CC BY
10
human lacrimal apparatus. This modeling requires in-depth study of spatial organization of the system of excretory ducts and their terminal excretory ducts in syntopic unity with hemomicrocirculatory bed of lacrimal glands in lab rats and humans. It is also important to carry out comparative morphological and stereomor-phological analysis of data received, and to describe the peculiarities of the structure of lacrimal glands in lab rats and person.
D0l:10.31718/2077-1096.18.4.137
УДК 616.37-006:616.367-002
Флатов М. С., Довгань Р.С., Макаренко О. М.
ЗМ1НИ М1КРОБ1ОМУ ПРИ ОБТУРАЦП ЖОВЧНИХ ШЛЯХ1В
ВНАСЛ1ДОК ПРОГРЕСУЮЧОГО РОСТУ ПУХЛИНИ П1ДШЛУНКОВО1 ЗАЛОЗИ
Нацюнальний медичний уыверситет iм.О.О.Богомольця, м. Кшв
У статтi представлений огляд лтератури з метою узагальнення сучасних знань про мкробом, зокрема, його змни при канцерогенезi п'дшлунково'У залози та наступних ускладненнях. Зроблено висновки, що патогеннi бактер'УУ впливають на цей процес, актив'зуючи в'дпов'дн'! рецептори та збергаючи запалення, асо^йоване iз виникненням раку пдшлунковоУ залози. При обструкцИ пухли-ною жовчних шлях'т виявлено, що на метабол'зм органзму можуть впливати мiкробнi модиф'кацИ жовчних кислот, як ведуть до змни сигнал'зування через рецептори жовчних кислот, i також р'зн'! змни складу мiкробiому. Керування кишково'У мiкробiоти за допомогою проботиюв дозволяе змiнити метабол'зм жовчних кислот за рахунок FXR та GPBAR1 сигнал'зування. Дослiдження показали, що обтура^я жовчних шляхiв, яка блокуе надходження жовчi в кишечник веде до п/'двищеного росту ба-ктерiй i транслокацИ бактерш до тонкоУ кишки. Доведено, що патогенн мiкроорганiзми здатн дi-яти як канцерогеннi агенти псля нфкування п'дшлунково'У залози. Результати досл'джень показали, що мкробна рiзноманiтнiсть кишечника значно знижуеться при раку п'дшлунково'У залози i ця пухлина характеризуеться ункальним мiкробним профлем. Зокрема, мiкробнi змни при раку пд-шлунковоУ залози характеризувались збльшенням клькох представник'т, таких як Veillonella, Klebsiella i Selenomonas, та LPS-продукуючих бактерй, включаючи Prevotella, Hallella та Enterobacter. Збльшення клькостi бактерй, що продукують ЛПС, пдтверджують важливу пато-генетичну роль дисбактерозу в посередництвi хронiчного запалення. Окислювальне ушкодження, активуючи шлях NF-kB, сприяють синтезу i секрецИ прозапальних цитокiнiв. Таким чином, тривале хронiчне запалення та окислювальнi ушкодження беруть участь у розвитку раку п'дшлунково'У залози. Тому, важливим е пошук нових напрямюв впливу на даний патолог'чний стан, в тому числi i шляхом використання проботиюв. Саме ц препарати здатн змнювати мкробом, (ре)презентуючи бактер'УУ, асоц/'йован/' зi зниженим канцерогенезом п'дшлунково'У залози.
