CC BY
101ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК :616.72-002 .77-053.2/.6
Соболева Е.М.
ЮВЕНИЛЬНЫИ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ
ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В. И. Вернадского», г. Симферополь
Резюме.
В статье представлены данные, отражающие современные взгляды на этиологию, патогенез, принципы медикаментозного и реабилитационного лечения пациентов с ювенильным ревматодным артритом (ЮРА). Ключевые слова: ювенильный ревматоидный артрит, дети.
Summary.
The article presents data, that reflecting modern views on the etiology, pathogenesis, principles of medicamentous and rehabilitation treatment of patients with juvenile rheumatoid arthritis (JRA).
Ключевые слова: ювенильный ревматоидный артрит, дети.
Значение ревматических болезней (РБ) в научно-практической медицине определяется ростом их распространенности в общей популяции, трудностями ранней диагностики, быстрым развитием инвалидности и необходимостью длительного лечения [1, 2]. Большинство авторов отмечают рост распространенности болезней костно-мышечной системы и соединительной ткани среди детей и подростков. ЮРА остается наиболее распространенным среди ревматических заболеваний детского возраста [3,4]. Заболеваемость ЮА составляет от 2 до 16 на 100 тыс. детского населения в возрасте до 16 лет. Распространенность ЮА в разных странах колеблется от 0,05 до 0,6 %. На территории Российской Федерации распространенность ЮА у детей до 18 лет достигает 62,3, первичная заболеваемость — 16,2 на 100 тыс., в том числе у подростков, соответственно, 116,4 и 28,3, у детей до 14 лет — 45,8 и 12,6. Чаще артритом (ЮА) болеют девочки. Смертность — в пределах 0,5-1 % [5]. По данным зарубежных исследователей, распространенность ювенильных артритов составляет от 3,8 до 165,1 на 100 000 детей в возрасте 0-16 лет [6, 7].
Прошло 40 лет со времени проведения I кон -ференции Американской ассоциации ревматологов по проблемам ревматических заболеваний детского возраста, на которой было предложено выделить новую нозологическую единицу - ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА). За это время значительно расширились представления о патофизиологических механизмах заболевания, появились новые подходы к терапии. В то же время этиология заболевания остается до конца не выясненной, что предопределяет преимущественно патогенетическую и симптомати-
ческую направленность лечения.
Достижения последних десятилетий в иммунологии, биохимии, генетике открывают новые перспективы для повышения эффективности и безопасности лечения ЮРА, улучшения прогноза заболевания на основе усовершенствования диагностики и индивидуализации комплексного лечения пациентов, включающего как стационарный и поликлинический этапы, так и санаторно-курортную реабилитацию.
По современной классификации РБ относятся к гетерогенной группе иммуновоспалитель-ных болезней человека, в патогенезе которых ключевую роль играют аутоиммунитет и ауто-воспаление, связанные с генетически детерминированными и индуцированными факторами внешней среды дефектами активации приобретенного и врожденного иммунного ответа [8, 9]. Развитие научно-обоснованной концепции патогенеза ЮРА за последние годы достигло заметных успехов [10, 11]. Они связаны, главным образом, с выяснением ряда важных патогенетических звеньев аутоиммунного процесса, свойственного этому заболеванию, и возможностью их нейтрализации с помощью специфических антител. В то же время, несмотря на установление множества существенных патогенетических деталей, удовлетворительной общей концепции патогенеза ЮРА не существует. До сих пор остается неясным механизм процессов, приводящих к развитию аутоиммунной патологии, что иллюстрируется недостаточной клинической эффективностью используемых терапевтических подходов.
Исследования последних лет показали, что в патогенезе ЮРА основную роль играют два взаи-
мосвязанных процесса: специфическая (аутоиммунная) активация CD4+ Т-лимфоцитов 1 типа (ТЫ-типа) и дисбаланс между синтезом «про-воспалительных» (ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-6 и др.) и «антивоспалительных» (ИЛ-4, ИЛ-10 и др.) ци-токинов [12, 13, 14]. Также хорошо известно о роли моноцитарных цитокинов, продуцируемых при ЮРА внутри сустава и в организме в целом. Эффекты этих молекул можно подразделить на провоспалительные (интерлейкины 1 и 12, фактор некроза опухоли а, g-интерферон) и противовоспалительные (интерлейкины 1, 10 и 13, растворимые рецепторы для ФНО-а и ФНО-Ь). Дисбаланс между провоспалительными и антивоспалительными цитокинами может приводить к заболеванию. Характерным для иммунного статуса при активном воспалении у детей с разными вариантами ЮРА является заинтересованность в той или иной степени практически всех звеньев иммунной системы [15]. Неконтролируемые реакции иммунной системы приводят к развитию хронического воспаления, подчас необратимым изменениям в суставах, экстраарти-кулярным проявлениям и инвалидизации больных. Изменения клеточных иммунных реакций у больных ЮРА гетерогенны, что отражает полиморфизм патогенеза разных форм болезни. Учитывая ведущую роль аутоиммунного компонента при ЮРА, иммунологические исследования актуальны не только для изучения патогенеза ЮРА, но и для совершенствования диагностики, прогнозирования течения и терапии этого заболевания.
