CC BY
29ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК: 616.72-002 .77-053.2/.6- 369.223.23 DOI: 10.37279/2413-0478-2022-28-4-60-66
Соболева Е. М.
ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ: СОВРЕМЕННЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ И РЕАБИЛИТАЦИИ
ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С. И. Георгиевского», г. Симферополь
Soboleva E. M.
JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS: MODERN ACHIEVEMENTS AND PROSPECTS
OF TREATMENT AND REHABILITATION
FSAOU VO "V. I. Vemadsky KFU", Institute "S. I. Georgievsky Medical Academy", Simferopol
РЕЗЮМЕ
В статье представлены данные, отражающие современные взгляды на этиологию, патогенез, принципы медикаментозного и реабилитационного лечения пациентов с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА). Ключевые слова: ювенильный ревматоидный артрит, дети, лечение, реабилитация.
SUMMARY
The article presents data, that reflecting modern views on the etiology, pathogenesis, principles of medical and rehabilitation treatment of patients with juvenile rheumatoid arthritis (JRA).
Key words: juvenile rheumatoid arthritis, children, treatment, rehabilitation.
Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (БКМС) остаются ведущей проблемой современного здравоохранения, поскольку в структуре заболеваемости занимают третье место (после болезней органов дыхания и болезней системы кровообращения) и характеризуются трудностями ранней диагностики, быстрым развитием инвалидности и необходимостью длительного лечения [1, 2, 3, 4]. Согласно данным ВОЗ, примерно 1,71 миллиарда человек в мире страдают от нарушений и болезней костно-мышечной системы [5]. Тенденцию к росту распространенности БКМС среди детей и подростков отмечают большинство исследователей. Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) остается наиболее распространенным среди ревматических заболеваний детского возраста [6, 7]. На территории Российской Федерации распространенность ЮРА у детей до 18 лет достигает 62,3, первичная заболеваемость - 16,2 на 100 тысяч детей [8, 9].
Более сорока лет прошло с момента проведения I конференции Американской ассоциации ревматологов, на которой было предложено выделить новую нозологическую единицу - ювенильный ревматоидный артрит. За это время достигнуты значительные успехи в понимании механизмов развития заболевания, появились новые подходы к терапии. В то же время, этиология заболевания остается до
конца не выясненной, что предопределяет преимущественно патогенетическую и симптоматическую направленность лечения.
Достижения последних десятилетий в иммунологии, биохимии, генетике открывают новые перспективы для повышения эффективности и безопасности лечения ЮРА, улучшения прогноза заболевания на основе усовершенствования диагностики и индивидуализации комплексного лечения пациентов, включающего как стационарный и поликлинический этапы, так и санаторно-курортную реабилитацию.
По современной классификации ревматические болезни (РБ) относятся к гетерогенной группе им-муновоспалительных болезней человека, в патогенезе которых ключевую роль играют аутоиммуни-тет и аутовоспаление, связанные с генетически детерминированными и индуцированными факторами внешней среды, дефектами активации приобретенного и врожденного иммунного ответа [10, 11, 12]. Развитие научно обоснованной концепции патогенеза ЮРА за последние годы достигло заметных успехов [13, 14]. Они связаны, главным образом, с выяснением ряда важных патогенетических звеньев аутоиммунного процесса, свойственного этому заболеванию, и возможностью их нейтрализации с помощью специфических антител. В то же время, несмотря на установление множества суще-
ственных патогенетических деталей, удовлетворительной общей концепции патогенеза ЮРА не существует. До сих пор остается неясным механизм процессов, приводящих к развитию аутоиммунной патологии, что иллюстрируется недостаточной клинической эффективностью используемых терапевтических подходов.
Исследования последних лет показали, что в патогенезе ЮРА, основную роль играют два взаимосвязанных процесса: специфическая (аутоиммунная) активация CD4+ Т-лимфоцитов 1 типа (ТЬ1-типа) и дисбаланс между синтезом «провоспали-тельных» (ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-6 и др.) и «антивоспалительных» (ИЛ-4, ИЛ-10 и др.) цитокинов [15, 16]. Также хорошо известно о роли моноцитарных ци-токинов, продуцируемых при ЮРА внутри сустава и в организме в целом. Эффекты этих молекул можно подразделить на провоспалительные (интер-лейкины 1 и 12, фактор некроза опухоли-а, у-интер-ферон) и противовоспалительные (интерлейкины 1, 10 и 13, растворимые рецепторы для ФНО-а и ФНО-Р). Дисбаланс между провоспалительными и антивоспалительными цитокинами может приводить к заболеванию. Характерным для иммунного статуса при активном воспалении у детей с разными вариантами ЮРА является заинтересованность в той или иной степени практически всех звеньев иммунной системы [17]. Неконтролируемые реакции иммунной системы приводят к развитию хронического воспаления, подчас необратимым изменениям в суставах, экстраартикулярным проявлениям и инвалидизации больных. Изменения клеточных иммунных реакций у больных ЮРА гетеро-генны, что отражает полиморфизм патогенеза разных форм болезни. Учитывая ведущую роль аутоиммунного компонента при ЮРА иммунологические исследования актуальны не только для изучения патогенеза ЮРА, но и для совершенствования диагностики, прогнозирования течения и терапии этого заболевания.
В настоящее время уделяется огромное внимание запрограммированной клеточной гибели [18], которая считается одним из ведущих механизмов развития аутоиммунных заболеваний, в том числе ЮРА [19]. Особое значение при ЮРА апоптоз имеет для клеток синовиальной оболочки и иммунной системы, жизненный цикл которых характеризуется многократными процессами активации, дифферен-цировки и пролиферации [20]. Нарушения в процессах апоптоза являются одной из причин гиперреактивности синовиальных клеток, ведущей к усилению воспалительного процесса, гиперплазии суставов и прогрессированию заболевания в целом. Считается, что при развитии аутоиммунных заболеваний имеет место недостаточность апоптоза [21]. Тонкие механизмы резистентности к апоптозу не известны, но помимо классических путей индукции, для ревматоидного артрита установлены дополнительные пути, характерные для синовиальных клеток. В конечном итоге апоптоз при РА проявляет себя в 2-х формах - в снижении количества циркулирующих в крови зрелых иммунных клеток и деградации структурных элементов поврежденного сустава [22, 23].
