация:
Вишнева Елена Александровна, кандидат медицинских наук, врач-аллерголог отделения восстановительного лечения детей с аллергическими болезнями Научного центра здоровья детей РАМН
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. (495) 967-14-12 Статья поступила: 18.11.2008 г., принята к печати 14.01.2009 г.
Распространенность аллергического ринита, бронхиальной астмы, хронической крапивницы, атопического дерматита в последние десятилетия характеризуются неуклонным ростом. Сходный патогенез аллергических болезней позволяет рассматривать их как различные проявления системного аллергического воспаления. Гистамин — один из главных медиаторов аллергического воспаления, поэтому препаратами первой линии (средством выбора) в лечении аллергической патологии, прежде всего ринита и хронической крапивницы, являются блокаторы Н1-рецепторов второго поколения. В предлагаемой статье рассмотрены вопросы применения антигистаминных средств у детей. Ключевые слова: аллергический ринит, бронхиальная астма, крапивница, атопический дерматит, лечение, антигистаминные средства, дети.
К числу наиболее распространенных патологических состояний относятся аллергические болезни: аллергический ринит, бронхиальная астма, хроническая идиопатическая крапивница, атопический дерматит. Последние десятилетия характеризуются неуклонным ростом распространенности аллергической патологии, достигающей в различных странах мира 35% популяции. Важнейшей предпосылкой их развития, кроме
наследственной предрасположенности, является состояние макроокружения. С проявлениями аллергии сталкивается любой врач независимо от специальности, особенно часто встречаться с этой патологией приходится педиатрам. В такой ситуации не всегда есть возможность согласовать свои действия со специалистом аллергологом-иммунологом, поэтому каждый врач просто обязан обладать минимальным объемом
Ye.A. Vishneva
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Application of nonsedative antihistamins at allergic pathology in children. Desloratadine
Prevalence of allergic rhinitis, bronchial asthma, chronic idiopathic nettle rash, atopic dermatitis is characterized by a stable growth last several decades. A similar pathogenesis of allergic diseases makes it possible to regard them as different manifestations of a systemic allergic inflammation. Histamine is one of the main mediators of an allergic inflammation, therefore first-line medications (drug of choice) in the treatment of an allergic pathology, first of all, rhinitis and chronic nettle rash, are second-generation blockers of Н1-receptors. The proposed article discusses the issues connected with the use of antihistamines in children.
Key words: allergic rhinitis, bronchial asthma, nettle rash, atopic dermatitis, treatment, antihistamines, children.
знаний, необходимым для диагностики и терапии аллергических болезней и состояний. Аллергия, к счастью, не всегда является для пациента жизнеугрожающей (за исключением анафилактического шока, тяжелого приступа бронхиальной астмы, генерализованной крапивницы, отека гортани), тем не менее, наличие атопии значительно ухудшает качество жизни, оказывает влияние на социальную адаптацию и эмоциональное состояние больных и их семей. Сходный патогенез аллергических болезней позволяет рассматривать их как различые проявления системного аллергического воспаления. Такой подход требует поиска новых эффективных и безопасных средств для лечения и профилактики, позволяющих воздействовать на основные механизмы развития болезни. Гистамин — один из главных медиаторов аллергического воспаления, поэтому препаратами первой линии (средством выбора) для контроля симптомов аллергического ринита, хронической крапивницы и других аллергических болезней, являются блокаторы Нгрецеп-торов, или антигистаминные препараты.
В настоящее время антигистаминные препараты широко используются для контроля симптомов атопии. Однако, применение антигистаминных препаратов первого поколения может повлечь за собой возникновение множества неблагоприятных побочных эффектов. Блокада центральных Hr и М-холино-рецепторов вызывает выраженный седативный эффект, нарушение качества сна и снижение когнитивных функций. Атропиноподобное действие приводит к сухости слизистых оболочек, повышению вязкости бронхиального секрета, в связи с чем антигистаминые препараты I поколения противопоказаны при бронхиальной астме. Вероятность снижения тонуса гладкой мускулатуры ограничивает их использование при болезнях желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей. К отрицательным явлениям относят и тахи-филаксию — снижение клинической эффективности при длительном применении. Для этой группы средств характерны неблагоприятные взаимодействия с лекарствами и алкоголем, а также серьезные кардиотоксические эффекты. Учитывая низкое сродство антигистаминных препаратов первого поколения к Н±-гистаминовым рецепторам, для достижения клинического эффекта необходимы их назначение в высоких дозах, а также частый прием препаратов.