В настоящее время уделяется огромное внимание запрограммированной клеточной гибели [16], которая считается одним из ведущих механизмов развития аутоиммунных заболеваний, в том числе ЮРА [17]. Особое значение при ЮРА апоптоз имеет для клеток синовиальной оболочки и иммунной системы, жизненный цикл которых характеризуется многократными процессами активации, дифференцировки и пролиферации [18]. Нарушения в процессах апоптоза являются одной из причин гиперреактивности синовиальных клеток, ведущей к усилению воспалительного процесса, гиперплазии суставов и прогрессированию заболевания в целом. Считается, что при развитии аутоиммунных заболеваний имеет место недостаточность апоптоза [19]. Тонкие механизмы резистентности к апоптозу неизвестны, но помимо классических путей индукции для ревматоидного артрита установлены
дополнительные пути, характерные для синовиальных клеток. В конечном итоге апоптоз при РА проявляет себя в 2-х формах - в снижении количества циркулирующих в крови зрелых иммунных клеток и деградации структурных элементов поврежденного сустава [19, 20].
Тимус является органом, в котором наиболее ярко проявляются тесные клеточные взаимодействия между тремя регуляторными системами - нервной, иммунной и эндокринной, обеспечивающими необходимый молекулярный коммуникационный диалог, направленный на обеспечение физиологических процессов как в самой железе, так и в живом организме в целом [21]. По современным представлениям, развитие аутоиммунных заболеваний связано с нарушением супрессорных механизмов, которые контролируют толерантность Т- и В-лимфоцитов к аутоантигенам [22]. Активированные же ауторе-активные Т- и В-клетки индуцируют воспаление и повреждение собственных тканей организма. Поддержание иммунологической толерантности опосредуется несколькими механизмами. Один из них связан с делецией аутореактивных клонов в тимусе за счет механизма негативной селекции (центральная толерантность), а другой - с индукцией анергии периферических клонов аутореактивных Т-лимфоцитов (периферическая толерантность) [23].
За последние годы значительно возрос интерес исследователей к вопросу функционального состояния желез внутренней секреции у ревматических больных и установлению координационных связей между эндокринной и иммунной системами [24, 25]. Особенно важна связь между гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системой и тимусом, которую осуществляют цитокины, высвобождаемые при воспалительной реакции, в частности ИЛ-1 и ИЛ-6. Воздействие патогенных агентов вызывает изменения состояния иммунной системы, которая при помощи провос-палительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-6) провоцирует сложный комплекс эндокринных. Поэтому нарушение функции одной какой-нибудь эндокринной железы неизбежно приводит к цепной реакции гормональных сдвигов. Определённое значение в патогенезе ревматоидного воспаления отводится половым гормонам, так как по литературным данным и клиническим наблюдениям отмечается преобладание частоты заболевания ЮРА у девочек по сравнению с мальчиками.
Функциональное состояние иммунной системы зависит от структуры ее суточной временной организации, являющейся составной частью общей циркадной программы организма. Поэтому биоритмы иммунной системы должны быть синхронизированы с множеством других циклических процессов для того, чтобы в каждый данный момент времени состояние системы не входило в противоречие с уровнем функционирования всего организма [26, 27, 28]. У больных ЮРА наблюдается четко выраженная суточная периодичность клинических проявлений. Так боль и припухлость в суставах более выражены в ранние утренние часы, а симптом «утренней скованности» является важным диагностическим критерием заболевания. По результатам ряда исследований, распространенность нарушений сна у больных ЮРА составляет 54-70 % [29]. Эти факты дают основание предполагать, что в формировании симптомов заболевания играет изменение активности эпифиза [30]. Работы, касающиеся роли мелатонина в формировании и прогрессировании ЮРА, единичны [31], а результаты их порой неоднозначны. Поэтому исследования, направленные на выяснение данного аспекта, остаются актуальными и перспективными.
В последнее время возрастает интерес к изменениям в ВНС при заболеваниях ревматологического круга [32, 33]. Данные о направленности вегетативных сдвигов при ЮРА неоднозначны: в одних случаях указывают на преобладание тонуса симпатического отдела нервной системы, в других регистрируется парасимпатикотония, а иногда - смешанный тип изменений. Изучение состояния вегетативного гомеостаза при ЮРА даст возможность судить об адаптационно-приспособительной деятельности целостного организма. Таким образом, изучая состояние ВНС, можно прогнозировать варианты течения ЮРА и возможно, эффективность проводимой терапии.
На наш взгляд, важным является то, что в детском возрасте имеет место принципиальное отличие центральных регуляторных механизмов иммунной и гормональной активности. Это - активно функционирующий эпифиз, активно функционирующий тимус и становление функциональной активности половых желез. Таким образом, иммунные нарушения при ЮРА находятся в тесном взаимодействии с основными регулирующими системами организма - эндокринной и нервной. Поэтому мы считаем наи-
более верным рассмотрения патогенеза ЮРА с позиций нейро-иммуно-эндкринологии. Именно таким является системный подход, который ориентирует на исследование объекта как целого, с учётом межсистемных отношений.
Так же заслуживает внимания тот факт, что все длительно протекающие хронические заболевания сопровождаются развитием внутреннего десинхроноза, что приводит к рассогласованию физиологических ритмов функционирования иммунной, эндокринной и нервной систем, тем самым поддерживая патологический процесс [34]. Детальное понимание механизмов, лежащих в основе ЮРА, будет способствовать разработке новых подходов к терапии данного заболевания.