Тимус является органом, в котором наиболее ярко проявляются тесные клеточные взаимодействия
между тремя регуляторными системами - нервной, иммунной и эндокринной, обеспечивающие необходимый молекулярный коммуникационный диалог, направленный на обеспечение физиологических процессов, как в самой железе, так и в живом организме в целом [24]. По современным представлениям, развитие аутоиммунных заболеваний связано с нарушением супрессорных механизмов, которые контролируют толерантность Т- и В-лимфо-цитов к аутоантигенам [25]. Активированные же аутореактивные Т- и В-клетки индуцируют воспаление и повреждение собственных тканей организма. Поддержание иммунологической толерантности опосредуется несколькими механизмами. Один из них связан с делецией аутореактивных клонов в тимусе за счет механизма негативной селекции (центральная толерантность), а другой - с индукцией анергии периферических клонов аутореак-тивных Т-лимфоцитов (периферическая толерантность) [26].
За последние годы значительно возрос интерес исследователей к вопросу функционального состояния желез внутренней секреции у ревматических больных и установлению координационных связей между эндокринной и иммунной системами [27, 28]. Особенно важна связь между гипоталамо-гипофи-зарно-адреналовой системой и тимусом, которую осуществляют цитокины, высвобождаемые при воспалительной реакции, в частности ИЛ-1 и ИЛ-6. Воздействие патогенных агентов вызывает изменения состояния иммунной системы, которая при помощи провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-6) провоцирует сложный комплекс эндокринных [29]. Поэтому нарушение функции одной какой-нибудь эндокринной железы неизбежно приводит к цепной реакции гормональных сдвигов. Определённое значение в патогенезе ревматоидного воспаления отводится половым гормонам, так как по литературным данным и клиническим наблюдениям отмечается преобладание частоты заболевания ЮРА у девочек по сравнению с мальчиками.
Функциональное состояние иммунной системы зависит от структуры ее суточной временной организации, являющейся составной частью общей циркадной программы организма. Поэтому биоритмы иммунной системы должны быть синхронизированы с множеством других циклических процессов для того, чтобы в каждый данный момент времени состояние системы не входило в противоречие с уровнем функционирования всего организма [30, 31, 32]. У больных ЮРА наблюдается четко выраженная суточная периодичность клинических проявлений. Так боль и припухлость в суставах более выражены в ранние утренние часы, а симптом «утренней скованности» является важным диагностическим критерием заболевания. По результатам ряда исследований, распространенность нарушений сна у больных ЮРА составляет 54-70 % [33]. Эти факты дают основание предполагать, что в формировании симптомов заболевания играет изменение активности эпифиза [34]. Работы, касающиеся роли мелатонина в формировании и прогрес-сировании ЮРА, единичны [35], а результаты их порой неоднозначны. Поэтому исследования, направленные на выяснение данного аспекта, остаются актуальными и перспективными.
В последнее время возрастает интерес к изменениям в ВНС при заболеваниях ревматологического круга [36, 37, 38]. Данные о направленности вегетативных сдвигов при ЮРА неоднозначны: в одних случаях указывают на преобладание тонуса симпатического отдела нервной системы, в других регистрируется парасимпатикотония, а иногда - смешанный тип изменений. Изучение состояния вегетативного гомеостаза при ЮРА даст возможность судить об адаптационно-приспособительной деятельности целостного организма. Таким образом, изучая состояние ВНС, можно прогнозировать варианты течения ЮРА и возможно, эффективность проводимой терапии.
На наш взгляд, важным является то, что в детском возрасте имеет место принципиальное отличие центральных регуляторных механизмов иммунной и гормональной активности. Это - активно функционирующий эпифиз, активно функционирующий тимус и становление функциональной активности половых желез. Таким образом, иммунные нарушения при ЮРА находятся в тесном взаимодействии с основными регулирующими системами организма - эндокринной и нервной. Поэтому мы считаем наиболее верным рассмотрения патогенеза ЮРА с позиций нейро-иммуно-эндокринологии. Именно таким является системный подход, который ориентирует на исследование объекта как целого, с учётом межсистемных отношений.
Так же заслуживает внимания тот факт, что все длительно протекающие хронические заболевания, сопровождаются развитием внутреннего десинхро-ноза, что приводит к рассогласованию физиологических ритмов функционирования иммунной, эндокринной и нервной систем, тем самым, поддерживая патологический процесс [39]. Детальное понимание механизмов, лежащих в основе ЮРА, будет способствовать разработке новых подходов к терапии данного заболевания.
Вот почему одно из центральных мест в проблеме ЮРА по-прежнему занимают вопросы комплексной терапии, включающей правильное соотношение медикаментозного лечения [40, 41], направленного на снижение активности патологического процесса, и реабилитационного, улучшающего функциональный статус ребенка и способствующего снижению процента инвалидности [42]. Накопление знаний в отношении иммунопатогенеза ЮРА и бурное развитие фармакологической науки в последние десятилетия позволили существенно расширить арсенал лекарственных препаратов, применяемых в настоящее время для комплексного лечения ЮРА. В последнее десятилетие появился новый класс препаратов, напрямую воздействующих на цито-кины и клетки, участвующие в воспалении при ЮРА, такие как антитела к ФНО-а (инфликсимаб, адалимумаб), блокаторы рецепторов к ФНО-а (этанерцепт), анти-ИЛ-1-антитела (анакинра) и антитела к В-клеткам (ритуксимаб), анти-ИЛ-6-анти-тела (тоцилизумаб) [43, 44,45,46,47,48]. Появление генно-инженерных биологических препаратов существенно изменило прогноз и перспективы жизни больных с ЮИА [49, 50, 51]. Однако эффективность используемых препаратов напрямую зависит от правильно подобранной схемы лечения [52, 53].