^-антигистаминные препараты второго поколения характеризуются большей безопасностью, включая уменьшение (левоцетиризин, цетиризин) или отсутствие (дезлоратадин, фексофенадин, лоратадин) снотворного эффекта, клинически незначимые антихолинергические эффекты и низкую вероятность взаимодействия с лекарственными веществами и пищевыми продуктами. В современных рекомендациях группы ARIA ВОЗ (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma Initiative) антигистаминные препараты второго поколения рекомендованы всем пациентам с аллергическим ринитом, независимо от характера (интермиттирующий или персистирующий) и тяжести течения болезни (легкое или умеренное/тяжелое). Группой ARIA ВОЗ сформулирован ряд требований к фармакологическим свойствам ^-антигистаминных препаратов:
• селективная блокада ^-рецепторов;
• высокий антиаллергический эффект;
• быстрое наступление клинического эффекта;
• продолжительность действия — 24 часа (возможность прима 1 раз в сутки);
• отсутствие тахифилаксии;
• отсутствие клинически значимых взаимодействий с пищей и лекарственными препаратами;
• отсутствие седации и влияния на познавательные и психомоторные функции;
• отсутствие атропиноподобного действия;
• отсутствие эффекта увеличения массы тела;
• отсутствие кардиотоксических эффектов.
Главная цель исследований в области разработок антигистаминных препаратов — максимальное уменьшение риска лекарственного взаимодействия, расширение спектра противоаллергической активности за счет влияния на различные звенья аллергического воспаления. Результатом научных разработок в этой области стало появление дезлоратадина — антигистаминного препарата второго поколения, оказывающего противоаллергическое и противовоспалительное действие. Этот препарат блокирует как острую фазу аллергического воспаления, так и хронические системные проявления аллергии (в том числе атопии).
Дезлоратадин является неконкурентным блокатором Н1-ре-цепторов и по антигистаминной активности существенно (в 10-50 раз) превосходит лоратадин, терфенадин, фек-софенадин и др. Дезлоратадин обладает более высоким сродством к Н1-гистаминовым рецепторам, чем другие представители этой группы. Аффинность к Н2-гистамино-вым и мускариновым рецепторам у дезлоратадина в 15-50 раз меньше, чем к Н1-гистаминовым рецепторам, что свидетельствует о его высокой селективности [1, 2]. Дезлоратадин эффективно подавляет выброс многих медиаторов воспаления и аллергических реакций замедленного типа. Этот препарат оказывает стабилизирующее действие на тучные клетки и базофилы, ингибирует образование и высвобождение гистамина, простаглан-дина D2, лейкотриена С4, некоторых цитокинов, включая ИЛ 4, ИЛ 6, ИЛ 13, хемокинов (RANTES, ИЛ 8) и подавляет экспрессию молекул адгезии [3]. Снижение миграции клеток в ткани-мишени обусловливает его противовоспалительное действие. Воздействуя на миграцию эозинофилов, дезлоратадин уменьшает хемотаксис и адгезию этих клеток и продукцию суперок-сидного радикала активированными полиморфноядерными нейтрофилами [4]. Фармакологические свойства обусловливают его высокую клиническую эффективность и безопасность.
Дезлоратадин не оказывает седативного воздействия и не влияет на психомоторную функцию ЦНС, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер. В многочисленных исследованиях дезлоратадин показал себя как неседативный препарат, лишенный также и антихо-линергических эффектов [5].