Ключов1 слова: рак, глдшлункова залоза, м1кробюм, жовчн кислоти, пробютики
Рак пщшлунковоТ залози (ПЗ) мае надзвичай- бтьшосп па^енпв основною метою лкування но агресивний i дуже несприятливий прогноз. залишаеться палiативне лкування та докладан-Лише 25% пухлин може бути хiрургiчно видале- ня зусиль щодо подовження життя i максимально в момент постановки дiагнозу. Близько 95% ного покращення його якост [2]. Обструк^я жов-пухлин е аденокарциномами з залозистих, про- човивщних проток внаслщок злоякюного проце-токових або ацинарних кл^ин екзокринноТ час- су е викликом i у дiагностицi, i в лкуванш па^ен-тини ПЗ [1]. Аденокарцинома протоки пщшлун- ^в. У близько 70% хворих на рак пщшлунковоТ' ковоТ залози - надзвичайно злоякюне утворення, залози обструк^я виявляеться рашше, ыж вста-що приводить до летальних наслщш. Хiрургiчне новлюеться основний дiагноз [3]. Даний симптом лкування залишаеться единим видом лкування часто слугуе першою ознакою хвороби - класич-з потенцшно сприятливим прогнозом. На жаль, ний прояв безболюно'Т жовтяниц при аденокар-через шзне виявлення захворювання, лише 15- циномi протоки пщшлунковоТ' залози. Але вш 20% па^ен^в можуть стати кандидатами на хь може виникати i впродовж прогресування пухли-рурпчне втручання, але прогнози у цьому випад- ни шсля встановлення вщповщного дiагнозу. Ль ку невтшш нав^ь шсля повноТ резекцп ПЗ. кування обструкцп е загально показаним для по-П'ятирiчне виживання шсля панкреатодуоденек- легшення симптомiв захворювання i покращення томи коливаеться мiж 25-30% у разi вщсутносп прогнозу щодо смертность [4] метастазiв i 10% у разi ураження репональних У представленому оглядi розглядаеться лiмфовузлiв. З шшого боку, досягнення радюло- вплив обструкци жовчовивщних шляхiв внаслн гiТ покращили можливост виявлення раку пiд- док Т'х компресiТ пухлиною головки пщшлунковоТ шлунковоТ залози на раннiх стадiях, дозволяючи залози на змiни, що вщбуваються у мiкробiомi здiйснювати бтьш радикальнi хiрургiчнi втру- людини.
чання у па^ен^в, коли вони е виправданими. У Рак пщшлунковоТ залози е одним iз найбтьш
летальних в^в раку, що дiаmостуeться у свт. Лише протягом останшх двох десятилпъ було дослiджено патогенез раку пщшлунковоТ' залози i було визнано, що вш спричиняеться запальними процесами. Точш механiзми, що лежать в основi захворювання i запалення, детально вивчають-ся. Значна кiлькiсть доктшчних та клiнiчних да-них свщчить про те, що патогеннi бактерп, ймо-вiрно, впливають на цей процес, активiзуючи вiдповiднi рецептори та збер^аючи запалення, асоцiйоване iз виникненням раку ПЗ.
Нещодавнш пiдвищений штерес i велика кн лькiсть проведених дослщжень у сферi мiкробi-ому людини показали, що змiна популяцш бак-терiй може сприяти запаленню та прогресуван-ню захворювань, включаючи панкрео-канцерогенез. Виявлення взаемодiТ мiж запа-ленням та мiкробiомом в контекст канцерогенезу пiдшлунковоТ залози забезпечить новi цiлi для дослщження медикаментозного втручання, бiльш ефективного попередження та своечасно-го i ефективного лкування раку пiдшлунковоТ залози.
Вплив жовчних кислот на мшробюм людини
Кишкова мiкрофлора на сучасному етапi роз-глядаеться як метаболiчний «орган», який не лише отримуе поживш речовини та енерпю з неперетравленоТ Тж1, але й продукуе численнi метаболии, що проводять сигнали через спорщ-ненi рецептори i регулюють метаболiзм оргашз-му. До одного з клаав таких метаболiчних речо-вин належать жовчш кислоти. Виробленi печш-кою з холестеролу, вони метаболiзуються в кишечнику аутологiчною мiкрофлорою. Цi бюкон-версiТ модулюють сигнальш властивостi жовчних кислот через ядерний фарнезоТд Х рецептор i G-протеТн-зв'язаний мембранний рецептор 5. Останш регулюють численнi метаболiчнi проце-си в органiзмi людини. Жовчнi кислоти можуть також модулювати склад кишковоТ мiкрофлори прямим i опосередкованим шляхами через акти-вацiю вроджених iмунних генiв в областi кишечника. Таким чином, на метаболiзм оргашзму можуть впливати мiкробнi модифкаци жовчних кислот, якi ведуть до змши сигналiзування через рецептори жовчних кислот, i також рiзнi змiни складу мiкробiому. [9]
Жовчш кислоти синтезуються в печшц як пе-рвиннi жовчнi кислоти - холева i хенодеоксихо-лева кислоти. Вони трансформуються мiкро-флорою кишшника у ряд активних речовин -вторинш жовчнi кислоти - дезоксихолеву та ль тохолеву кислоти. Первинш i вториннi жовчнi кислоти е сигнальними молекулами, як дшть як агонiсти чи антагонiсти на амейство ядерних (FXR) i зв'язаних з G-бiлком (GPBAR1) клiтинних рецепторiв, загально вiдомих як рецептори, ак-тивованi жовчними кислотами [32].
