CC BY
35
УДК 619: 617: 616.71: 636.7/.8
1глщький 1.1., к.б.н., доцент © Лъв\всъкий нацюналънийутеерситет ветеринарногмедицинита бютехнологт Iмет С.З.Гжицъкого
ЗАСТОСУВАННЯ СЕЛЕКТИВНИХ 1НГ1Б1ТОР1В ЦИКЛООКСИГЕНАЗИ-2 В ОРТОПЕДН1 ТРАВМАТОЛОГИ
В статт1 наведено дат про мехатзм дп, клтгчну ефективтстъ та безпечтстъ селективных гнггбторгв циклооксигенази-2. Проведено рацюналъне обтрунтування використання даног групи препарат1в при захворюваннях опорно-рухового апарату.
Ключое1 слова: запалення, нестерогдт протизапалът препарати, циклооксигеназа-2, ортопед1я, травматолог1я.
Вступ. Нестерощш протизапальш препарати (НПЗП) е найбшьш широко використовуваними лжарськими засобами при лжуванш захворювань опорно-рухового апарату [1]. Це пояснюеться поеднанням протизапальних, анальгетичних, жарознижуючих I антитромботичних властивостей. Препарати ще! групи впливають на основш ланки патогенезу багатьох ортопедичних захворювань. У першу чергу - це запальш 1 дегенеративно-дистроф1чш захворювання хребта I суглоб1в у всш р1зномаштносп .
Захворювання юстково-суглобового апарату у др1бних тварин зокрема, асептичш запальш процеси суглоб1в досить поширеш. Причини 1х виникнення, патогенез I методи лжування р1зномаштш в залежност1 вщ гострого, пщ гострого чи хрошчного протжання патологи.
Для практикуючих ветеринарних х1рурпв важливе значения мають вщомост1 про рацюнальне лжування суглоб1в певними фармаколопчними препаратами, в тому числ1 I не стерощними протизапальними препаратами з врахуванням переб1гу запальних I дистроф1чних процеав у поеднанш ¿з ф1зюлопчними особливостями оргашзму.
Мета роботи. Метою нашо! роботи було обгрунтування застосування селективних шпб1тор1в циклооксигенази-2 в ортопедп I травматологи.
Результата дослщжень.
За своею анальгетичною активностю сучасш НПЗП не поступаються I нав1ть перевершують "прост!" анальгетики (ацетом1фен), тому бшьше 2/3 випадюв 1х застосування припадають на остеоартроз, остеохондроз, тощо.
Основним поб1чним ефектом, який обмежуе застосування ще! групи препарата, е гастроштестинальна токсичшсть. Остання проявляеться пошкодженням слизово! оболонки шлунка I дванадцятипало! кишки (пептичш виразки, кровотеч1, перфораци) [4]. Результати багатьох дослщжень доводять, що при регулярному вживанш НПЗП у 30% тварин розвиваеться синдром
© 1глщький 1.1., 2013
109
диспепси, ендоскотчно тдтверджений д1агноз виразки шлунка або дванадцятипало! кишки виявляють у 15-30% випадюв [5,6].
Терапевтичний ефект I розвиток токсичних реакцш залежать вщ багатьох фактор1в, у тому числ11 вщ часу, необхщного для досягнення стабшьного стану препарату в плазм^ I приблизно вщповщають 3-5 кратному значению тривалост1 натвжиття препарату. Умовно вс1 НПЗП подшяються на короткоживуч1 (менше 6 годин - асшрин, диклофенак, ¿бупрофен, кетопрофен, шдометацин, етодолак) I довгоживуч1 (бшьше 6 годин - троксикам, напроксен, мелоксикам, набуметон, целебрекс). Слщ вщзначити, що ч1ткого зв'язку м1ж перюдом натвжиття НПЗП в плазм1 та його клмчною ефектившстю не виявлено [7]. Поряд з деякими специф1чними мехашзмами, як1 будуть наведен! нижче, гастроштестинальна токсичшсть НПЗП залежить I вщ ступеня !х печшково! ентероциркуляци, оскшьки саме це визначае тривалкть контакту препарату з1 слизовою шлунково-кишкового тракту [7].