Дезлоратадин можно принимать независимо от еды в любое удобное для пациента время. Абсорбция препарата после перорального приема и его элиминация из организма не зависят от активности белков-переносчиков (например, Р-гликопротеина (Рер), или полипептида, переносчика органических анионов, ОАТР). Дезлоратадин не взаимодействует с системой цитохромов Р450, субстратом для которых служат многие лекарственные
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2009/ ТОМ 6/ № 1
В практику педиатра
средства, что предотвращает токсические эффекты от совместного применения данных лекарств. Препарат может безопасно назначаться в сочетании с лекарствами, блокирующими эту систему (кетоконазолом, эритромицином, флуоксетином, азитромицином). Основной путь метаболизма дезлоратадина — гидроксилирование в положении 3 с образованием 3-ОН-дезлоратадина, соединенного с глюкуронидом.
Дезлоратадин имеет исключительный, по сравнению с другими антигистаминными препаратами, профиль безопасности, не вызывает удлинение интервала РТ и не влияет на другие параметры сердечной проводимости. Этот препарат не вызывает значимого побочного эффекта на желудочно-кишечный тракт. Фармакокинетика и биодоступность дезлоратадина были сходными при приеме препарата натощак или после стандартизированной пищи у здоровых людей (Стах натощак и после еды составила 3,3 и 3,53 нг/мл, соответственно, р = 0,17) [6]. Таким образом, дезлоратадин можно применять независимо от приема пищи в любое удобное для пациента время. После перорального приема препарат быстро всасывается и определяется в плазме уже через 28 минут, что совпадает с началом действия, достигая максимума через 1-2 часа. Стах дезлоратадина в плазме достигается через 2-6 ч (в среднем через 3 ч) после однократного приема препарата в дозе 5 мг или 7,5 мг. Связывание препарата с белками плазмы составляет 83-87%. В исследовании при применении в дозе от 5 мг до 20 мг 1 раз/сут в течение 14 дней признаков клинически значимой кумуляции дезлоратадина не выявлено. Степень кумуляции соответствовала периоду полувыведения (примерно 27 ч) и кратности применения (1 раз/сут). Биодоступность дезлоратадина пропорциональна дозе. Период полувыведения из организма человека составляет в среднем 27 ч, что определяет его однократный прием в сутки. Дезлоратадин выводится из организма в виде глюкуронидного соединения, небольшая часть дозы выводится в неизмененном виде с мочой (< 2%) и калом (< 7%). Дезлоратадин (Эриус, Шеринг Плау) в виде таблеток назначается взрослым и детям с 12 лет по 5 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки. Для применения у детей 1-го года жизни используется форма сиропа. Применение дезлоратадина при аллергическом рините эффективно контролирует как назальные симптомы, включая заложенность носа, не подавляемую другими современными Н1-антагонистами, так и неназальные (зуд и покраснение глаз, слезотечение, зуд неба, першение в горле, кашель и др.). Во всех исследованиях дезлоратадин по эффективности достоверно превосходил плацебо и уменьшал все симптомы ринита (ринорею, зуд, чихание и т.д.). Дезлоратадин — единственный блокатор Н1-гистаминовых рецепторов, который в контролируемых исследованиях при аллергическом рините показал деконгестивный эффект и длительный контроль утренних симптомов аллергического ринита, значительно повышая качество жизни пациентов [7].
Исследование качества жизни пациентов с сезонным аллергическим ринитом в очередной раз подтвердило эффективность препарата [8, 9]. После 1 и 2-х нед лечения симптомы сезонного аллергического ринита в группах, принимавших дезлоратадин, достоверно уменьшились, а качество жизни улучшилось по сравнению с группой контроля, принимавшей плацебо ф < 0,05).
В клинических наблюдениях было выявлено, что в случае сочетания атопической бронхиальной астмы с аллергическим ринитом действие дезлоратадина распространяется не только на симптомы ринита, но и на клиническое течение астмы, приводя к улучшению показателей функции внешнего дыхания и уменьшению потребности в противоастматических средствах (р2-аго-нистах) [10, 11].