Керування кишковоТ мiкробiоти за допомогою пробютиш дозволяе змiнити метаболiзм жовчних кислот за рахунок FXR та GPBAR1 сигналн зування. Агонiсти FXR та GPBAR1 модулюють вплив на кл^ини iнсулiну, пiдвищують витрати на енерпю i зменшують накопичення лт^в в печiнцi. Регуляцiя FXR та GPBAR1 сигналiзу-вання клiтин специфiчними агонiстами, або ан-тагонiстами, пробютиками i дiетичними компонентами е общяючим пiдходом до лiкування ме-таболiчних порушень i дисбiозу рiзного генезу [32]
Взаемозв'язок мiж мiкробiомом та жовчними кислотами не однонаправлений. Жовчш кислоти змшюють склад кишковоТ мiкрофлори, сприяючи зростанню ктькосл бактерiй, що метаболiзують жовчнi кислоти. Одночасно вони пригшчують рiст iнших бактерiй, чутливих до жовчк Дослн дження показали, що обтура^я жовчних шляхiв, яка блокуе надходження жовчi в кишечник веде до пщвищеного росту бактерш i транслокацiТ ба-ктерiй до тонкоТ кишки [10].
Дисбiоз в умовах канцерогенезу
Результати значноТ ктькосп проведених до-слiджень свiдчать про зв'язок мiж розвитком дисбiозу, хрошчного запалення i раку пщшлун-ковоТ залози. [5,6,7,8].
Важливо вiдзначити, що дисбактерюз не здiйснюе мутагенну дш, що руйнуе контроль клн тинного циклу, а активiзуе онкогеннi сигнальш шляхи та продукуе метаболiти, що сприяють прогресуванню пухлини [11,12,13,14]. Також дисбактерюз може активiзувати iмунну систему в цих умовах, включаючи шфтьтративш пух-линнi лiмфоцити (TILs) та спорщнеш цитокiни, iмуннi клiтини, та шшк Таким чином, TILs проду-кують прозапальнi медiатори, що шдукують STAT3 i NF-kB-залежнi шляхи, як дiють як пух-линогеннi чинники, що збтьшують активнiсть клiтинноТ пролiферацiТ та пригнiчують апоптоз. [15,15,17].
Дослщи, проведенi на моделях мишей вть-них вiд мiкрофлори, дозволили зрозум^и меха-нiзм значного впливу мiкробiому кишечника на канцерогенез. Цi тварини мають значне знижен-ня розвитку раку, ймовiрно, через зменшення дисбактерюзу кишечника та пов'язаного з ним хрошчного запалення [18,19]. Зниження рiвня розвитку раку у мишей спостер^алося пюля Тх лiкування антибiотиками. Це може бути причиною зменшення ктькосп патогенних мiкроорга-нiзмiв, що локалiзуються в слизовiй оболонцi кишечника [5].
Результати шших дослiджень пщкреслили ть сний зв'язок мiж застосованою дiетою, ксенобю-тиками, мiкробiотою кишечника та раком. [20]. У одному з дослщжень на мишах, генетично схи-льних до розвитку раку товстоТ кишки, виявлено
збiльшення прогреем пухлини в KOHTeKCTi i3 спе-цифiчною мiкробiотичною композицieю. Цей пу-хлинно-схильний фенотип може бути переданий i здоровим мишам пiсля трансплантаци мiкробi-оти i3 використанням фекальних зразкв. Цiкаво, що в цих дослщних мишей антибiотики змогли обмежити розвиток пухлин, ймовiрно, блокуючи мiкробiом кишечника. [20].