Вот почему одно из центральных мест в проблеме ЮРА по-прежнему занимают вопросы комплексной терапии, включающей правильное соотношение медикаментозного лечения [35], направленного на снижение активности патологического процесса, и реабилитационного, улучшающего функциональный статус ребенка и способствующего снижению процента инвалидности [36]. Накопление знаний в отношении иммунопатогенеза ЮРА и бурное развитие фармакологической науки в последние десятилетия позволили существенно расширить арсенал лекарственных препаратов, применяемых в настоящее время для комплексного лечения ЮРА. В последнее десятилетие появился новый класс препаратов, напрямую воздействующих на ци-токины и клетки, участвующие в воспалении при ЮРА, такие как антитела к ФНО-а (инфлик-симаб, адалимумаб), блокаторы рецепторов к ФНО-а (этанерцепт), анти-ИЛ1-антитела (ана-кинра) и антитела к В-клеткам (ритуксимаб) [37, 38, 39, 40]. Появление генно-инженерных биологических препаратов существенно изменило прогноз и перспективы жизни больных с ЮИА [41, 42]. Предварительный анализ эффективности антицитокиновой терапии позволил установить, что у большинства обследованных больных отмечалось значительное клиническое улучшение, выражавшееся в уменьшении болей и отечности пораженных суставов, длительности утренней скованности, увеличении объема движений в суставах, улучшении общего самочувствия. Однако эффективность используемых препаратов напрямую зависит от правильно подобранной схемы лечения [43]. Немедикаментозная терапия является патогенетическим
и саногенетическим методом лечения больных ЮРА. Раннее реабилитационное лечение снижает процент инвалидности по состоянию опорно-двигательной системы.
Считается общепризнанным, что использование естественных физических факторов запускает эволюционно сформированные специфические механизмы реагирования, закрепленные на уровне генотипа [44]. Они обладают противовоспалительным, болеутоляющим, гипосин-себилизирующим действием, улучшают кровообращение, стимулируют компенсаторные, адаптационные, защитные механизмы [45]. Поэтому вопрос о санаторно-курортном лечении (СКЛ) и действии преформированных физических факторов актуален и имеет большое практическое значение. Комплекс реабилитационных мероприятий (РМ) подбирается дифференцированно с учетом выраженности локальных проявлений, наличия внесуставных признаков, давности заболевания, проводимого медикаментозного лечения [46, 47]. Современные тенденции развития физиотерапии направлены на изучение новых методик лечебного физического воздействия, поиск новых эффективных лечебных физических факторов, поэтому адекватное дозирование физиотерапевтических воздействий является актуальной проблемой, что особенно явно прослеживается в педиатрической практике, поскольку именно у детей не разработаны жесткие принципы дозирования применяемых параметров лечебного воздействия [48].
Реабилитацией пациентов с ЮРА давно и успешно занимаются на крымских курортах. В частности, в условиях Евпаторийского курорта используется большое количество физиотерапевтических методик, эффективность которых подтверждена научными исследованиями [49, 50, 51]. Стандартный комплекс реабилитации больных ЮРА на Евпаторийском курорте включает санаторный режим, диетическое питание, лечебную физическую культуру (ЛФК) и массаж, климато-, бальнео-, пелоидотерапию [52, 53], раполечение; по показаниям - аппаратную физиотерапию и медикаментозное лечение. На основании многочисленных исследований этот стандартный комплекс был дополнен, включением в него бальнеоароматерапии (при наличии вегетативной дисфункции), метода БРВС - с целью нивелирования иммунных нарушений [54, ЛИТЕРАТУРА
1. Насонов Е.Л. Ревматология в России в начале XXI века. Терапевтический архив 2013; 85 (5): 4-7
55], синусоидальных модулированных токов, электросон терапией [56]. Данные методики показали свою эффективность и безопасность. Количество работ, в которых была бы проведена комплексная оценка состояния основных регулирующих систем - нервной, эндокринной и иммунной и разработаны программы реабилитации, учитывающие ведущие патогенетические механизмы формирования и прогрессирования ЮРА, незначительно [57].
В курортологии вопросы временной организации лечения приобретают особое значение, поскольку санаторные условия способствуют восстановлению согласования внешних датчиков времени, а методы санаторно-курортного лечения наиболее физиологичны. И действительно, исследования, анализ которых дан в работах И. Е. Оранского [58], подтвердили положительное влияние санаторно-курортного лечения на суточные ритмы человека. Доказано, что назначение курортных факторов (бальнеопроцедур, климатических процедур и др.) с учетом циркадных ритмов достоверно повышало эффективность санаторно-курортного лечения, способствовало лучшей коррекции нарушенных физиологических процессов [59]. Следовательно, действие природных факторов также во многом зависит от времени их назначения, поскольку время — одна из важнейших категорий материи, существенно влияющая на функциональное состояние организма и особенно его регуляторных систем.
Такие исследования при ЮРА не проводились. Хотя очевидным является тот факт, что многие патологические процессы, в том числе и ЮРА, сопровождаются развитием десинхроно-за. Принципиально важно так построить лечебный комплекс, чтобы составляющие его методы не только усиливали влияние каждого из них на патологический процесс, но и способствовали восстановлению временной организации жизнедеятельности, синхронизации биоритмов важнейших систем организма.