Многоцентровые рандомизированные двойные слепые плацебоконтролируемые исследования, оценивавшие влияние препарата на выраженность симптомов аллергического ринита (назальных и неназальных) и астмы (кашель, удушье, затрудненное дыхание) показали, что кроме значительного уменьшения симптомов аллергического ринита, дезлоратадин эффективно уменьшает симптомы астмы. Препарат вызывал выраженное уменьшение суммарного индекса симптомов астмы на
1-2-й (р = 0,003) и 1-4-й нед (р = 0,022) по сравнению с плацебо. Противоастматический эффект наблюдался уже через 12 ч после приема 1-й дозы. По сравнению с плацебо, применение дезлоратадина привело к снижению потребности в ингаляциях р2-агонистов. Среднее число ингаляций р2-агонистов в группах дезлоратадина и плацебо на 1-2-й нед снизилось на 14 и 7%, соответственно ф < 0,001), на 1-4-й нед — на 12 и 10% (р = 0,003). Уже в течение 12 ч после приема первой дозы дезлоратадина на первый день выявлено снижение суммарного индекса симптомов аллергического ринита на 20,6% по сравнению с исходным показателем, против 7,2% — в контрольной группе ф < 0,001).
Результаты клинических исследований показали эффективность дезлоратадина у больных астмой и сопутствующим аллергическим ринитом, что позволяет включать препарат в схему лечения таких пациентов. Применение антигистаминных средств просто необходимо при наличии сопутствующей патологии — аллергического ринита и конъюнктивита, атопического дерматита.
По данным многочисленных исследований, дезлоратадин высоко эффективен в лечении как острой, так и хронической крапивницы: уже после первого приема препарата существенно уменьшается симптоматика (зуд, высыпания), улучшается качество жизни пациентов. Эффективность препарата сохраняется высокой на протяжении всего периода лечения.
Двойное слепое плацебоконтролируемое многоцентровое исследование дезлоратадина в дозе 5 в сут в течение 6 нед у больных со среднетяжелой и тяжелой хронической идиопатической крапивницей [12] выявило выраженный стойкий эффект, хорошую переносимость и длительную эффективность препарата. Одним из критериев эффективности в этом исследовании являлось изменение интенсивности зуда в период первых 7-и дней терапии по сравнению с исходным показателем. В группе, принимавшей дезлоратадин, зуд уменьшился на 56%, в группе плацебо — на 22% ф < 0,001). В ходе исследования, при лечении дезлоратадином отмечалась также достоверная положительная динамика вторичных показателей эффективности по сравнению с плацебо: числа высыпаний (48% и 16%, соответственно при p < 0,001), размера волдырей (49% и 17%, соответственно при p < 0,001). Суммарный индекс выявленной динамики симптомов составил 51,6% и 19,3%, соответственно ф < 0,001). В группе дезлората-
В практику педиатра
дина по сравнению с плацебо отмечались значительное улучшение сна и повседневной активности. В период первых 7-и дней лечения степень нарушения сна при применении дезлоратадина и плацебо уменьшилась на 53% и 18%, соответственно ф < 0,001), выраженность нарушений повседневной активности — на 50% и 20%, соответственно ф < 0,001). Исследование показало, что достоверное уменьшение зуда при приеме дезлоратадина сохранялось весь период наблюдения — 6 нед, по сравнению с группой плацебо ф < 0,001), что подтверждает стойкость эффекта препарата. Уже после приема первой дозы препарата зуд уменьшился на 45% в группе дезлоратадина и только на 20% в группе плацебо ф < 0,001). Динамика суммарного индекса симптомов, степени нарушения сна, повседневной активности, числа и размера высыпаний отражала быстрое начало действия и длительность эффекта дезлоратадина.
Другое рандомизированное мультицентровое плацебо-контролируемое исследование с включением 137 пациентов с хронической идиопатической крапивницей, принимавших дезлоратадин или плацебо в дозе 5 мг
ежедневно в течение 6-и нед [13], также показало стойкую положительную динамику симптомов по сравнению с плацебо ф < 0,001).