Проте, антибiотики також можуть здiйснювати i шкiдливий вплив. У дослщженш, проведеному з дуже великою клькстю ракових захворювань, Boursi et al. було доведено, що повторне уве-дення антибiотикiв здатне сприяти формуванню раку, ймовiрно, через рiзку змiну мiкробiому [21]. Дослщження показало, що використання пенщи-лшу i деяких iнших антибiотикiв пов'язане iз пщ-вищеним ризиком розвитку колоректального, стравохщного, шлункового раку та раку пщшлунковоТ залози.
При хрошчному панкрeатитi у людей з муто-ваним KRAS-геном мае мюце пiдвищeний ризик розвитку раку ПЗ [22,23]. У цих оаб дисбактерюз кишечника здатний прискорювати канцерогенез внаслщок пперстимуляцп KRAS шляхом ЛПС-стимульованого запального процесу та TLR-опосередкованоТ транскрипцп NF-kB [24,25].
Роль взаемоди грам-негативних бактeрiй через сигнальш шляхи LPS-TLR4 в iндукцiТ хрошч-ного запалення та раку доведена [26] i продемо-нстровано Тх вплив на патогенез раку пщшлун-ковоТ залози [27]. У мишей шсля введення ЛПС вдалося значно прискорити пухлинне прогресу-вання. З шшого боку, гальмування TLR4 обме-жувало прогресування раку, а шпбування TLR адаптера мiелоТдного дифeрeнцiацiТ гешв пер-винноТ вiдповiдi 88 (MyD88) сприяло активацп процeсiв запалення пщшлунковоТ залози та розвитку раку. Проканцерогенна та запальна дiя MyD88 опосередкована дендритними клiтинами (DCs), як здатнi iндукувати Th2 клiтини, як в но-рмi обмeжeнi антигеном пщшлунковоТ залози, але в цих умовах сприяють переходу вщ форми панкреатиту до раку пщшлунковоТ залози [27].
Порушення мшробюму при розвитку раку шдшлунково'1' залози
Патогeннi мiкроорганiзми здатнi дiяти як кан-церогенш агенти пiсля iнфiкування пщшлунковоТ залози. Серед них особливу роль в^грае Helicobacter pylori. [28]. Фактично, встановлено, що це може сприяти процесам канцерогенезу пщшлунковоТ залози шляхом шдукци активацп ядерного фактора NF-kB та прозапальних цито-кшв [29]. Види Fusobacterium також були пов'я-заш з розвитком раку пiдшлунковоТ залози, вони асоцшоваш з набагато пршим прогнозом [30].
Ren et al. вивчали мiкробiотичний профiль 85 хворих на рак пщшлунковоТ залози порiвняно з 57 здоровими людьми [31]. Результати дослн дження показали, що мiкробна рiзноманiтнiсть кишечника значно знижуеться при раку пщшлун-ковоТ залози, ця пухлина характеризуеться уш-
кальним м^робним профiлем. Зокрема, míkpo6hí змжи при раку пiдшлунковоT залози характери-зувались збiльшенням кiлькох представникiв, таких як Veillonella, Klebsiella i Selenomonas, та (лн пополiсахарид-) LPS-продукуючих бактерiй, включаючи Prevotella, Hallella та Enterobacter. З цим пов'язане зменшення клькох клiтинних ко-менсалiв, таких як Bifidobacterium, деяких бакте-рш, що продукують бутират, таких як Coprococcus, Clostridium IV, Blautia, Flavonifractor та Anaerostipes. [31]. Збтьшення клькосп бак-терiй, що продукують ЛПС, пщтверджують важ-ливу патогенетичну роль дисбактерюзу в посе-редництвi хрошчного запалення. Окислювальне ушкодження, активуючи шлях NF-kB, сприяють синтезу i секрецп прозапальних цитокшв. Таким чином, тривале хрошчне запалення та окислю-вальш ушкодження беруть участь у розвитку раку пщшлунковоТ залози.
Таким чином, при обструкци пухлиною головки пщшлунковоТ залози жовчних шляхiв можли-во говорити про розвиток замкнутого кола. Прогресування раку пщшлунковоТ залози напряму пов'язане зi змшами мiкробiому, обструкцiя жовчних шляхiв сприяе пiдвищеному росту мiкро-флори кишечника, ТТ транслокацiT у найближчi лiмфовузли i таким чином, лише попршуе про-цес прогресування раку.