Немедикаментозная терапия является патогенетическим и саногенетическим методом лечения больных ЮРА. Раннее реабилитационное лечение снижает процент инвалидности по состоянию опорно-двигательной системы [54].
В 2017 г. ВОЗ учредила инициативу «Реабилита-ция-2030: призыв к действиям» в целях привлечения внимания к острой неудовлетворенной потребности в реабилитационных услугах во всем мире и к важности укрепления систем здравоохранения в части предоставления реабилитационных услуг. Эта инициатива знаменует собой новый стратегический подход к глобальному реабилитационному сообществу, акцентируя внимание на том, что:
- реабилитационные услуги должны быть доступны для всего населения на протяжении всей жизни;
- усилия по укреплению реабилитационных услуг должны быть направлены на то, чтобы оказывать поддержку системам здравоохранения в целом и интегрировать услуги по реабилитации во все уровни медико-санитарной помощи;
- реабилитация является одной из важнейших услуг здравоохранения и имеет огромное значение для достижения всеобщего охвата услугами здравоохранения [55].
В 2019 году Минздрав РФ утверждает порядок организации медицинской реабилитации детей (Приказ Минздрава России от 23.10.2019 № 878н "Об утверждении Порядка организации медицинской реабилитации детей"), устанавливающий правила организации медицинской реабилитации, основанные на комплексном применении природных лечебных факторов, лекарственной, немедикаментозной терапии и других методов по основным классам заболеваний или отдельным нозологическим формам с учетом возрастных и анатомо-фи-зиологических особенностей детей, тяжести течения основного заболевания, реабилитационного потенциала, наличия сопутствующих заболеваний, нарушений мнестико-интеллектуальной сферы. Данный приказ регламентирует стратегию и тактику стационарного этапа, включая дневной стационар. Однако, нормативных документов, регламентирующих санаторно-курортную реабилитацию, принято не было. Тем не менее, в настоящее время формируется запрос именно на данный этап, который наиболее актуален для Крыма, и в частности, для Евпаторийского курорта. Таким образом, наиболее актуальным направлением развития детской санаторно-курортной реабилитации является разработка научных основ организации и нормативно-правового регулирования деятельности детских санаторно-курортных организаций [56].
Считается общепризнанным, что использование естественных физических факторов запускает эво-люционно сформированные специфические механизмы реагирования, закрепленные на уровне генотипа [57]. Они обладают противовоспалительным, болеутоляющим, гипосенсибилизирующим действием, улучшают кровообращение, стимулируют компенсаторные, адаптационные, защитные механизмы [58]. Поэтому вопрос о санаторно-курортном лечении (СКЛ) и действии преформированных физических факторов актуален и имеет большое
практическое значение. Комплекс реабилитационных мероприятий (РМ) подбирается дифференцированно с учетом выраженности локальных проявлений, наличия внесуставных признаков, давности заболевания, проводимого медикаментозного лечения [59, 60]. Современные тенденции развития физиотерапии направлены на изучение новых методик лечебного физического воздействия, поиск новых эффективных лечебных физических факторов, поэтому адекватное дозирование физиотерапевтических воздействий является актуальной проблемой, что особенно явно прослеживается в педиатрической практике, поскольку именно у детей не разработаны жесткие принципы дозирования применяемых параметров лечебного воздействия [61].
Реабилитацией пациентов с ЮРА давно и успешно занимаются на крымских курортах. В частности, в условиях Евпаторийского курорта используется большое количество физиотерапевтических методик, эффективность которых подтверждена научными исследованиями [62, 63, 64]. Стандартный комплекс реабилитации больных ЮРА на Евпаторийском курорте включает санаторный режим, диетическое питание, лечебную физическую культуру (ЛФК) и массаж, климато-, бальнео-, пелоидотерапию [65, 66], раполечение; по показаниям
- аппаратную физиотерапию и медикаментозное лечение. На основании многочисленных исследований этот стандартный комплекс был дополнен, включением в него бальнеоароматерапии (при наличии вегетативной дисфункции), метода БРВС
- с целью нивелирования иммунных нарушений [67, 68], синусоидальных модулированных токов, электросон-терапией [69, 70]. Данные методики показали свою эффективность и безопасность. Количество работ, в которых была бы проведена комплексная оценка состояния основных регулирующих систем - нервной, эндокринной и иммунной и разработаны программы реабилитации, учитываю-
щие ведущие патогенетические механизмы формирования и прогрессирования ЮРА, незначительно [71].
В курортологии вопросы временной организации лечения приобретают особое значение, поскольку санаторные условия способствуют восстановлению согласования внешних датчиков времени, а методы санаторно-курортного лечения наиболее физиологичны. И действительно, исследования, анализ которых дан в работах И. Е. Оранского [72], подтвердили положительное влияние санаторно-курортного лечения на суточные ритмы человека. Доказано, что назначение курортных факторов (баль-неопроцедур, климатических процедур и др.) с учетом циркадных ритмов достоверно повышало эффективность санаторно-курортного лечения, способствовало лучшей коррекции нарушенных физиологических процессов [73]. Следовательно, действие природных факторов также во многом зависит от времени их назначения, поскольку время -одна из важнейших категорий материи, существенно влияющая на функциональное состояние организма и особенно его регуляторных систем.
Такие исследования при ЮРА не проводились. Хотя очевидным является тот факт, что многие патологические процессы, в том числе и ЮРА, сопровождаются развитием десинхроноза. Принципиально важно так построить лечебный комплекс, чтобы составляющие его методы не только усиливали влияние каждого из них на патологический процесс, но и способствовали восстановлению временной организации жизнедеятельности, синхронизации биоритмов важнейших систем организма.
Поэтому исследования, направленные на выяснения патогенетических механизмов формирования и прогрессирования заболевания, а также разработку программ дифференцированного реабилитационного лечения, повышающих качество жизни у данной категории больных, являются перспективными и актуальными.