Знизити число поб1чних ефект1в з боку шлунково-кишкового тракту внаслщок застосування НПЗП дозволяе паралельне застосування блокатор1в Н2-пстамшових рецептор1в (рантдш, фамотщш, шзатщш), синтетичних аналопв простагландину Е (м1зопростол), блокатор1в протонно! помпи (омепразол, рабепразол).
Фосфолшвди
ФосфолшазаА2
Арахвдонова кислота
Циклооксигеназа (ЦОГ-1, ЦОГ-2)
Лшооксигеназа
Проста-циклш
(Р§^2)
V
1мим про-стогландини
Тромбоксан (ТХЛ2)
V
Лейко-тр!ени
Рис. Метабол1зм арахщоновоТ кислоти (Дзяк Г.В., 1997 р.)
Для пщвищення безпеки л1кування також використовують НПЗП у форм1 таблеток, яю розчиняються у кишювнику, лжарських форм для зовшшнього та парентерального застосування, ректальних св1чках, комбшованих препарата (артротек).
110
Найбшьш важливий мехашзм, що визначае як ефектившсть, так i токсичшсть НПЗП, пов'язаний з пригшченням активное^ циклооксигенази (ЦОГ) - ключового ферменту, що регулюе бютрансформацш арахщоново! кислоти в простагландини (ПГ), простациклш i тромбоксан [8]. Особливо велике значения мае характер впливу НПЗП на ¿зоформи ЦОГ, яю иозначаються як ЦОГ-1 i ЦОГ-2 i були вщкрш! в 1994 рощ J. Vance [9] (Рис.).
ЦОГ-1 постшно ирисутня в бшьшост1 тканин, належить до категорп "структурних" фермешгв, що регулюють ф1зюлопчш ефекти ПГ. ЦОГ-2 у норм! в бшьшост1 тканин не виявляеться, але И р1вень суттево збшьшуеться при запаленш. 1нпбщш ЦОГ-2 розглядаеться як одна з важливих детермшант протизапально! активное^ НПЗП, а пригшчення ЦОГ-1 - розвитку поб1чних ефекта. Тому ефектившсть i токсичшсть "стандартних" НПЗП пов'язують з ix низькою селектившстю, тобто 3i здатшетю однаково блокувати обидв1 ¿зоформи ЦОГ (таблиця 1).
В даний час обговорюються додатков1 мехашзми НПЗП, як пов'язаш, так i не пов'язаш з шпбщиею ЦОГ. До них вщносять пригшчення функцп нейтрофшв i взаемодп лейкоцита з ендотел1ем судин, шпбщш активаци фактора транскрипцп NF-kB, що регулюе синтез протизапальних мед1атор1в, центральш антиноцщептивш або нав1ть ошопод1бш ефекти. Особливу увагу придшяеться НПЗП як регуляторам апоптозу (програмовано! загибел1 кл1тин). Вважають, що, так як простагландини гальмують апоптоз кл1тин, шпбування ix синтезу НПЗП може сприяти нормал1зацп життевого циклу кл1тин в 30Hi запалення i придушенню неконтрольовано! прол1ферацп пухлинних кл1тин [7].
На сьогодшшнш день при лкуванш суглобового синдрому велику увагу придшяють впливу призначуваного НПЗП на метабол1зм суглобового хряща.
Таблиця 1.
Класифжащя НПЗП селективност! вщносно р1зиомаштиих форм
циклооксигенази (Drugs Therapy Perspectives, 2000, з доповненнями)
Виражена селектившсть ввдносно ЦОГ-1 Асшрин 1ндометацин Кетопрофен Шроксикам Сулвдак
Пом1рна селектившсть ввдносно ЦОГ-1 Диклофенак 1бупрофен Напроксен та iH.
Приблизно р1вноцшне шпбування ЦОГ-1 i ЦОГ-2 Лорноксикам
Пом1рна селектившсть ввдносно ЦОГ-2 Етодолак Мелоксикам Шмесущц Набуметон
Виражена селектившсть ввдносно ЦОГ-2 Целекоксиб Рофекоксиб
При запаленш суглоба в хрящ1 вщбуваеться надлишкове руйнування глжозамшоглжашв (ГАГ) i колагенових волокон, в результат! чого суглобовий
111
хрящ потоншуеться i не може ефективно виконувати сво! бюлопчш функци [10].