Поэтому исследования, направленные на выяснения патогенетических механизмов формирования и прогрессирования заболевания, а также разработку программ дифференцированного реабилитационного лечения, повышающих качество жизни у данной категории больных, являются перспективными и актуальными.
REFERENCES 1. Nasonov E.L. Revmatologiya v Rossii v nachale XXI veka. Terapevticheskiy arkhiv 2013; 85 (5): 4-7
2. Фоломеева О.М., Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф. Распространенность ревматических заболеваний в популяции взрослого населения России и США. Научно-практическая pевматология 2008; (4): 4-13
3. Воробьев П.А., Алексеева Е.И., Безмельницына Л.Ю. и др. Изучение эпидемиологии, лекарственной терапии и функционального статуса пациентов с юве-нильным ревматоидным артритом в России. Клиническая фармакология и фармакоэкономика 2011; (4): 74-7.
4. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. Рук. для врачей, преподавателей, научных сотрудников I Под общ. ред. А.А. Баранова. М.: ВЕДИ; 2007: 308
5. Кравцова О.Н., Багирова Г.Г. Эпидемиология артритов среди подростков. Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. Под ред. акад.РАМН, проф. А.Б. Зборовского. 2008;25:53
6. Andersson, G.B. Epidemiology of rhematic disease in children I G.B. Andersson II Zur Zeitschrifi fur Rhema-tologie. 2000. — Bd. 59: Abstracts des 29 Kongresse der Deutschen Gesellschaft fur Rheumatologie. — S. 3.
7. Epidemiology of juvenile spondyloarthropathies in Spanish hospital I M.C.Castro —Villegas, R. Roldan, V.C. Perez et al. II EULAR-2004
8. Рохлина Ф. В., Новик Г. А., Калинина Н. М., Бычкова Н. В., Филиппова Ю. Н., Зарайский М. И. Влияние полиморфизма С3435Т гена MDR1 на эффективность терапии ювенильного идиопатического артрита. Педиатрическая фармакология 2013; 10 (5): 4б-51
9. Ильина М.С., Семенов В.В., Макарова Т.П., Сенек С.А. Нестабильность генома больных ювенильным ревматоидным артритом в зависимости от биологических параметров. Здоровье семьи - 21 век 2012;4(4): б
10. Алексеева А.П., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: Этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. Руководство для врачей !под ред. А.А.Баранова. М.: ВЕДИ; 2007: 211
11. Павлишин Г.А., Ковальчук Т. А. Сучасш уявлення про етюпатогенез ювеншьного ревматовдного артриту. Вюник наукових дослщжень 2012;2 (б7): 7-12
12. Новиков А.А., Александрова Е.Н., Диатропова М.А. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита. Научно- практическая ревматология 2010; 2:71-82
13. McInnes I., Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol 2007;7(б):429— 42
14. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. Интерлей-кин б и сердечно-сосудистая патология при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология 2011; 4: б4-72
15. Данилова Т.Г., Пачкунова М.В., Цыганова Л.А., Чаплыгина Л.Н.Клиническое исследование некоторых цитокинов крови (ФНО-а и ИФ- у) у больных ревматоидным артритом. Здравоохранение и медицинская техника 2005;4:39-40
16. Швембергер И.Н., Гинкул Л.Б. Апоптоз: роль в нормальном онтогенезе и патологии. Вопросы онкологии 2002; 48 (2):153-158
17. Б огданов А.Н., Камилова Т.А., Цыган В.Н., Цыган Е.Н. Роль апоптоза в патогенезе ревматоидного ар-
2. Folomeeva O.M., Galushko E.A., Erdes Sh.F. Raspros-tranennost' revmaticheskikh zabolevaniy v populyatsii vzroslogo naseleniya Rossii i SShA. Nauch. praktich. pe-vmatologiya 2008; (4): 4-13
3. Vorob'yev P.A., Alekseeva E.I., Bezmel'nitsyna L.Yu. i dr. Izuchenie epidemiologii, lekarstvennoy terapii i funktsional'nogo statusa patsientov s yuvenil'nym rev-matoidnym artritom v Rossii. Klinicheskaya farmak-ologiya i farmakoekonomika 2011; (4): 74-7.
4. Alekseeva E.I., Litvitskiy P.F. Yuvenil'nyy revmatoidnyy artrit: etiologiya, patogenez, klinika, algoritmy diagnosti-ki i lecheniya. Ruk. dlya vrachey, prepodavateley, nauch-nykh sotrudnikov / Pod obshch. red. A.A. Baranova. M.: VEDI; 2007: 308
5. Kravtsova O.N., Bagirova G.G. Epidemiologiya artritov sredi podrostkov. Aktual'nye problemy sovremennoy revmatologii. Sbornik nauchnykh rabot. Pod red. akad. RAMN, prof. A.B. Zborovskogo. 2008;25:53
6. Andersson, G.B. Epidemiology of rhematic disease in children / G.B. An-dersson // Zur Zeitschrifi fur Rhema-tologie. 2000. — Bd. 59: Abstracts des 29 Kongresse der Deutschen Gesellschaft fur Rheumatologie. — S. 3.
