CC BY
252
медицинским совет 2015 | № 15
А.И. КРЮКОВ, д.м.н., профессор, Н.Л. КУНЕЛЬСКАЯ, д.м.н., профессор, Г.Ю. ЦАРАПКИН, д.м.н., Г.Н. ИЗОТОВА, к.б.н., С.Г. АРЗАМАЗОВ, А.С. ТОВМАСЯН, к.м.н.
Научно-исследовательский клинический институт оториноларингологии им. Л.И. Свержевского Департамента здравоохранения г. Москвы
ПРИМЕНЕНИЕ АНТИГИСТАМИННЫХ ПРЕПАРАТОВ II ПОКОЛЕНИЯ
В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ЛОР-ПАТОЛОГИИ
В настоящее время отмечается высокая распространенность аллергических заболеваний, которая растет с катастрофической быстротой во всем мире [1]. Число страдающих аллергическими заболеваниями составляет в европейских странах, по данным различных авторов, от 20 до 50% населения. Масштабные эпидемиологические исследования показали, что острая аллергическая крапивница хотя бы один раз в жизни была отмечена у 20% популяции [2, 3].
Ключевые слова:
аллергия
аллергический ринит (АР) антигистаминные препараты дезлоратадин
Проявления аллергии в оториноларингологии многообразны. К ним относятся такие заболевания, как аллергический ринит (АР), аллергический наружный отит, экзема наружного носа, экссудативный средний отит. Важную роль инфекционно-аллергический фактор играет в патогенезе и течении острого среднего отита, ларингита, фурункула носа, тонзиллофарингита, аденои-дита.
Для лечения этих заболеваний используется целый ряд различных групп лекарственных препаратов, особое место среди которых занимают антигистаминные препараты.
История создания этих препаратов началась в 1910 г., когда был открыт гистамин. Еще в 1937 г. Bouvet и Staub описали тормозящее действие некоторых ароматических аминов на сокращение гладкой мускулатуры, вызванное гистамином. Однако в лечении аллергических заболеваний эти соединения не использовались из-за их высокой токсичности. Первым антигистамин-ным препаратом, примененным в клинической практике, был хлоропирамин, созданный и изученный HaLpern в 1942 г. Позже им были описаны фенотиазин и его производные, широко применяемые до настоящего времени [4].
Гистамин - физиологический регулятор тканевого и метаболического гомеостаза и одна из наиболее изученных молекул в медицине. Основными депо гистамина в тканях являются тучные клетки, в крови - базофилы. Гистамин участвует в сложном бинаправленном взаимодействии между цитокинами и воспалительными клетками или их предшественниками, способствует миграции клеток в область воспаления, стимулирует лимфоцитар-
ную активность, регулирует работу эозинофилов, нейтро-филов и тучных клеток и непосредственно участвует в генерации основных аллергических симптомов, таких как насморк, чиханье, заложенность носа, кожный зуд, крапивница. Он является ключевым медиатором при всех клинических симптомах аллергии, активизирующим клеточные поверхностные специфические рецепторы. В настоящее время известно 4 типа гистаминовых рецепторов, но действие гистамина на слизистую оболочку полости носа преимущественно обусловлено его контактом с рецепторами первого типа (Нг).
Современные обратные агонисты Н1-рецепторов обладают противовоспалительным эффектом вследствие подавления развития поздней фазы аллергической реакции, в результате предотвращается хронизация аллергического заболевания
На сегодняшний день различают две группы антиги-стаминных препаратов.
1. ^-антагонисты первого поколения с присущими им седативным и другими побочными эффектами.
2. Высокоселективные обратные агонисты ^-рецепторов второго поколения.