На вщмшу вщ глюкокортикодав, НПЗП р1знонаправлено впливають на бюсинтез ГАГ, процеси прол1фераци кл1тин, бюсинтез колагену, катабол1чш процеси в суглобовому хрящ1 (табл. 2). НПЗП можуть чинити негативну дш на метабол1зм хряща, створюючи замкнуте коло: зниження активное^ запального процесу - порушення метабол1зму суглобового хряща - активащя запалення.
Все вищевикладене створило передумови для розробки НПЗП нового типу, що мають здатшсть селективно шпбувати ЦОГ-2, тобто мати високу протизапальну та мш1мальну ульцерогенну актившсть. Одним з перших таких препарата став мелоксикам (Мовалк, ф1рма Boehringer Ingelheim, Шмеччина).
Мелоксикам е похщним енолжово! кислоти. Фармакокшетика: теля перорального прийому вш повшстю всмоктуеться в ШКТ, його бюдоступшсть досягае 89%. Бюлопчний перюд натвжиття препарату при пероральному прийом1 становить 22 години, а при внутршньовенному введенш - 20 годин.
Таблиця 2.
Д1я деяких НПЗП на метабол1зм суглобового хряща (Зупанец I.A., 1997)
1нпбують бюсинтез глжозамшоглжашв: ацетилсалщилова кислота,
1ндометацин, !буирофен, фенопрофен,
__феншбутазон_
Не виявляють впливу на бюсинтез мелоксикам,
ткозамшоглжашв: троксикам,
диклофенак, сулвдак,
__целекококсиб_
Стимулюють бюсинтез глжозамшоткашв: шмесулщ
парацетамол, папрофенова кислота,
_ беноксаирофен_
Препарат характеризуеться високою бшковозв'язоючою здатшстю (понад 99%), добре проникае в синов1альну рщину i запалеш тканини. Метаболии мелоксикаму не володшть бюлопчною актившстю i видшяються i3 сечею (50%) i калом (50%). Постшна концентрация в сироватщ досягаеться через 3-5 дшв регулярного прийому. Не вщзначено ктотно! змши фармакокшетики мелоксикаму i збшьшення ризику розвитку поб1чних ефекта.
3 використанням р1зних експериментальних пщход1в було доведено, що мелоксикам у пор1внянш з шшими НПЗП (троксикам, теноксикам, тенщал, ¿ндометацин, напроксен, ¿бупрофен, астрин) волод1е селективтстю вщносно ¿зоферменту ЦОГ-2. На вщмшу вщ ацетилсалщилово! кислоти вш не впливае на синтез протеоглжашв хондроцитами суглобового хряща.
Привертають увагу дат багатоцентрового дослщження проведеного в 27 крашах i названого MELISSA (Meloxicam Large International Study Safety
112
Assessment). Проведено пор1вняльне вивчення ефективносп та переносимост1 мелоксикаму (7,5 мг / день) i диклофенаку-ретард (100 мг / день) при остеоартроз1 в подвшному слшому рандом1зованому 4-х - тижневому дослщг
Под1бт результати отримаш в багатоцентровш програм SELECT (Safety and Efficacy Large - Scale Evaluation of COX-inhibiting Therapies), яка також передбачала 4-тижневе подвшне, слше, рандом1зоване дослщження мелоксикаму (7,5 мг / день), але в пор1внянш з троксикамом (20 мг/день) при остеоартроз1 (OA) [12].
Таким чином, i MELISSA, i SELECT показали кращу переносимкть мелоксикаму у пор1внянш з диклофенаком i троксикамом, як за частотою розвитку поб1чних реакцш, так i за ступенем !х тяжкосп, при однаковш у Bcix трьох препарат1в ефективностг
Ще один препарат з групи селективних ¿Hri6iTopiB ЦОГ-2 - шмесулщ -був розроблений ще в 1985 рощ i в даний час широко застосовуеться у багатьох крашах св1ту [13]. За даними л1тератури, in vitro в залежност1 вщ використовуваного методу шмесулщ волод1е приблизно в 1,3-2,5 рази бшьш високою селективн1стю в1дносно ЦОГ-2, шж ЦОГ-1.