7. Epidemiology of juvenile spondyloarthropathies in Spanish hospital / M.C.Castro —Villegas, R. Roldan, V.C. Perez et al. // EULAR-2004
8. Rokhlina F. V, Novik G. A., Kalinina N. M., Bychkova N. V, Filippova Yu. N., Zarayskiy M. I. Vliyanie po-limorfizma S3435T gena MDR1 na effektivnost' terapii yuvenil'nogo idiopaticheskogo artrita. Pediatricheskaya farmakologiya 2013; 10 (5): 46-51
9. Il'ina M.S., Semenov V.V., Makarova T.P., Senek S.A. Nestabil'nost' genoma bol'nykh yuvenil'nym revmatoid-nym artritom v zavisimosti ot biologicheskikh parame-trov. Zdorov'ye sem'i - 21 vek 2012;4(4): 6
10. Alekseeva A.P., Litvitskiy P.F. Yuvenil'nyy revmatoidnyy artrit: Etiologiya, patogenez, klinika, algoritmy diag-nostiki i lecheniya. Rukovodstvo dlya vrachey /pod red. A.A.Baranova. M.: VEDI; 2007: 211
11. Pavlishin G.A., Koval'chuk T.A. Suchasni uyavlennya pro etiopatogenez yuvenil'nogo revmatoidnogo artritu. Visnik naukovikh do-slidzhen' 2012;2 (67): 7-12
12. Novikov A.A., Aleksandrova E.N., Diatropova M.A. Rol' tsitokinov v patogeneze revmatoidnogo artrita. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya 2010; 2:71-82
13. McInnes I., Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol 2007;7(6):429— 42
14. Popkova T.V., Novikova D.S., Nasonov E.L. Interleykin 6 i serdechno-sosudistaya patologiya pri revmatoidnom artrite. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya 2011; 4: 64-72
15. Danilova T.G., Pachkunova M.V., Tsyganova L.A., Chap-lygina L.N.Klinicheskoe issledovanie nekotorykh tsitokinov krovi (FNO-a i IF- y) u bol'nykh revmatoidnym artritom. Zdravookhranenie i meditsinskaya tekhnika 2005;4:39-40
16. Shvemberger I.N., Ginkul L.B. Apoptoz: rol' v normal'nom ontogeneze i patologii. Voprosy onkologii 2002; 48 (2):153-158
17. B ogdanov A.N., Kamilova T.A., Tsygan V.N., Tsygan E.N. Rol' apoptoza v patogeneze revmatoidnogo artrita (soobshchenie 2). Nauchno-prakticheskaya revmatologi-ya 2006;1: 40-48
трита (сообщение 2). Научно-практическая ревматология 2006;1: 40-48
18. Дубиков А.И. Ревматоидный артрит, апоптоз, оксид азота: новые аспекты патогенеза. Владивосток: Изд-во Дальневост. ун-та; 2004: 132
19. Mountz J.D., Zang H.G. Regulation of apoptosis of synovial fibroblasts Curr. Dir. Autoimmun. 2001; 3: 216-239
20. Рябов В.А. Апоптоз лимфоцитов при ревматоидном артрите: автореф. ПМаевская М. В. Иммуномодули-рующие свойства тимозина альфа-1. РЖГГК 2009;1: 34
21. Davidson A., Diamond B. Autoimmune diseases N. Engl. J. Med. 2001; 345(5): 340-350
22. Sprent, J., and Kishimoto, H. The thymus and negative selection. Immunol. Rev. 2002; 185:126-135
23. Богатова Н.В., Каладзе Н.Н. Содержание кортизо-ла и адренокортикотропного гормона в плазме крови больных ювенильным ревматоидным артритом. Таврический медико-биологический вестник 2005; 8 (2):50-52
24. Скоромная Н.Н. Гормональные изменения у больных ювенильным ревматоидным артритом. Таврический медико- биологический вестник 2009; 12 (1):96-98
25. Karasek et al., Melatonin in humans. J. Physiol Pharmacol. 2006; 57(5): 19-39
26. Каладзе Н.Н., Соболева Е.М., Скоромная Н.Н. Итоги и перспективы изучения физиологических, патогенетических т и фармакологических эффектов мелатони-на. Здоровье ребенка 2010; 2(23): 156-167
27. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Иммунотропные свойства эпифизарного мелатонина. Экспериментальная и клиническая фармакология 2002; 65 (5): 73-80
28. M. Cutolo, B. Villaggio, K. Otsa [et al.] Altered circa-dian rhythms in rheumatoid arthritis patients a role in the disease's symptoms. Autoimmun. Rev. 2005;8: 497-502
29. Ломоносова К. В. Мелатонин и ревматоидный артрит: роль экзогенного гормона и эпифизэктомии // Медицинский вестник Северного Кавказа 2016; 3: 381-384
30. Пресс И., Бускила Д., Нейман Л., и др. Оценка уровня мелатонина у больных ювенильным ревматоидным артритом. Международный медицинский журнал 1999; 3-4: 186-190
31. Подклетнова Т.В., Кузенкова Л. М., Алексеева Е. И. Психоневрологические аспекты ювенильного ревматоидного артрита. Вопросы современной педиатрии 2009; 1: 46-51
32. Богатова Н.В. Показатели вегетативного гомеостаза, гормонального статуса и иммунологической реактивности у детей с ревматоидным артритом. Таврический медико-биологический вестник 2006; 9 (2):С.43-45