Антигистаминные препараты 1-го поколения (дифен-гидрамин, диметинден, прометазин, клемастин, хлоропирамин и др.) являются конкурентными антагонистами Н1-рецепторов, которые связываются с рецептором на короткое время, и связь эта обратима. Поэтому препараты используются в высоких дозах несколько раз в сутки. Антигистаминные препараты 1-го поколения имеют возможность воздействовать на холинергические рецепторы, обладают антисеротониновой, антидопаминовой активностью и хинидинподобным эффектом на сердечную мышцу [7]. Таким образом, данная группа препаратов имеет ряд недостатков в виде необходимости многократного приема в сутки, негативного действия на сердечно-
медицинским совет 2015 | № 15
сосудистую систему, желудочно-кишечныи тракт, зрение, мочевыделительную систему, местноанестезирующего эффекта в отношении слизистых оболочек, провоцирующего их сухость. Другими отрицательными сторонами этих лекарственных средств являются седативное и снотворное действия (возможность проникновения через гематоэнцефалический барьер), а также формирование тахифилаксии: в 1-ю неделю применения терапевтический эффект есть, на 2-й неделе наступает фаза привыкания, а на 3-й неделе - фаза побочного действия. Данный факт ограничивает длительность приема этих препаратов двумя неделями.
Несмотря на перечисленные недостатки, антигиста-минные препараты первого поколения активно используются в клинической практике, благодаря возможности парентерального применения, что немаловажно при ургентной помощи [10-13].
Антигистаминные препараты 2-го поколения также подразделяются на две подгруппы в зависимости от особенностей их метаболизма:
1. Препараты, метаболизируемые в печени под воздействием изофермента CYP 3А4, системы цитохрома Р450 (эбастин, лоратадин, терфенадин, астемизол).
2. Активные метаболиты, способные сразу воздействовать на ^-рецепторы (цетиризин, левоцетиризин, дезлоратадин, фексофенадин).
Преимуществами данной группы препаратов являются высокое сродство к ^-рецепторам, продолжительное фармакологическое действие, определяющее возможность однократного приема в течение суток, быстрое начало действия, незначительный седативный эффект, который не превышает эффект плацебо (препараты не проникают через гематоэнцефалический барьер), отсутствие тахифилаксии, отсутствие связи абсорбции препарата с приемом пищи. Более выраженный терапевтический эффект препаратов, относящихся к активным метаболитам, подтвержден в сравнительном исследовании, базировавшемся на показателях передней активной риноманометрии, эндоскопии полости носа, уровня эозинофилии назального секрета. В результате оценки указанных инструментальных и лабораторных методик наиболее эффективными препаратами были признаны дезлоратадин 5 мг, фексофе-надин 120 мг, эбастин 20 мг [6].
Необходимо учитывать, что ряд других лекарственных препаратов и пищевых продуктов метаболизируются в печени с участием системы цитохрома Р450 (грейпфруто-вый сок, антибиотики группы макролидов, противогрибковые препараты). В этом случае одновременный прием метаболизируемых препаратов может вызвать повышение концентрации неметаболизированного компонента в сыворотке крови, что может привести к кардиотоксиче-скому эффекту. Данное явление не возникает при использовании активных метаболитов антигистаминных препаратов второго поколения, в частности дезлоратадина (Эриус®).
Следует особо подчеркнуть, что современные обратные агонисты ^-рецепторов обладают противовоспали-
тельным эффектом [14] вследствие подавления развития поздней фазы аллергической реакции, в результате предотвращается хронизация аллергического заболевания.
Классический пример респираторной аллергии в оториноларингологии - аллергический ринит.
Аллергический ринит - хроническое заболевание, в основе которого лежит воспалительная ^-опосредованная реакция первого типа, вызванная попаданием аллергенов на слизистую оболочку полости носа, характеризующаяся выделениями из носа, затруднением носового дыхания, чиханьем и жжением в полости носа. Данные изменения носят обратимый характер и способны к обратному развитию после прекращения контакта с аллергеном.
Препаратами первого выбора у пациентов с симптомами сезонного и круглогодичного АР, как интермиттирующего, так и персистирующего течения, являются антигистаминные препараты 2-го поколения, представленные активными метаболитами, способными сразу воздействовать на Н1-рецепторы
Основными этиологическими факторами АР являются аллергены, которые содержатся во вдыхаемом воздухе. Целесообразно выделить следующие основные группы аллергенов: аллергены пыльцы растений, аллергены жилищ (клещи домашней пыли, животные, насекомые, грибковые аллергены, домашние растения), бактериальные аллергены, профессиональные аллергены.
Главными участниками аллергического воспаления, которое развивается в слизистой носа в результате взаимодействия аллергена со специфическими I д Е -антителами, являются тучные клетки, эозинофилы, лимфоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки. Участие этих клеток определяет раннюю, а затем и позднюю фазы аллергического ответа [5].