Литература/References
Каратеев Д. Е. Европейский форум по регистрам (EU Registries Forum Meeting) - новый шаг в развитии международного сотрудничества в области регистров больных с ревматическими заболеваниями. Современная ревматология. 2015;9(2):91-93. [Karateev D. E. Evropejskij forum po registram (EU Registries Forum Meeting) - novyj shag v razvitii mezhdunarodnogo sotrudnichestva v oblasti registrov bol'nyh s revmaticheskimi zabolevaniyami. Sovremennaya revmatologiya. 2015;9(2):91-93. (in Russ.)]. Насонов Е. Л., Лила А. М. Ревматоидный артрит: достижения и нерешенные проблемы. Терапевтический архив. 2019;91(5):4-7. [Nasonov E. L., Lila A. M. Revmatoidnyj artrit: dostizheniya i neresh-ennye problemy. Terapevticheskij arhiv. 2019;91(5):4-7. (in Russ.)] Баранов А. А., Алексеева Е. И. Ревматические болезни у детей: клинические рекомендации для педиатров. Союз педиатров России. - М.: ПедиатрЪ; 2016. [Baranov A. A., Alekseeva E. I. Revmaticheskie bolezni u detej: klinicheskie rekomendacii dlya pedi-atrov. Soyuz pediatrovRossii. Moscow: Pediatr"; 2016. (in Russ.)] Чичасова Н. В. Ревматоидный артрит: проблемы лечения на современном этапе. Современная ревматология. 2018;12(4):65-70. [Chichasova N. V. Revmatoidnyj artrit: problemy lecheniya na sovremen-nom etape. Sovremennaya revmatologiya. 2018;12(4):65-70. (in Russ.)] Cieza A., Causey K., Kamenov K., Hanson S. W., Chatterji S., & Vos T. (2020). Global estimates of the need for rehabilitation based on the Global Burden of Disease study 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. The Lancet. 396(10267), 2006-2017. Petty R. E., Laxer R. M., Lindsley C. B., Wedderburn L. R., editors. Textbook of Pediatric Rheumatology. Philadelphia: Elsiever Saunders; 2016. P. 223-7.
7 Никишина И. П., Костарева О. М. Ювенильный артрит в детской и взрослой ревматологической службе - проблема преемственности в ведении пациентов. Научно-практическая ревматология. 2018;56(2):138-143. [Nikishina I. P., Kostareva O. M. Yuvenil'nyj artrit v detskoj i vzrosloj revmatologicheskoj sluzhbe - problema preemstvennosti v vedenii pacientov. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2018;56(2):138-143. (in Russ.)l H. Алексеева Е. И., Ломакина О. Л., Валиева С. И., Бзарова Т. М. Обзор международных регистров пациентов с системным юве-нильным идиопатическим артритом. Вопросы современной педиатрии. 2017;15(1):18-23. [Alekseeva E. I., Lomakina O. L., Valieva S. I., Bzarova T. M. Obzor mezhdunarodnyh registrov pacientov s sistemnym yuvenil'nym idiopaticheskim artritom. Voprosy sovremennoj pediatrii. 2017;15(1):18-23 (in Russ.)] '). Малиевский В. А., Малиевский О. А., Ахметшин Р. З., Гаре-ева Г. Р., Жуков С. С., Первушина Е. П., Нуриахметова А. Ж., Нургалиева Л. Р., Хасанова А. А. Методические подходы к применению «Регистра детей с ювенильными артритами» на уровне специализированной медицинской помощи. Научно-практическая ревматология. 2019;57(1):100-105. [Malievskij V. A., Malievskij O. A., Ahmetshin R. Z., Gareeva G. R., Zhukov S. S., Pervushina E. P., Nuriahmetova A. Zh., Nurgalieva L. R., Hasanova A. A. Metodicheskie podhody k primeneniyu «Registra detej s yuvenil'nymi artritami» na urovne specializirovannoj medicinskoj pomoshchi. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2019;57(1): 100-105. (in Russ.)l IО Насонов Е. Л. Прогресс ревматологии в начале XXI века. Современная ревматология. 2014;8(3):4-8. [Nasonov E. L. Progress
14.
15.
16.
19.
20.
22.
23.
24.
25.
revmatologii v nachale XXI veka. Sovremennaya revmatologiya. 27, 2014;8(3):4-8. (in Russ.)] ' '
Рохлина Ф. В., Новик Г. А., Калинина Н. М., Бычкова Н. В., Филиппова Ю. Н., Зарайский М. И. Влияние полиморфизма С3435Т гена MDR1 на эффективность терапии ювенильного идиопатиче-ского артрита. Педиатрическая фармакология. 2013;10(5):46-51. [Rohlina F. V.. Novik G. A.. Kalinina N. M.. Bychkova N. V.. Filippova Yu. N.. Zarajskij M. I. Vliyanie polimorfiana S3435T gena 28. MDR1 na effektivnost' terapii yuvenil'nogo idiopaticheskogo artrita. Pediatricheskaya farmakologiya. 2013;10(5):46-51. (in Russ.)] Ильина М. С., Семенов В. В., Макарова Т. П., Сенек С. А. Нестабильность генома больных ювенильным ревматоидным артритом в зависимости от биологических параметров. Здоровье семьи - 21 век. 2012;4(4):6. [Il'ina M. S., Semenov V. V.. Makarova T. P.. 29. Senek S. A. Nestabil'nost' genoma bol'nyh yuvenil'nym revma-toidnym artritom v zavisimosti ot biologicheskih parametrov. Zdorov'e sem'i - 21 vek. 2012;4(4):6. (in Russ/)] 30.
Алексеева А. П., Литвицкий П. Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: Этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагно- 31. стики и лечения. Руководство для врачей /под ред. А.А.Баранова. - М.: ВЕДИ; 2007. [Alekseeva A. P., Litvickij P. F. Yuvenil'nyj revmatoidnyj artrit: Etiologiya, patogenez, klinika, algoritmy diagnostiki i lecheniya. Rukovodstvo dlya vrachej. Ed by Bara-nov A. A. Moscow: VEDI; 2007. (in Russ.)]