Засобом першоТ л i н iT у лкуванш обструкци жовчних шляхiв е встановлення стенту. Але ця опера^я не змшюе складу мiкробiому, а отже не впливае на переб^ канцерогенезу. Тому важли-вим е пошук нових напрямкв впливу на даний патолопчний стан, в тому числi i шляхом використання пробютикв. Оскльки кишковий мiкро-бiом може змшюватись, вiн може стати потен-цшно новою цiллю для терапевтичного втручан-ня лiкарiв. Ця мета може бути досягнута в тому чи^ i за допомогою пробiотикiв, що (ре)презентувати так бактерп, якi асоцшоваш iз зниженим канцерогенезом ПЗ [32].
References
1. Bailey P, Chang D K, Nones K, et al. Genomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer. Nature. 2016; 531 (7592) :47-52.
2. Fogel EL, Shahda S, Sandrasegaran K, et al. A Multidisciplinar^ Approach to Pancreas Cancer in 2016: A Review. The American journal of gastroenterology. 2017;112(4):537-554. doi:10.1038/ajg.2016.610.
3. Kruse EJ. Palliation in pancreatic cancer. Surg Clin North Am. 2010;90:355-364.
4. Boulay BR, Parepally M. Managing malignant biliary obstruction in pancreas cancer: Choosing the appropriate strategy. World Journal of Gastroenterology: WJG. 2014;20(28):9345-9353. doi:10.3748/wjg.v20.i28.9345.
5. Schwabe RF, Jobin C. The microbiome and cancer. Nature Reviews Cancer. 2013;13(11):800-812. doi: 10.1038/nrc3610.
6. Zambirinis CP, Pushalkar S, Saxena D, Miller G. Pancreatic cancer, inflammation, and microbiome. The Cancer Journal. 2014;20(3): 195-202.
7. Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet. 2001;357(9255):539-545. doi: 10.1016/S0140-6736(00)04046-0.
8. Malka D, Hammel P, Maire F, et al. Risk of pancreatic adenocarcinoma in chronic pancreatitis. Gut. 2002;51(6):849-852. doi: 10.1136/gut.51.6.849.
9. Wahlstrom A, Sayin SI, Marschall HU, Backhed F. Intestinal Crosstalk between Bile Acids and Microbiota and Its Impact on Host
Metabolism. Cell Metab. 2016;12;24(1):41-50. doi: 10.1016/j.cmet.2016.05.005.
10. Clements WD, Parks R, Erwin P, Halliday MI, Barr J, Rowlands BJ. (). Role of the gut in the pathophysiology of extrahepatic biliary obstruction. Gut 1996;39:587-593.
11. Mima K, Nakagawa S, Sawayama H, et al. The microbiome and hepatobiliary-pancreatic cancers. Cancer Letters. 2017;402:9-15. doi: 10.1016/j.canlet.2017.05.001.
12. Garrett WS. Cancer and the microbiota. Science. 2015; 348(6230):80-86. doi: 10.1126/science.aaa4972.
13. García-Castillo V, Sanhueza E, McNerney E, Onate SA, García A. Microbiota dysbiosis: a new piece in the understanding of the carcinogenesis puzzle. Journal of Medical Microbiology. 2016;65(12):1347-1362. doi: 10.1099/jmm.0.000371.
14. Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell. 2010;140(6):883-899. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.025.
15. Cianci R, Pagliari D, Pietroni V, Landolfi R, Pandolfi F. Tissue infiltrating lymphocytes: the role of cytokines in their growth and differentiation. Journal of Biological Regulators & Homeostatic Agents. 2010;24(3):239-249.
16. Francescone R, Hou V, Grivennikov SI. Microbiome, inflammation, and cancer. The Cancer Journal. 2014;20(3):181-189. doi: 10.1097/PPO.0000000000000048.
17. Pandolfi F, Cianci R, Pagliari D, et al. The immune response to tumors as a tool toward immunotherapy. Clinical and Developmental Immunology. 2011;2011:12. doi: 10.1155/2011/894704.894704
18. Li Y, Kundu P, Seow SW, et al. Gut microbiota accelerate tumor growth via c-jun and STAT3 phosphorylation in APC Min/+ mice. Carcinogenesis. 2012;33(6):1231-1238. doi: 10.1093/carcin/bgs137.