33. Михайлис А.А. О единой системе всеобщего (постоянного) хроноэпидемиологического (хронофеноме-нологического) мониторинга. Здоровье и образование в XXI веке 2013; 1: 33-37
34. Klein A., Hornef G. Treatment strategies for juvenile idiopathic arthritis. Expert. Opin.Pharmacother. 2009; 10 (18): 3049-3060
35. Алексеева Е.И., Бзарова Т.М. Ювенильный артрит: возможности медикаментозного и немедикаментозного лечения на современном этапе. Часть 2. Алгоритм биологической терапии юношеского артрита. Лечащий врач 2011; 8: 84-89
36. Duckers G., Niehues T. The importance of biologicals
18. Dubikov A.I. Revmatoidnyy artrit, apoptoz, oksid azota: novye aspekty patogeneza. Vladivostok: Izd-vo Dal'nevost un-ta; 2004: 132
19. Mountz J.D., Zang H.G. Regulation of apoptosis of synovial fibroblasts Curr. Dir. Autoimmun. 2001; 3: 216-239
20. Ryabov V.A. Apoptoz limfotsitov pri revmatoidnom ar-
trite: avtoref. - dis.....kand. med. nauk: spets. 14.00.39
«Revmatologiya» / V.A. Ryabov. 20 s-Petrozavodsk, 2007
21. Maevskaya M. V. Immunomoduliruyushchie svoystva timozina al'fa-1. RZhGGK 2009;1: 34
22. Davidson A., Diamond B. Autoimmune diseases N. Engl. J. Med. 2001; 345(5): 340-350
23. Sprent, J., and Kishimoto, H. The thymus and negative selection. Immunol. Rev. 2002; 185:126-135
24. Bogatova N.V., Kaladze N.N. Soderzhanie kortizola i ad-renokortikotropnogo gormona v plazme krovi bol'nykh yuvenil'nym revmatoidnym artritom. Tavricheskiy me-diko-biologicheskiy vestnik 2005; 8 (2):50-52
25. Skoromnaya N.N. Gormonal'nye izmeneniya u bol'nykh yuvenil'nym revmatoidnym artritom. Tavricheskiy me-diko- biologicheskiy vestnik 2009; 12 (1):96-98
26. Karasek et al., Melatonin in humans. J. Physiol Pharmacol. 2006; 57(5): 19-39
27. Kaladze N.N., Soboleva E.M., Skoromnaya N.N. Itogi i perspektivy izucheniya fiziologicheskikh, patogenet-icheskikh t i farmakologicheskikh effektov melatonina. Zdorov'ye rebenka 2010; 2(23): 156-167
28. Arushanyan E.B., Beyer E.V Immunotropnye svoys-tva epifizarnogo melatonina. Eksperimental'naya i klin-icheskaya farmakologiya 2002; 65 (5): 73-80
29. M. Cutolo, B. Villaggio, K. Otsa [et al.] Altered circadi-an rhythms in rheumatoid arthritis patients a role in the disease's symptoms. Autoimmun. Rev. 2005;8: 497-502
30. Lomonosova K. V. Melatonin i revmatoidnyy artrit: rol' ekzogennogo gormona i epifizektomii // Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza 2016; 3: 381-384
31. Press I., Buskila D., Neyman L., i dr. Otsenka urovnya melatonina u bol'nykh yuvenil'nym revmatoidnym artritom. Mezhdunarodnyy meditsinskiy zhurnal 1999; 3-4: 186-190
32. Podkletnova T.V., Kuzenkova L. M., Alekseeva E. I. Psik-honevrologicheskie aspekty yuvenil'nogo revmatoidno-go artrita. Voprosy sovremennoy pediatrii 2009; 1: 46-51
33. Bogatova N.V. Pokazateli vegetativnogo gomeostaza, gormonal'nogo statusa i immunologicheskoy reaktivnos-ti u detey s revmatoidnym artritom. Tavricheskiy mediko-biologicheskiy vestnik 2006; 9 (2):S.43-45
34. Mikhaylis A.A. O edinoy sisteme vseobshchego (postoy-annogo) khronoepidemiologicheskogo (khronofenom-enologicheskogo) monitoringa. Zdorov'ye i obrazovanie v 21veke 2013; 1: 33-37
35. Klein A., Hornef G. Treatment strategies for juvenile idiopathic arthritis. Expert. Opin.Pharmacother. 2009; 10 (18): 3049-3060
36. Alekseeva E.I., Bzarova T.M. Yuvenil'nyy artrit: voz-mozhnosti medikamentoznogo i nemedikamentoznogo lecheniya na sovremennom etape. Chast' 2. Algoritm bio-logicheskoy terapii yunosheskogo artrita. Lechashchiy vrach 2011; 8: 84-89
37. Duckers G., Niehues T. The importance of biologicals in the treatment of SoJIA. Z. Rheumatol. 2010; 69 (6): 505-515
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
in the treatment of SoJIA. Z. Rheumatol. 2010; 69 (6): 505-515
Nam J. L., Winthrop K.L., van Vollenhoven R. F. et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EU-LAR recommendations for the management of RA. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69 (6): 976-986 Алексеева Е. И., Денисова Р. В., Валиева С. И. и со-авт. Эффективность и безопасность тоцилизумаба у больных тяжелым системным ювенильным идиопа-тическим артритом. Вопросы современной педиатрии. 2011; 10 (3): 24-31.