Новиков А. А., Александрова Е. Н., Диатропова М. А. Роль цито-кинов в патогенезе ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2010;2:71-82. [Novikov A. A., Aleksandrova E. N., Diatropova M. A. Rol' citokinov v patogeneze revmatoidnogo artrita. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2010;2:71-82. (in Russ.)]
McInnes I., Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol. 2007;7(6):429-42.
Попкова Т. В., Новикова Д. С., Насонов Е. Л. Интерлейкин-6 и сердечно-сосудистая патология при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2011;4:64-72.
[Popkova T. V., Novikova D. S., Nasonov E. L. Interlejkin-6 i serdechno-sosudistaya patologiya pri revmatoidnom artrite. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2011;4:64-72. (in Russ.)] Данилова Т. Г., Пачкунова М. В., Цыганова Л. А., Чаплыгина Л. Н. Клиническое исследование некоторых цитокинов крови (ФНО-а и ИФ-у) у больных ревматоидным артритом. Здравоохранение и медицинская техника. 2005;4:39-40. [Danilova T. G., Pachkunova M. V., Cyganova L. A.,
Chaplygina L. N. Klinicheskoe issledovanie nekotoryh citokinov krovi (FNO-а i IF-y) u bol'nyh revmatoidnym artritom. Zdravoohranenie i medicinskaya tekhnika. 2005;4:39-40. (in Russ.)] Швембергер И. Н., Гинкул Л. Б. Апоптоз: роль в нормальном онтогенезе и патологии. Вопросы онкологии. 2002;48(2):153-158. [Shvemberger I. N., Ginkul L. B. Apoptoz: rol' v normal'nom onto-geneze i patologii. Voprosy onkologii. 2002;48(2):153-158. (in Russ.)] Богданов А. Н., Камилова Т. А., Цыган В. Н., Цыган Е. Н. Роль апоптоза в патогенезе ревматоидного артрита (сообщение 2). Научно-практическая ревматология. 2006;1:40-48.
[Bogdanov A. N., Kamilova T. A., Cygan V. N., Cygan E. N. Rol' apoptoza v patogeneze revmatoidnogo artrita (soobshchenie 2). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2006;1:40-48. (in Russ.)] Дубиков А. И. Ревматоидный артрит, апоптоз, оксид азота: новые аспекты патогенеза. - Владивосток: Изд-во Дальневост. 38. ун-та; 2004. [Dubikov A. I. Revmatoidnyj artrit, apoptoz, oksid azota: novye aspekty patogeneza. Vladivostok: Izd-vo Dal'nevost. un-ta; 2004. (in Russ.)]
Дубиков А. И., Калиниченко С. Г., Матвеева Н. Ю. Апоптоз как фактор организации аутоиммунного воспаления при ревматоидном артрите. Современная ревматология. 2019;13(3):95-101. [Dubikov A. I., Kalinichenko S. G., Matveeva N. Yu. Apoptoz kak 39 faktor organizacii autoimmunnogo vospaleniya pri revmatoidnom ar-trite. Sovremennaya revmatologiya. 2019;13(3):95-101. (in Russ.)] Mountz J. D., Zang H. G. Regulation of apoptosis of synovial fibroblasts Curr. Dir.Autoimmun. 2001;3:216-239.
Рябов В. А. Апоптоз лимфоцитов при ревматоидном артрите:
автореф. дис..... канд. мед. наук. - Петрозаводск; 2007.
[Ryabov V. A. Apoptoz limfocitovpri revmatoidnom artrite. [abstract 40. of the dissertation] Petrozavodsk; 2007. (in Russ.)]
МаевскаяМ. В. Иммуномодулирующие свойства тимозина 41. альфа-1. РЖГГК. 2009:1:34. [Maevskaya M. V. Immunomoduliru-yushchie svojstva timozina al'fa-1. RZHGGK. 2009;1:34. (in Russ.)] Davidson A.. Diamond B. Autoimmune diseases. N. Engl. J. Med. 42, 2001;345(5):340-350.
Sprent J., and Kishimoto H. The thymus and negative selection. Immunol. Rev. 2002;185:126-135.
32.
33.
34.
35.
36.
Богатова Н. В., Каладзе Н. Н. Содержание кортизола и адрено-кортикотропного гормона в плазме крови больных ювенильным ревматоидным артритом. Таврический медико-биологический вестник. 2005;8(2):50-52. [Bogatova N. V., Kaladze N. N. Soderzhanie kortizola i adrenokortikotropnogo gormona v plazme krovi bol'nyh yuvenil'nym revmatoidnym artritom. Tavricheskij mediko-biologicheskij vestnik. 2005;8(2):50-52. (in Russ.)] Скоромная Н. Н. Гормональные изменения у больных ювенильным ревматоидным артритом. Таврический медико-биологический вестник. 2009;12(1):96-98. [Skoromnaya N. N. Gormonal'nye izmeneniya u bol'nyh yuvenil'nym revmatoidnym artritom. Tavricheskij mediko- biologicheskij vestnik. 2009;12(1):96-98. (in Russ.)]
Mahmud S. A., Binstadt B. A. Autoantibodies in the Pathogenesis, Diagnosis, and Prognosis of Juvenile Idiopathic Arthritis. Front Immunol. 2019 Jan 14;9:3168.
Karasek et al. Melatonin in humans. J. Physiol Pharmacol. 2006;57(5): 19-39.
Каладзе Н. Н., Соболева Е. М., Скоромная Н. Н. Итоги и перспективы изучения физиологических, патогенетических и фармакологических эффектов мелатонина. Здоровье ребенка. 2010;2(23):156-167. [Kaladze N. N., Soboleva E. M.,
Skoromnaya N. N. Itogi i perspektivy izucheniya fiziologicheskih, pa-togeneticheskih i farmakologicheskih effektov melatonina. Zdorov'e rebenka. 2010;2(23):156-167. (in Russ.)]
Арушанян Э. Б., Бейер Э. В. Иммунотропные свойства эпифизар-ного мелатонина. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002;65(5):73-80. [Arushanyan E. B., Bejer E. V. Immuno-tropnye svojstva epifizarnogo melatonina. Eksperimental'naya i klinicheskayafarmakologiya. 2002;65(5):73-80. (in Russ.)] Cutolo M., Villaggio B., Otsa K. [et al.] Altered circadian rhythms in rheumatoid arthritis patients a role in the disease's symptoms. Autoimmun. Rev. 2005;8:497-502.