19. Leal-Lopes C, Velloso FJ, Campopiano JC, Sogayar MC, Correa RG. Roles of commensal microbiota in pancreas homeostasis and pancreatic pathologies. Journal of Diabetes Research. 2015;2015:20. doi: 10.1155/2015/284680.284680
20. Schulz MD, Atay C, Heringer J, et al. High-fat-diet-mediated dysbiosis promotes intestinal carcinogenesis independently of obesity. Nature. 2014;514(7523):508-512. doi: 10.1038/nature13398.
21. Boursi B, Mamtani R, Haynes K, Yang YX. Recurrent antibiotic exposure may promote cancer formation - another step in understanding the role of the human microbiota? European Journal of Cancer. 2015;51(17):2655-2664. doi: 10.1016/j.ejca.2015.08.015.
22. Guerra C, Schuhmacher AJ, Cañamero M, et al. Chronic pancreatitis is essential for induction of pancreatic ductal adenocarcinoma by K-Ras oncogenes in adult mice. Cancer Cell. 2007;11(3):291-302. doi: 10.1016/j.ccr.2007.01.012.
23. di Magliano MP, Logsdon CD. Roles for KRAS in pancreatic tumor development and
progression. Gastroenterology. 2013;144(6):1220-1229. doi: 10.1053/j.gastro.2013.01.071.
24. Daniluk J, Liu Y, Deng D, et al. An NF-kB pathway-mediated positive feedback loop amplifies Ras activity to pathological levels in mice. The Journal of Clinical Investigation. 2012;122(4):1519-1528. doi: 10.1172/JCI5974.
25. Huang H, Daniluk J, Liu Y, et al. Oncogenic K-Ras requires activation for enhanced activity. Oncogene. 2014;33(4):532-535. doi: 10.1038/onc.2012.619
26. Kojima M, Morisaki T, Izuhara K, et al. Lipopolysaccharide increases cyclo-oxygenase-2 expression in a colon carcinoma cell line through nuclear factor-KB activation. Oncogene. 2000;19(9):1225-1231. doi: 10.1038/sj.onc.1203427
27. Ochi A, Nguyen AH, Bedrosian AS, et al. MyD88 inhibition amplifies dendritic cell capacity to promote pancreatic carcinogenesis via Th2 cells. The Journal of Experimental Medicine. 2012;209(9):1671-1687. doi: 10.1084/jem.20111706.
28. Rabelo-Goncalves EM, Roesler BM, Zeitune JM. Extragastric manifestations of Helicobacter pylori infection: possible role of bacterium in liver and pancreas diseases. World Journal of Hepatology. 2015;7(30):2968-2979. doi: 10.4254/wjh.v7.i30.2968
29. Wang W, Abbruzzese JL, Evans DB, Larry L, Cleary KR, Chiao PJ. The nuclear factor-KB RelA transcription factor is constitutively activated in human pancreatic adenocarcinoma cells. Clinical Cancer Research. 1999;5(1):119-127
30. Mitsuhashi K, Nosho K, Sukawa Y, et al. Association of Fusobacterium species in pancreatic cancer tissues with molecular features and prognosis. Oncotarget. 2015;6(9):7209-7220. doi: 10.18632/oncotarget.3109.
31. Ren Z, Jiang J, Xie H, et al. Gut microbial profile analysis by MiSeq sequencing of pancreatic carcinoma patients in China. Oncotarget. 2017;8(56):95176-95191. doi: 10.18632/oncotarget.18820.
32. Fiorucci S, Distrutti E. Bile Acid-Activated Receptors, Intestinal Microbiota, and the Treatment of Metabolic Disorders. Trends Mol Med. 2015;21(11):702-714. doi: 10.1016/j.molmed.2015.09.001.
Реферат
ИЗМЕНЕНИЯ МИКРОБИОМА ПРИ ОБТУРАЦИИ ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ ВСЛЕДСТВИЕ ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО РОСТА ОПУХОЛИ
ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Филатов Н. С., Довгань Р.С., Макаренко О. М.