Никишина И.П. Растворимые рецепторы к фактору некроза опухоли (этанерцепт) в терапии ювенильно-го артрита. РМЖ 2009; 17 (3): 2-7 Михельс Х., Никишина И. П., Федоров Е. С., Салу-гина С. О. Генно-инженерная биологическая терапия ювенильного артрита. Научно-практическая ревматология 2011; 1:78-93
Баранов А. А., Алексеева Е. И. Лекарственные средства, применяемые для лечения ревматических болезней у детей. Клинические рекомендации для педиатров: детская ревматология. 2011; 206-207 Вахлярская С.С., Кондратенко И.В., Бологов А.А. Инфликсимаб в терапии тяжелых форм ювенильного ревматоидного артрита у детей. Педиатрия 2008; 87 (2): 98-100
Зелинская Д.И. Основы детской реабилитологии. Педиатрия 2012; 91 (3): 15-20
Гармаш О.И., Алиев Л.Л., Тихончук Ю.Г. Влияние санаторно-курортного лечения с применением грязевых аппликаций на уровень провоспалительных цитокинов у детей с ювенильным ревматоидным артритом. Вестник физиотерапии и курортологии 2011; 4: 103-105
Кузьмина Н.Н., Шелепина Т.А. Реабилитационная и медикаментозная терапия ювенильных хронических артритов. Медицинский совет 2007; 3: 36-42. Алексеева Е.И., Бзарова Т.М. Ювенильный артрит: возможности медикаментозного и немедикаментозного лечения на современном этапе. Лечащий врач 2011; 9: 60-66.
Дмитриева Л.Т., Настаушева Т.Л. Влияние физиотерапии на клинические иммунологические параметры у детей с ювенильным ревматоидным артритом. Саратовский научно-медицинский журнал 2008; 4(22): 67-71
Гармаш О.И., Сколотенко Т.С., Витринская О.Е. [и др.] Эффективность санаторно-курортного лечения детей с ювенильным ревматоидным артритом в ранние сроки заболевания. Таврический медико-биологический вестник 2008; 11 (2): 16-19 Дриневский Н.П. Состояние и проблемы медико-социальной реабилитации детей и подростков в современных условиях. Вестник физиотерапии и курортологии (спец. выпуск) 2005:38-39 Каладзе Н.Н., Сакун Н.В. Санаторный этап реабилитации - составная часть восстановления здоровья. Вестник физиотерапии и курортологии 2003; 3: 7 Каладзе Н.Н., Скоромная Н.Н. Влияние санаторно-курортного лечения с применением пелоидотерапии на адаптационные возможности больных ювениль-
Nam J. L., Winthrop K.L., van Vollenhoven R. F. et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EU-LAR recommendations for the management of RA. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69 (6): 976-986 Alekseeva E. I., Denisova R. V, Valieva S. I. i soavt. Ef-fektivnost' i bezopasnost' totsilizumaba u bol'nykh ty-azhelym sistemnym yuvenil'nym idiopaticheskim artrit-om. Voprosy sovremennoy pediatrii. 2011; 10 (3): 24-31. Nikishina I.P. Rastvorimye retseptoiy k faktoru nekroza opukholi (etanertsept) v terapii yuvenil'nogo artrita. RMZh 2009; 17 (3): 2-7
Mikhel's Kh., Nikishina I. P., Fedorov E. S., Salu-gina S. O. Genno-inzhenernaya biologicheskaya tera-piya yuvenil'nogo artrita. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya 2011; 1:78-93
Baranov A. A., Alekseeva E. I. Lekarstvennye sredstva, primenyaemye dlya lecheniya revmaticheskikh bolezney u detey. Klinicheskie rekomendatsii dlya pediatrov: detskaya revmatologiya. 2011; 206-207 Vakhlyarskaya S.S., Kondratenko I.V., Bologov A.A. Infliksimab v terapii tyazhelykh form yuvenil'nogo revmatoidnogo artrita u detey. Pediatriya 2008; 87 (2): 98-100
Zelinskaya D.I. Osnovy detskoy reabilitologii. Pediatriya 2012; 91 (3): 15-20
Garmash O.I., Aliev L.L., Tikhonchuk Yu.G. Vliyanie sanatorno-kurortnogo lecheniya s primeneniem gry-azevykh applikatsiy na uroven' provospalitel'nykh tsi-tokinov u detey s yuvenil'nym revmatoidnym artritom. Vestnik fizioterapii i kurortologii 2011; 4: 103-105 Kuz'mina N.N., Shelepina T.A. Reabilitatsionnaya i me-dikamentoznaya terapiya yuvenil'nykh khronicheskikh artritov. Meditsinskiy sovet 2007; 3: 36-42. Alekseeva E.I., Bzarova T.M. Yuvenil'nyy artrit: vozmozhnosti medikamentoznogo i nemedikamentoznogo lecheniya na sovremennom etape. Lechashchiy vrach 2011; 9: 60-66. Dmitrieva L.T., Nastausheva T.L. Vliyanie fizioterapii na klinicheskie immunologicheskie parametry u detey s yuvenil'nym revmatoidnym artritom. Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal 2008; 4(22): 67-71 Garmash O.I., Skolotenko T.S., Vitrinskaya O.E. [i dr.] Effektivnost' sanatorno-kurortnogo lecheniya detey s yuvenil'nym revmatoidnym artritom v rannie sroki zabo-levaniya. Tavricheskiy mediko- biologicheskiy vestnik 2008; 11 (2): 16-19