Ломоносова К. В. Мелатонин и ревматоидный артрит: роль экзогенного гормона и эпифизэктомии. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2016;3:381-384. [Lomonosova K. V. Melatonin i revmatoidnyj artrit: rol' ekzogennogo gormona i epifizektomii. Medicinskij vestnikSevernogoKavkaza. 2016;3:381-384. (in Russ.)] Пресс И., Бускила Д., Нейман Л., и др. Оценка уровня мелатонина у больных ювенильным ревматоидным артритом. Международный медицинский журнал. 1999;3-4:186-190. [Press I., Buskila D., Nejman L., i dr. Ocenka urovnya melatonina u bol'nyh yuvenil'nym revmatoidnym artritom. Mezhdunarodnyj medicinskij zhur-nal. 1999; 3-4: 186-190. (in Russ.)]
Подклетнова Т. В., Кузенкова Л. М., Алексеева Е. И. Психоневрологические аспекты ювенильного ревматоидного артрита. Вопросы современной педиатрии. 2009;1:46-51. [Podkletnova T. V., Kuzenkova L. M., Alekseeva E. I. Psihonevrologicheskie aspekty yuvenil'nogo revmatoidnogo artrita. Voprosy sovremennoj pediatrii. 2009;1:46-51. (in Russ.)]
Богатова Н. В. Показатели вегетативного гомеостаза, гормонального статуса и иммунологической реактивности у детей с ревматоидным артритом. Таврический медико-биологический вестник. 2006;9(2):43-45. [Bogatova N. V. Pokazateli vegetativnogo gomeostaza, gormonal'nogo statusa i immunologicheskoj reaktivnosti u detej s revmatoidnym artritom. Tavricheskij mediko-biologicheskij vestnik. 2006;9(2):43-45. (in Russ.)]
Удачкина Е. В., Новикова Д. С., Попкова Т. В., Насонов Е. Л. Значение вариабельности ритма сердца при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2015;53(6):646-652. [Udachkina E. V., Novikova D. S., Popkova T. V., Nasonov E. L. Znachenie variabel'nosti ritma serdca pri revmatoidnom artrite. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2015;53(6):646-652. (in Russ.)]
Михайлис А. А. О единой системе всеобщего (постоянного) хро-ноэпидемиологического (хронофеноменологического) мониторинга. Здоровье и образование в XXI веке. 2013;1:33-37. [Mihajlis A. A. O edinoj sisteme vseobshchego (postoyannogo) hronoepidemiologicheskogo (hronofenomenologicheskogo)
monitoringa. Zdorov'e i obrazovanie v XXI veke. 2013;1:33-37. (in Russ.)]
Klein A., Hornef G. Treatment strategies for juvenile idiopathic arthritis. Expert. Opin. Pharmacother. 2009;10(18):3049-3060. Blazina S., Markelj G., Avramovic M. Z., et al. Management of juvenile idiopathic arthritis: a clinical guide. Paediatr Drugs. 2016 Dec;18(6):397-412.
Алексеева Е. И., Бзарова Т. М. Ювенильный артрит: возможности медикаментозного и немедикаментозного лечения на современном этапе. Часть 2. Алгоритм биологической терапии юношеского артрита. Лечащий врач. 2011;8:84-89. [Alekseeva E. I.,
46.
47.
Bzarova T. M. Yuvenil'nyj artrit: vozmozhnosti medikamentoznogo i nemedikamentoznogo lecheniya na sovremennom etape. Chast' 2. Al-goritm biologicheskoj terapii yunosheskogo artrita. Lechashchij vrach. 201 l;8Î84-89. (in Russ.)] '
4 л-. Duckers G., Niehues T. The importance of biologicals in the treatment of SoJIA. Z. Rheumatol 2010;69(6):505-515.
44. Nam J. L., Winthrop K. L., van Vollenhoven R. F. et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA. Ann. Rheum. Dis. 2010;69(6):976-986.
45. Алексеева Е. И., Денисова Р. В., Валиева С. И. и соавт. Эффективность и безопасность тоцилизумаба у больных тяжелым системным ювенильным идиопатическим артритом. Вопросы современной педиатрии. 2011;10(3):24-31. [Alekseeva E. I., Den-isova R. V., Valieva S. I. i soavt. Effektivnost' i bezopasnost' tocili-zumaba u bol'nyh tyazhelym sistemnym yuvenil'nym idiopaticheskim artritom. Voprosy sovremennoj pediatrii. 2011;10(3):24-31. (in Russ.)]
Никишина И. П. Растворимые рецепторы к фактору некроза опухоли (этанерцепт) в терапии ювенильного артрита. РМЖ. 2009;17(3):2-7. [Nikishina I. P. Rastvorimye receptory k faktoru ne-kroza opuholi (etanercept) v terapii yuvenil'nogo artrita. RMZH. 2009;17(3):2-7. (in Russ.)]
Насонов Е. Л., Лила А. М. Ингибиция интерлейкина-6 при имму-новоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):590-599. [Nasonov E. L., Lila A. M. Ingibiciya inter-lejkina-6 pri immunovospalitel'nyh revmaticheskih zabolevaniyah: dostizheniya, perspektivy i nadezhdy. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2017;55(6):590-599. (in Russ.)]
4N. Рыбакова В. В., Авдеева А. С., Дибров Д. А., Насонов Е. Л. Связь динамики уровня цитокинов с отдаленными результатами терапии раннего ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2022;60(1):72-79. [Rybakova V. V., Avdeeva A. S., Dibrov D. A., Nasonov E. L. Svyaz' dinamiki urovnya citokinov s otdalennymi rezul'tatami terapii rannego revmatoidnogo artrita. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2022;60(1):72-79. (in Russ.)]