В раннюю фазу АР аллергенспецифические IдЕ-антитела, фиксируемые на высокоаффинных рецепторах к ним, расположенных на тучных клетках, приводят к дегрануляции последних и высвобождению медиаторов воспаления (гистамина, триптазы, кининов, лейкотрие-нов, простагландина D2). Действие именно этих медиаторов на нейрорецепторы и сосуды слизистой оболочки полости носа вызывает симптомы ринита. Поздняя фаза аллергического ответа характеризуется вторичным повышением медиаторов воспаления, а также увеличением количества эозинофилов и базофилов в собственном слое слизистой оболочки полости носа. Как следствие, воспаления слизистой, назальные симптомы могут персистировать в течение нескольких часов после контакта с аллергеном, а слизистая носа становится более реактивной к провоцирующим аллергенам (эффект прайминга), так же как к другим аллергенам и неаллергическим триггерам (например, резкие запахи или холодный воздух) [9].
медицинский ^^^ совет 2015 | № 15
Клиническая картина при АР хорошо известна и включает четыре основных симптома: жжение и/или зуд в носу, приступообразное чиханье, выделения из носа, заложенность носа.
Лечение АР подразумевает использование четырех основных методов:
■ устранение контакта с аллергеном,
■ медикаментозная терапия,
■ специфическая иммунотерапия,
■ хирургическое лечение.
Медикаментозное лечение, в свою очередь, предполагает использование таких групп препаратов, как:
■ антигистаминные препараты,
■ глюкокортикостероиды,
■ кромоны (стабилизаторы мембран тучных клеток),
■ антилейкотриеновые средства,
■ деконгестанты,
■ антихолинергические средства,
■ моноклональные анти1дЕ-антитела.
Безопасность дезлоратадина подтверждена рядом зарубежных исследований, в которых для лечения хронической идиопатической крапивницы применялись дозы дезлоратадина, в 4 раза превышающие терапевтическую
Препаратами первого выбора у пациентов с симптомами сезонного и круглогодичного АР, как интермиттиру-ющего, так и персистирующего течения, являются антигистаминные препараты 2-го поколения, представленные активными метаболитами, способными сразу воздействовать на Н1-рецепторы. Ярким представителем этой группы лекарственных средств является дезлоратадин (Эриус®), имеющий целый ряд преимуществ в сравнении с другими представителями указанной группы.
Дезлоратадин является первичным активным метаболитом лоратадина. Ингибирует каскад реакций аллергического воспаления, в т. ч. высвобождение провоспа-лительных цитокинов, включая интерлейкины ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-13, высвобождение провоспалительных хемокинов (RANTES), продукцию супероксидных анионов активированными полиморфноядерными нейтро-филами, адгезию и хемотаксис эозинофилов, выделение молекул адгезии, таких как Р-селектин, ^-опосредованное высвобождение гистамина, простагландина D2 и лейкотриена С4. Таким образом, дезлоратадин предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций, обладает противозудным и противоэкссуда-тивным действием, уменьшает проницаемость капилляров, предупреждает развитие отека тканей, спазма гладкой мускулатуры. Препарат не оказывает воздействия на центральную нервную систему, практически не обладает седативным эффектом (не вызывает сонливости) и не влияет на скорость психомоторных реакций. Не вызывает удлинения интервала ОТ на ЭКГ Действие лекарственного препарата Эриус® начинается
в течение 30 мин после приема внутрь и продолжается в течение 24 ч.
Дезлоратадин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Определяется в плазме крови через 30 мин после приема внутрь. Максимальная концентрация достигается в среднем через 3 ч после приема. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Связь с белками плазмы составляет 83-87%. При применении у взрослых и подростков в течение 14 дней в дозе от 5 мг до 20 мг 1 раз в сутки клинически значимой кумуляции препарата не отмечается. Одновременный прием пищи или грейпфрутового сока не влияет на распределение дезлоратадина при применении в дозе 7,5 мг 1 раз в день. Дезлоратадин не является ингибитором CYP3A4 и CYP2D6 и не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина. Интенсивно метаболизируется в печени путем гидроксилирования с образованием 3-ОН-дез-лоратадина, соединенного с глюкуронидом. Лишь небольшая часть принятой внутрь дозы выводится почками (< 2%) и через кишечник (< 7%). Период полувыведения -20-30 ч (в среднем - 27 ч) [8].