Как пациенты, так и исследователи высоко оценили общую положительную динамику симптомов, быстрый ответ на лечение дезлоратадином и хорошую переносимость препарата [12-14]. Дезлоратадин, наиболее часто используемый в терапии хронической идиопатической крапивницы, дает выраженный и стойкий эффект, достоверно уменьшает степень нарушения сна и повседневной активности, способствуя улучшению качества жизни пациентов [15].
Таким образом, результаты значительного числа рандомизированных плацебоконтролируемых исследований дезлоратадина (Эриус) постоянно доказывают быстрый и продолжительный эффект препарата, его хорошую переносимость, высокую безопасность и значительное улучшение качества жизни пациентов, что позволяет рекомендовать этот современный антигистаминный препарат
2-го поколения при острых и хронических состояниях, обусловленных аллергическим воспалением.
74
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Kreutner W., Hey J., Anthes J. et al. Preclinical pharmacology of desloratadine, a selective and nonsedating histamine HI receptor antagonist, 1st communication: receptor selectivity, antihistaminic activity, and antiallergic effects // Arzneimittelforschung. — 2000. — V. 50. — R 345-352.
2. Kreutner W., Hey J., Anthes J. et al. Preclinical studies of desloratadine, a nonsedating, selective histamine HI receptor antagonist with antiallergic activity // Allergy. — 2000. — V. 55 (Suppl. 63). — R 278.
3. Molet S., Gosset P, Lasalle P. et al. Inhibitory activity of loratadine and descarboxyethoxyloratadine on histamineinduced activation of endothelial cells // Qm Exp. Allergy. — 1997. — V. 27. — R. 1167-1174.
4. Agrawal D., Berro A., Townely R. Desloratadine attenuation of eosinophil chemotaxis, adhesion, and superoxide generation // Allergy. — 2000. — V. 55 (Suppl. 63). — R. 276.
5. Henz B. The pharmacological profile of desloratadie: a review // Allergy. — 2001. — V. 56 (Suppl. 65). — R. 713.
6. Gupta S., Banfield C., Kantesaria B. et al. Pharmacokinetic and safety profile of desloratadine and fexofenadine when coadministered with azithromycin: a randomized, placebocontrolled, parallel-group study // Clin. Ther. — 2001 — V. 23, № 3. — R 451-466.
7. Schenkel, Eric J. Effect of desloratadine on the control of morning symptoms in patients with seasonal and perennial allergic rhinitis // Allergy and Asthma Proceedings. — 2006. — V. 27, № 6. — R. 465-472.
8. Li Y., Liu F. The effect of desloratadine on quality of life of patients with seasonal allergic rhinitis // Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. — 2008. — V. 22, № 10. — P. 439-442.
9. Devillier P., Roche N., Faisy C. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of desloratadine, fexofenadine and levoceti-rizine: a comparative review // Clin. Pharmacokinet. — 2008. — V. 47, № 4. — P 217-230.
10. Baena Cagnani C. Desloratadine activity in concurrent seasonal allergic rhinitis and asthma // Allergy. — 2001. — V. 56 (Suppl. 65). — P 21 — 27.
11. Norman P, Dimmann A., Rabasseda. Desloratadine: a preclinical and clinical overview // Drugs Today. — 2001. — V. 37, № 4. — P. 215-227.
12. Ring J., Hein R., Gauger A. Desloratadine in the treatment of chronic idiopathic urticaria // Allergy. — 2001. — V. 56 (Suppl. 65). — P. 28-32.
13. Ortonne J., Grob J. Efficacy and safety of desloratadine in adults with chronic idiopathic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial // American Journal of Clinical Dermatology. — 2007. — V. 8, № 1. — P 37-42.
14. Du Buske L. Desloratadine for chronic idiopathic urticaria: a review of clinical efficacy // American Journal of Clinical Dermatology. — 2007. — V. 8, № 5. — P 271-283.
15. Grob J., Lachapelle J. Non-sedating antihistamines in the treatment of chronic idiopathic urticaria using patient-reported outcomes // Curr. Med. Res. Opin. — 2008. — V. 24, № 8. — P. 2423-2428.