Михельс Х., Никишина И. П., Федоров Е. С., Салугина С. О. Генно-инженерная биологическая терапия ювенильного артрита. Научно-практическая ревматология. 2011;1:78-93. [Mihel's H., Nikishina I. P., Fedorov E. S., Salugina S. O. Genno-inzhenernaya biologicheskaya terapiya yuvenil'nogo artrita. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2011;1:78-93. (in Russ.)] Баранов А. А., Алексеева Е. И. Лекарственные средства, применяемые для лечения ревматических болезней у детей. Клинические рекомендации для педиатров: детская ревматология. 2011;206-207. [Baranov A. A., Alekseeva E. I. Lekarstvennye sredstva, primenyaemye dlya lecheniya revmaticheskih boleznej u detej. Klinicheskie rekomendacii dlya pediatrov: detskaya revmatologiya. 2011:206-207. (in Russ.)l
Ringold S., Angeles-Han S. T., Beukelman T., Lovell D., Cuello C. A., Becker M. L., et al. 2019 American College of Rheumatology/ Arthritis Foundation guideline for the treatment of juvenile idio- pathic arthritis: Therapeutic approaches for non-systemic polyarthritis, sacroiliitis, and enthesitis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019;71(6):717-734.
Вахлярская С. С., Кондратенко И. В., Бологов А. А. Инфликси-маб в терапии тяжелых форм ювенильного ревматоидного артрита у детей. Педиатрия. 2008;87(2):98-100. [Vahlyarskaya S. S., Kondratenko I. V., Bologov A. A. Infliksimab v terapii tyazhelyh form yuvenil'nogo revmatoidnogo artrita u detej. Pediatriya. 2008:87(2):98-100. (in Russ.)]
Barut K., Adrovic A., Sahin S. , Tarcin G., Tahaoglu G., Koker O., et al. Prognosis, complications and treatment response in systemic juvenile idiopathic arthritis patients: A single-center experience. Int J Rheum Dis. 2019;22(9):1661-1669. doi: 10.1111/1756-185X.1364
54. Шелепина Т. А., Кузьмина Н. Н. Опыт консервативной реабилитации пациентов с ювенильным хроническим артритом. Современная ревматология. 2016;10(1):26-30. [Shelepina T. A., Kuz'mina N. N. Opyt konservativnoj reabilitacii pacientov s yuve-nil'nym hronicheskim artritom. Sovremennaya revmatologiya. 2016;10(1):26-30. (in Russ.)]
55. Cieza A.. Causey K. Kamenov K. Hanson S. W.. Chatteiji S.. & Vos T. (2020). Global estimates of the need for rehabilitation based on the Global Burden of Disease study 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. The Lancet. 396(10267),2006-2017.
56.
49.
50.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
Разумов А. Н., Хан М. А. Актуальные проблемы детской курортологии и санаторно-курортного лечения детей. Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2016;93(1):42-47. [Razumov A. N., Han M. A. Aktual'nye problemy detskoj kurortologii i sanatorno-kurortnogo lecheniya detej. Voprosy kurortologii, fizioterapii i lechebnoj fizicheskoj kul'tury. 2016;93(1):42 47. (in Russ.)]
Зелинская Д. И. Основы детской реабилитологии. Педиатрия. 2012;91(3):15-20. [Zelinskaya D. I. Osnovy detskoj reabilitologii. Pediatriya. 2012;91(3):15-20. (in Russ.)]
Гармаш О. И., Алиев Л. Л., Тихончук Ю. Г. Влияние санаторно-курортного лечения с применением грязевых аппликаций на уровень провоспалительных цитокинов у детей с ювенильным ревматоидным артритом. Вестник физиотерапии и курортологии. 2011;4:103-105. [Garmash O. I., Aliev L. L., Tihonchuk Yu. G. Vliyanie sanatorno-kurortnogo lecheniya s primeneniem gryazevyh applikacij na uroven' provospalitel'nyh citokinov u detej s yuvenil'nym revmatoidnym artritom. Vestnik fizioterapii i kurortologii. 2011;4:103-105. (in Russ.)]
Кузьмина Н. Н., Шелепина Т. А. Реабилитационная и медикаментозная терапия ювенильных хронических артритов. Медицинский совет. 2007;3:36-42. [Kuz'mina N. N., Shelepina T. A. Reabili-tacionnaya i medikamentoznaya terapiya yuvenil'nyh hronicheskih ar-tritov. Medicinskij sovet. 2007;3:36-42. (in Russ.)] Алексеева Е. И., Бзарова Т. М. Ювенильный артрит: возможности медикаментозного и немедикаментозного лечения на современном этапе. Лечащий врач. 2011;9:60-66. [Alekseeva E. I., Bzarova T. M. Yuvenil'nyj artrit: vozmozhnosti medikamentoznogo i nemedikamentoznogo lecheniya na sovremennom etape. Lechashchij vrach. 2011;9:60-66. (in Russ.)]