Известно, что использование антигистаминных препаратов у ряда пациентов АР может вызывать развитие ксеростомии. Исследования подчелюстных слюнных желез крыс при использовании дезлоратадина для лечения АР показало возможность применения данного препарата без угрозы развития сухости во рту [15].
Безопасность дезлоратадина подтверждена рядом зарубежных исследований, в которых для лечения хронической идиопатической крапивницы применялись дозы дезлоратадина, в 4 раза превышающие терапевтическую. Использование высоких доз антигистаминного препарата не привело к увеличению частоты побочных эффектов, в т. ч. седативного действия на центральную нервную систему [16, 17]. Другое исследование применения дезлоратадина при хронической идиопатической крапивнице включало 9 246 пациентов. При сравнении использования дезлоратадина с цетиризином, лоратадином и фексофенадином в 55,5, 54,7 и 57,6% случаев соответственно пациенты отмечали более быстрое снижение выраженности симптомов крапивницы [24].
Согласно международным и национальным согласительным документам, в качестве первой линии медикаментозной терапии аллергического ринита и поллиноза рекомендуется применение неседативных антигистаминных препаратов второго поколения
При проведении рандомизированного двойного слепого многоцентрового международного плацебо-контро-лируемого исследования, включавшего 356 пациентов, дезлоратадин продемонстрировал значительную эффективность при купировании таких симптомов, как выделения из носа, заложенность носа, чиханье, а также симптомов аллергического конъюнктивита. Оценка выраженно-
медицинский ^^^ совет 2015 | № 15
сти данных симптомов проводилась на 7, 14 и 21-й дни наблюдения [18].
Как известно, АР часто сопровождается аллергическим конъюнктивитом. Результаты наблюдения за регрессом проявлений аллергического поражения конъюнктивы также позволяют высоко оценить доказанную клиническую эффективность дезлоратадина [19].
Особое внимание в зарубежной литературе уделяется оценке регресса не конкретных симптомов аллергического заболевания, а исследованию качества жизни пациентов при назначении антигистаминных препаратов, в частности дезлоратадина. Эриус® значительно улучшает качество жизни пациентов уже после первой недели применения в терапевтической дозе 5 мг/сут [20-23].
Согласно международным и национальным согласительным документам, в качестве первой линии медикаментозной терапии аллергического ринита и поллиноза рекомендуется применение неседативных антигистаминных препаратов второго поколения. Дезлоратадин удов-
летворяет всем критериям Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии и рекомендуется в качестве первой линии лечения АР [25, 26].
ВЫВОДЫ
1. Дезлоратадин (Эриус®) обладает значительной продолжительностью фармакологического эффекта, непроходим через гематоэнцефалический барьер, характеризуется отсутствием тахифилаксии.
2. Дезлоратадин (Эриус®) не обладает седативным эффектом и не вызывает других побочных реакций, связанных с воздействием на ЦНС.
3. Отсутствие связи абсорбции препарата дезлоратадин с приемом пищи позволяет применять его в любое удобное для пациента время.
4. Ввиду высокой эффективности и безопасности дезлоратадин (Эриус®) может быть рекомендован для лечения
аллергического ринита и других видов аллергии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аллергические заболевания и окружающая среда. Под ред. О.К. Нетребенко и В.А. Ревякиной. М., 2007.
2. Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология. М.: Медицина, 1990. Т. 1. С. 155-156.
3. Фридлянд Д.П, Гущин И.С., Порошина Ю.А. Сравнительное изучение антигистаминной и антиаллергической активности некоторых противогистаминных препаратов. Тер. архив, 2002. 3: 67-72.
4. Лопатин А.С. Ринит: руководство для врачей. М.: Литтерра, 2010. С. 215.
5. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М.: Медицина, 2000. 422 с.
6. Петровская Т.Ю., Лопатин А.С., Федотенко Е.С., Сергеева Т.А. Сравнительный анализ эффективности современных Н1-блокаторов у больных интермиттирующим (сезонным) аллергическим ринитом. Российская ринология, 2009. 1: 19-23.
7. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармарус Принт, 1998.
8. Инструкция по медицинскому применению препарата Дезлоратадин (Эриус®).
9. Wachs M., Proud D., Lichtenstein L.M. et al. Observations on the pathogenesis of nasal priming. J. Allergy Clin. Immunol., 1989. 84: 492-501.
10. Simons FE. H1-receptor antagonists. Comparative tolerability and safety. Drug Saf, 1994. 10 (5): 350-380.
11. Zareba W. et al. Electrocardiographic findings in patients with diphenhydramine overdose. Am J Cardiol., 1997. 80 (9): 1168-1173.
12. Passalacqua G et al. Sedation from H1 antagonists: evaluation methods and experimental results. Allergol Immunopathol (Madr), 1993. 21 (2): 79-83.
13. Simons FE, Simons KJ. Clinical pharmacology of H1-antihistamines. Clin Allergy Immunol, 2002. 17: 141-178.
14. Canonica GW, Tarantini F, Compalati E, Penagos M. Efficacy of desloratadine in the treatment of allergic rhinitis: a meta-analisis of randomized, doubl-blind, controlled trials. Allergy, 2007. 62 40: 359-366.
15. Tatar A, Parlak SN, Yayla M, Ugan RA, Polat E, Halici Z. Effects of allergic rhinitis and desloratadine on the submandibular gland in a rat allergy model. Int Forum Allergy Rhinol, 2015. 22.
16. Sanchez-Borges M, Caballero-Fonseca F, Capriles-Hulett A. Treatment of recalcitrant chronic urticaria with nonsedating antihistamines: is there evidence for updosing? J. Investig Allergol Clin Immunol., 2013. 23(3): 141-4.
17. Staevska M, Popov TA, Kralimarkova T, Lazarova C, Kraeva S, Popova D, Church DS, Dimitrov V, Church MK. The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria. J Allergy Clin Immunol., 2010. 125(3): 676-82.
18. Lukat K, Rivas P, Roger A, Kowalski M, Botzen U, Wessel F, Sanquer F, Agache I, Izquierdo I. A direct comparison of efficacy between desloratadine and rupatadine in seasonal allergic rhinoconjunctivitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Asthma Allergy, 2013. 6: 31-9.
19. Torkildsen GL, Gomes P, Welch D, Gopalan G, Srinivasan S. Evaluation of desloratadine on conjunctival allergen challenge-induced ocular symptoms. Clin Exp Allergy, 2009. 39(7): 1052-9.
20. Bousquet J, Bachert C, Canonica GW, Mullol J, Van Cauwenberge P, Bindslev Jensen C, Fokkens WJ, Ring J, Keith P, Lorber R, Zuberbier T; ACCEPT-1 study group. Efficacy of desloratadine in intermittent allergic rhinitis: a GA(2)LEN study. Allergy, 2009. 64(10): 1516-23.
21. Aberer W. Desloratadine for the Relief of Nasal and Non-nasal Allergy Symptoms: An Observational Study. Arch Drug Inf., 2009. 2(2): 17-22.
22. Holmberg K, Tonnel AB, Dreyfus I, Olsson P, Cougnard J, Mesbah K, Devillier P. Desloratadine relieves nasal congestion and improves quality-of-life in persistent allergic rhinitis. Allergy, 2009. 64(11): 1663-70.
23. Bousquet J, Zuberbier T, Canonica GW, Fokkens WJ, Gopalan G, Shekar T. Randomized controlled trial of desloratadine for persistent allergic rhinitis: correlations between symptom improvement and quality of life. Allergy Asthma Proc., 2013. 34(3): 274-82.
24. Augustin M, Ehrle S. Safety and efficacy of desloratadine in chronic idiopathic urticaria in clinical practice: an observational study of 9246 patients. J Eur Acad Dermatol Venereol,, 2009. 23(3): 292-9.
25. DuBuske L.M. Review of desloratadine for the treatment of allergic rhinitis, chronic idiopathic urticaria and allergic inflammatory disorders. Expert Opin Pharmacother, 2005. 6 (14): 2511-2523.
26. Bousquet J et al. Implementation of guidelines for seasonal allergic rhinitis: a randomized controlled trial. Allergy, 2003. 58 (8): 733-741.