Drinevskiy N.P. Sostoyanie i problemy mediko-sotsial'noy reabilitatsii detey i podrostkov v sovremennykh uslovi-yakh. Vestnik fizioterapii i kurortologii (spets. vypusk) 2005:38-39
Kaladze N.N., Sakun N.V. Sanatornyy etap reabilitatsii - sostavnaya chast' vosstanovleniya zdorov'ya. Vestnik fizioterapii i kurortologii 2003; 3: 7 Kaladze N.N., Skoromnaya N.N. Vliyanie sanatorno-kurortnogo lecheniya s primeneniem peloidoterapii na adaptatsionnye vozmozhnosti bol'nykh yuvenil'nym revmatoidnym artritom. Vestnik fizioterapii i kurortologii 2010; 1: 28-30
Morgataya M.A., Shlyapak E.A., Gabidova N.T. Gry-azelechenie pri yuvenil'nom revmatoidnom artrite. Fizioterapi, bal'neologiya i reabilitatsiya 2008; 4:25-27
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
ным ревматоидным артритом. Вестник физиотерапии и курортологии 2010; 1: 28-30
52. Моргатая М.А., Шляпак Е.А., Габидова Н.Т. Грязелечение при ювенильном ревматоидном артрите. Физиотерапия, бальнеология и реабилитация 2008; 4:25-27
53. Текученко Е.В. Влияние БРС на показатели структурно- функционального состояния костной ткани у детей с ревматоидным артритом на этапе санаторно-курортной реабилитации. Таврический медико-биологический вестник 2004; 7 (3): 25.
54. Богатова Н.В., Дусалеева Т.М., Ющенко Н.В., Ти-хончук Ю.Г. Использование БРВС на санаторно-курортном этапе реабилитации детей с ювенильным ревматоидным артритом. Вестник физиотерапии и курортологии 2006; .12 (1): 66-67
55. Соболева Е.М., Скоромная Н.Н. Сравнительная оценка влияния грязелечения и электросонтерапии на показатели гормонального и иммунного статуса у больных ювенильным ревматоидным. Акгуальш питання курортологи, ф^акрат! та медично! реабштацп: матер. XII наук.-практич. конф. з мiжнар.участю. -Ялта, 2012. - С. 173-175
56. Каладзе Н.Н., Савелко Н.В. Состояние нейро-иммун-но-эндокринной регуляции у больных ювенильным ревматоидным артритом на санаторно-курортном этапе реабилитации. Таврический медико-биологический вестник 2007; 10 (2): 6-10
57. Оранский И. Е. Природные лечебные факторы и биологические ритмы. М.: Медицина; 1988: 288
58. Оранский И. Е., Царфис П. Г. Биоритмология и хронотерапия (хронобиология и хронобальнеофизи-отерапия). М.: Высшая школа; 1989: 159
54. Tekuchenko E.V Vliyanie BRS na pokazateli strukturno-funktsional'- nogo sostoyaniya kostnoy tkani u detey s revmatoidnym artritom na etape sanatorno-kurortnoy reabilitatsii. Tavricheskiy mediko-bilogicheskiy vestnik 2004; 7 (3): 25.
55. Bogatova N.V, Dusaleeva T.M., Yushchenko N.V., Tik-honchuk Yu.G. Ispol'zovanie BRVS na sanatorno-kurortnom etape reabilitatsii detey s yuvenil'nym revmatoidnym artritom. Vestnik fizioterapii i kurortologii 2006; .12 (1): 66-67
56. Soboleva E.M., Skoromnaya N.N. Sravnitel'naya ot-senka vliyaniya giyazelecheniya i elektroson-terapii na pokazateli gormonal'nogo i immunnogo statusa u bol'nykh yuvenil'nym revmatoidnym. Aktual'ni pitan-nya kurortologiï, fizioterapiï ta medichnoï reabilitatsii': mater. XII nauk.-praktich. konf. z mizhnar.uchastyu. -Yalta, 2012. - S. 173-175
57. Kaladze N.N., Savelko N.V Sostoyanie neyro-immunno-endokrinnoy regulyatsii u bol'nykh yuvenil'nym revmatoidnym artritom na sanatorno-kurortnom etape re-abilitatsii. Tavricheskiy mediko- biologicheskiy vestnik 2007; 10 (2): 6-10
58. Oranskiy I. E. Prirodnye lechebnye faktory i biologi-cheskie ritmy. M.: Meditsina; 1988: 288
59. OranskiyI.E.,TsarfisP. G.Bioritmologiyaikhronote-rapiya (khronobiologiya i khronobal'neofizioterapiya). M.: Vysshaya shkola; 1989: 159
Сведения обавторах
Соболева Елена Михайловна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии, физиотерапии и курортологии ФПМКВК и ДПО ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», Медицинская академия имени С.И.Георгиевского, 295051, Россия, Республика Крым, г. Симферополь, бульвар Ленина, 5/7, e-mail: alex_sobolev64@mail.ru
Поступила 14.10.16