Першим специф1чним ¿нг1б1тором ЦОГ-2, впровадженим в кл1н1чну практику, е препарат целекоксиб (celebrex), який в даний час дозволений до клмчного застосування для л1кування остеоартрозу (OA) i ревмато!дного артриту (РА) [14].
У дослщах in vitro було показано, що залежно в1д методу тестування, препарат приблизно в 10-3000 раз1в б1льш ефективно блокуе ЦОГ-2, шж ЦОГ-1, i значно перевершуе в цьому в1дношенн1 традиц1йн1 НПЗП i "переважн1" ¿нг1б1тори ЦОГ-2 (мелоксикам i н1месул1д). Було встановлено, що частота утворення виразок в шлунку i дванадцятипал1й кишц1 не вщр1зняеться в1д плацебо i ¿стотно нижча, н1ж при прийом1 напроксену та диклофенаку.
Сьогодн1 питания, який з селективних НПЗП б1льш безпечний i ефективний, залишаеться в1дкритим. Виробник мелоксикаму Бершгер 1нгельхайм опубл1кував дан1 про те, що цей препарат так само ефективний, як нов1 коксиби, рефекоксиб (BioKKc) i целекоксиб (Целебрекс), але набагато дешевший ix [15]. Але деяю експерти не згодш з цим, вони стверджують, що мелоксикам не е таким селективним ¿нг1б1тором ЦОГ-2, як коксиби, i "не п1дходить до них близько" за проф1лем над1йност1 [16].
Професор i почесний президент Наукового 1нституту ¿мен1 У1льяма Гарвея в Лондон! сер Джон Вейн п1дкреслив, що термш « коксиб» - це х1м1чна, а не фармаколог1чна дефшщя, i часто використовуеться некоректно.Вейн заявив, що кнують 5 препарат1в, як1 зарекомендували себе як селективн1 ¿нг1б1тори ЦОГ-2: три належать до старих протизапальних засоб1в (мелоксикам, н1месул1д i етодолак) i два HOBimi ( рофекоксиб та целекоксиб). У минулому мелоксикам, н1месул1д i етодолак описувалися як "д1юч1 переважно на ЦОГ-2" i / або "ЦОГ-1 збер1гаюч1 засоби". Але Вейн вважае, що таю визначення були неточними. Ui засоби сл1д просто в1днести до "селектиних ¿Hri6iTopiB ЦОГ-2" [17].
113
У багатьох випадках застосування НПЗП л1кування повинно проводитися короткими курсами ¿з застосуванням мш1мальних ефективних доз тих засоб1в, для яких доведена мш1мальна токсичшсть.
Починати лжування НПЗП слщ з найменш токсичних препарата. До них належать мовалк, шмесулщ та целебрекс. Дозу НПЗП необхщно збшьшувати поступово, оцшювати ефект протягом 5-10 дшв I лише при його вщсутносп використовувати бшьш "токсичний" НПЗП. При наявност1 фактор1в ризику у розвитку диспепсичних симптом1в показано проведения ендоскошчного дослщження. При виявленш ознак НПЗП-гастропати необхщно виршити питания можливост1 переривання л1кування НПЗП. 1х скасування, хоча I не призводить до "одужання" НПЗП-гастропати, але дозволяе кутрувати симптоматичш поб1чш ефекти, пщвищуе ефектившсть противиразково! терапи та знижуе ризик рецидивування виразково-ерозивного процесу в ШКТ. При неможливост1 перервати л1кування слщ максимально зменшити середню добову дозу цих препарата. У ряд1 випадюв це досягаеться при використанш простих анальгетиюв, а при РА - призначенням низьких доз глюкокортикощ1в. Необхщно пам'ятати про те, що альтернативш шляхи введения НПЗП (парентеральний, ректальний) не захищають хворих вщ можливост1 розвитку гастроентеролопчних поб1чних ефекта. Слщ пщкреслити, що монотерашя з допомогою антацид1в, як1 не всмоктуються (маалокс, альмагель) I сукральфатом (препарат, що володк пл1вкоутворюючими, антипепсичними I цитопротективними властивостями), хоча I може бути використана для кутрування симптом1в диспепсп, не ефективна як у вщношенш лжування, так I профшактики НПЗП-гастропати. Найбшьш ефективними препаратами е м1зопростол (200 мкг 2-3 рази на добу) I омепразол (20-40 мг/добу). Антагонкти Н2-рецептор1в (раштидин, фамотидин, шзатщин) можна використовувати для рубцювання виразкового ураження дванадцятипало! кишки I шлунка (особливо при наявност1 шфекцп Н. ру1огу), проте можливкть використання цих препарата (принаймш, в стандартних дозах) для профшактики НПЗП-¿ндукованих виразок в даний час не доведена.