Ключевые слова: рак, поджелудочная железа, микробиом, желчные кислоты, пробиотики.
В статье представлен обзор литературы с целью обобщения современных знаний о микробиоме, в частности, его изменения при канцерогенезе поджелудочной железы и последующих осложнениях. Сделаны выводы, что патогенные бактерии влияют на этот процесс, активизируя соответствующие рецепторы и сохраняя воспаление, ассоциированное с возникновением рака поджелудочной железы. При обструкции опухолью желчных путей, выявлено, что на метаболизм организма могут влиять микробные модификации желчных кислот, которые ведут к изменению сигнализирования через рецепторы желчных кислот, и также различные изменения состава микробиома. Управление кишечной мик-робиотой с помощью пробиотиков позволяет изменить метаболизм желчных кислот, за счет FXR и GPBAR1 сигнализирования. Исследования показали, что обтурация желчных путей, которая блокирует поступление желчи в кишечник ведет к повышенному росту бактерий и транслокации бактерий в тонкий кишечник. Доказано, что патогенные микроорганизмы способны действовать как канцерогенные агенты после инфицирования поджелудочной железы. Результаты исследований показали, что микробное разнообразие кишечника значительно снижается при раке поджелудочной железы и эта опухоль характеризуется уникальным микробным профилем. В частности, микробные изменения при раке поджелудочной железы характеризовались увеличением нескольких представителей, таких как Veillonella, Klebsiella и Selenomonas, и LPS-продуцирующих бактерий, включая Prevotella, Hallella и Enterobacter. Увеличение количества бактерий, продуцирующих ЛПС, подтверждает важную патогенетическую роль дисбактериоза в посредничестве хронического воспаления. Окислительное повреждение, активируя путь NF-kB, способствуют синтезу и секреции провоспалительных цитокинов. Таким образом, длительное хроническое воспаление и окислительные повреждения участвуют в развитии рака поджелудочной железы. Поэтому, важным является поиск новых направлений влияния на данное патологическое состояние, в том числе и путем использования пробиотиков. Именно эти препараты способны изменять микробиом, (ре)презентируя бактерии, ассоциированные с пониженным канцерогенезом поджелудочной железы.
Summary
MICROBIOME CHANGES UNDER BILE TRACT OBSTRUCTION DUE TO PROGRESSIVE GROWTH OF PANCREAS TUMOUR
Filatov M. S., Dovgan R.S., Makarenko O. M.
Key words: cancer, pancreas, microbiome, bile acids, probiotics.
This article presents a literature review to generalize current knowledge about the microbiome, in particular, its changes in pancreatic carcinogenesis and subsequent complications. It has been found out that pathogenic bacteria can affect this process by activating the proper receptors and maintaining the inflammation associated with the onset of pancreatic cancer. When the biliary tract is obstructed, it is found that the host's metabolism can be influenced by microbial modifications of bile acids that lead to changes in signalling through the bile acid receptors, as well as to various changes in the composition of the microbiome. Control of the intestinal microbiota using probiotics enables changing the metabolism of bile acids due to FXR and GPBAR1 signalling. Reviewed studies have shown that obscuration of the biliary tract that blocks the drain of bile into the intestine, leads to an increased growth of bacteria and the translocation of bacteria into the small intestine. It is proved that pathogenic microorganisms are able to act as carcinogenic agents after infecting the pancreas. The results of the research have showed that microbial diversity of the intestine is significantly reduced in pancreatic cancer and this tumour is characterized by a unique microbial profile. In particular, mi-crobial changes in pancreatic cancer have been characterized by an increase in several species, such as Veillonella, Klebsiella and Selenomonas, and LPS-producing bacteria, including Prevotella, Hallella and En-terobacter. The increase in the number of bacteria that produce LPS confirms the important pathogenetic role of dysbiosis in the mediation of chronic inflammation. Oxidative damage, activating the pathway of NF-kB, contributes to the synthesis and secretion of pro-inflammatory cytokines. Thus, prolonged chronic inflammation and oxidative damage are involved in the development of pancreatic cancer. Therefore, it is important to search for new directions of influence on this pathological condition, including the usage of probiotics. This medication can modify microbiota, (re) presenting bacteria associated with reduced pancreatic car-cinogenesis.