Дмитриева Л. Т., Настаушева Т. Л. Влияние физиотерапии на клинические иммунологические параметры у детей с ювениль-ным ревматоидным артритом. Саратовский научно-медицинский журнал. 2008;4(22):67-71. [Dmitrieva L. T., Nastausheva T .L. Vliyanie fizioterapii na klinicheskie immunologicheskie parametry u detej s yuvenil'nym revmatoidnym artritom. Saratovskij nauchno-medicinskij zhurnal. 2008;4(22):67-71. (in Russ.)] Гармаш О. И., Сколотенко Т. С., Витринская О. Е. [и др.] Эффективность санаторно-курортного лечения детей с ювенильным ревматоидным артритом в ранние сроки заболевания. Таврический медико-биологический вестник. 2008;11(2):16-19. [Garmash O. I., Skolotenko T. S., Vitrinskaya O. E. [i dr.] Effek-tivnost' sanatorno-kurortnogo lecheniya detej s yuvenil'nym revma-toidnym artritom v rannie sroki zabolevaniya. Tavricheskij mediko-biologicheskij vestnik. 2008;11(2):16-19. (in Russ.)] Дриневский Н. П. Состояние и проблемы медико-социальной реабилитации детей и подростков в современных условиях. Вестник физиотерапии и курортологии (спец. выпуск). 2005:38-39. [Drinevskij N. P. Sostoyanie i problemy mediko-social'noj reabilitacii detej i podrostkov v sovremennyh usloviyah. Vestnik fizioterapii i kurortologii (spec. vypusk). 2005:38-39. (in Russ.)] Каладзе Н. Н., Сакун Н. В. Санаторный этап реабилитации - составная часть восстановления здоровья. Вестник физиотерапии и курортологии. 2003;(3):7. [Kaladze N. N., Sakun N. V. Sanatornyj etap reabilitacii - sostavnaya chast' vosstanovleniya zdorov'ya. Vestnik fizioterapii i kurortologii. 2003;(3):7. (in Russ.)] Каладзе Н. Н., Скоромная Н. Н. Влияние санаторно-курортного лечения с применением пелоидотерапии на адаптационные возможности больных ювенильным ревматоидным артритом. Вестник физиотерапии и курортологии. 2010;(1):28-30. [Kaladze N. N., Skoromnaya N. N. Vliyanie sanatorno-kurortnogo lecheniya s primeneniem peloidoterapii na adaptacionnye vozmozhnosti bol'nyh yuvenil'nym revmatoidnym artritom. Vestnik fizioterapii i kurortologii. 2010;(1):28-30. (in Russ.)] Моргатая М. А., Шляпак Е. А., Габидова Н. Т. Грязелечение при ювенильном ревматоидном артрите. Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. 2008;4:25-27. [Morgataya M. A., Shlyapak E. A., Gabidova N. T. Gryazelechenie pri yuvenil'nom revmatoidnom artrite. Fizioterapiya, bal'neologiya i reabilitaciya. 2008;4:25-27. (in Russ.)]
Текученко Е. В. Влияние БРС на показатели структурно-функционального состояния костной ткани у детей с ревматоидным артритом на этапе санаторно-курортной реабилитации. Таврический медико-биологический вестник. 2004;7(3):25. [Tekuchenko E. V. Vliyanie BRS na pokazateli strukturno- funkcional'nogo sostoyaniya kostnoj tkani u detej s revmatoidnym artritom na etape sanatorno-kurortnoj reabilitacii. Tavricheskij mediko-biologicheskij vestnik. 2004;7(3):25. (in Russ.)]
(îS. Богатова Н. В., Дусалеева Т. М., Ющенко Н. В., Тихончук Ю. Г. Использование БРВС на санаторно-курортном этапе реабилитации детей с ювенильным ревматоидным артритом. Вестник физиотерапии и курортологии. 2006;12(1):66-67. [Bogatova N. V., Dusaleeva T. M., Yushchenko N. V., Tihonchuk Yu. G. Ispol'zovanie BRVS na sanatorno-kurortnom etape reabilitacii detej s yuvenil'nym revmatoidnym artritom. Vestnik fizioterapii i kurortologii. 2006;12(1):66-67. (in Russ.)] Соболева Е. М., Каладзе Н. Н. Влияние санаторно-курортного лечения с включением метода биорезонансной вибростимуляции на показатели al-тимозина, соматотропного гормона и инсулиноподоб-ного фактора роста-1 у больных ювенильным ревматоидным артритом. Вестник физиотерапии и курортологии. 2021;27(1):46-49. [Soboleva E. M., Kaladze N. N. Vliyanie sanatorno-kurortnogo lecheniya s vklyucheniem metoda biorezonansnoj vibrostimulyacii na pokazateli a1-timozina, somatotropnogo gormona i insulinopodobnogo faktora rosta-1 u bol'nyh yuvenil'nym revmatoidnym artritom. Vestnik fizioterapii i kurortologii. 2021;27(l):46-49. (in Russ.)] 70. Соболева Е. М., Каладзе Н. Н. Электросон - как метод патогенетической терапии при ювенильном ревматоидном артрите. Вестник физиотерапии и курортологии. 2021;27(2):39-42.
[Soboleva E. M., Kaladze N. N. Elektroson - kak metod patogeneticheskoj terapii pri yuvenil'nom revmatoidnom artrite.
Vestnik fizioterapii i kurortologii. 2021;27(2):39-42. (in Russ.)]
71 Каладзе Н. Н., Савелко Н. В. Состояние нейро-иммунно-эндо-кринной регуляции у больных ювенильным ревматоидным артритом на санаторно-курортном этапе реабилитации. Таврический медико-биологический вестник. 2007; 10(2):6-10. [Kaladze N. N., Savelko N. V. Sostoyanie nejro-immunno-endokrinnoj regulyacii u bol'nyh yuvenil'nym revmatoidnym artritom na sanatorno-kurortnom etape reabilitacii. Tavricheskij mediko-biologicheskij vestnik. 2007;10(2):6-10. (in Russ.)]
72. Оранский И. Е. Природные лечебные факторы и биологические ритмы. - М.: Медицина; 1988. [Oranskij I. E. Prirodnye lechebnye faktory i biologicheskie ritmy. Moscow: Medicina; 1988. (in Russ.)]'
7.1. Оранский И. Е., Царфис П. Г. Биоритмология и хронотерапия (хронобиология и хронобальнеофизиотерапия). - М.: Высшая школа; 1989. [Oranskij I. E., Carfis P. G. Bioritmologiya i hronoter-apiya (hronobiologiya i hronobal'neofizioterapiya). Moscow: Vysshaya shkola; 1989. (in Russ.)]
Сведения об авторе:
Соболева Елена Михайловна - к.мед.н., доцент кафедры инфекционных болезней Института Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», е-mail: alex_sobolev64@mail.ru
Information about author:
Soboleva E. M. - http://orcid.org/0000-0002-4813-8936
Конфликт интересов. Авторы данной статьи заявляют об отсутствии конфликта интересов, финансовой или какой-либо другой поддержки, о которой необходимо сообщить.
Conflict of interest. The authors of this article confirmed financial or any other support with should be reported.
Поступила 21.11.2022 г.
Received 21.11.2022