Таким чином, останшм часом особливе мкце в груш НПЗП зайняли так зваш селективш шпб1тори циклооксигенази-2, яю вигщно в1др1зняються меншою кшькктю поб1чних ефекта.
Висновки.
1.0сновний мехашзм дп нестерощних протизапальних препарата -гальмування бюсинтезу простагландишв.
2. Одним з основних напрямюв застосування нестерощних протизапальних препарата е зменшення больового синдрому та обмеження запальних процеав у суглобг
3.При вибор1 нестерощних протизапальних препарата у лжуванш суглобово! патологи слщ враховувати 1х поб1чну дш на суглобовий хрящ.
4. Застосування нестерощних прозапальних преперата повинно проводитись короткими курсами ¿з використанням мЫмальних ефективних доз.
114
Л1тература
1. Richardson C., Emery P//Br.J.Clin.Pract. - 1995 - 49. - P.135-159.
2. Brooks P.M., Day R.O.//N.Engl.J. Mect. - 1991. - 324. - P.1716-1725.
3. Brooks P.M. //Br. J. Rheumatol. - 1998. - 37. - P.1265-1271.
4. Langman M.J., Well J., Walnwright P. et al.// Lancet. - 1994. - 343. -P.1075-1078.
5. Laine L. //Gastrointest. Endose. Clin. North. Am. - 1996. - 6. - P.489-504.
6. Brooks P. //Ann.Rheum. Dis. - 2001. - 60 (Suppl. 1). - P.33-47.
7. Насонов Е.Л.//РМЖ. - 2001 - T.9.№7-9. - C.265-270.
8. Насонов Е.Л.//РМЖ. - 1999. - T.7.№8. - C.287-292.
9. Vance J.R., Botting R.M.//In. Selective COX-2 inhibitors. Pharmacology, elinical effects and therapeutic potential. - Kluwer Academic Publisher. - 1997. -P.1-17.
10. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов при лечении заболеваний суставов: Методические рекомендации/Зупанец И.А., Коваленко В.Н., Корж Н.А. и др. - X., 2001. - 28с.
11. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Балабанова P.M., и др. //Клин. Медицина. - 1996. - №4. - С.4-8.
12. Vane J.R., Botting R.//Inflamm.res. - 1995. - №44. - P.1-10.
13. Насонов Е.Л.//Клин. фармакол. Терапия. - 1999. - 8(1). - С.65-69.
14. Насонов Е.Л.//Российская ревматология. - 1999. - №4. - С.2-13.
15. Дзяк Г.В. Нестероидные противовоспалительние препараты. - К.: Морион. 1999. - 111с.
16. Коваленко В.И.//Материалы II нац. Конгр. Ревматологов Краины. -К., 1997. - С.29-31.
17. Vane J.R., Botting R.M.//Clinical Practice. - 2000. - №54. - P.7-9.
Summary Ihlitskyj I.I.
Lviv national university of Veterinary medicine and biotechnologies named after S.Z. Gzhytskyj
In the article indications and features of not steroid anti-inflammatory preparations application are considered at aseptic disceases of joints in small animals.
Рецензент - к.б.н., доцент Турко 1.Б.
115
