CC BY
122
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Является ли лейкоцитоз значимым диагностическим маркером инфекиионно-воспалительных заболеваний у недоношенных новорожденных в возрасте старше 72 ч жизни?
О.В. Ионов, К.Н. Крохина, Л.М. Горбачева, Е.Н. Балашова, Н.В. Долгушина,
A. Г. Антонов, Д.С. Крючко,
B.В. Зубков
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Цель - установить, является ли лейкоцитоз диагностически значимым маркером инфекционного процесса у недоношенных новорожденных в возрасте старше 72 ч жизни при отсутствии других маркеров воспаления.
Материал и методы. Было проведено ретроспективное когортное исследование с анализом 158 историй болезни недоношенных детей в возрасте старше 72 ч жизни, находившихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова с декабря 2012 г. по октябрь 2014 г. При этом учитывали все эпизоды клинического ухудшения новорожденных с подозрением на манифестацию инфекционно-воспалительных заболеваний. Всего было выявлено 86 случаев с подозрением на развитие инфекционно-воспалительных заболеваний у 73 недоношенных детей старше 3 сут жизни. Из них у 11 детей указанные эпизоды отмечались дважды и у 1 ребенка - троекратно за время пребывания в ОРИТН.
Все случаи обследования по подозрению на развитие инфекционно-воспалительных заболеваний были разделены на 4 группы в зависимости от наличия или отсутствия инфекционной патологии и уровня лейкоцитов в периферической крови ребенка. В 1-ю группу вошли 24 эпизода с подозрением на развитие инфекционно-воспалительных заболеваний, единственным проявлением которых был лейкоцитоз, при отсутствии других признаков системного воспалительного ответа с дальнейшим развитием типичной клинической картины спустя 72 ч после исследования. 2-ю группу составили 17 эпизодов лейкоцитоза, не сопровождавшегося развитием инфекционно-воспалительного заболевания в интервале 72 ч до или после выявления указанных изменений в клиническом анализе крови. В 3-ю группу вошли 23 эпизода ухудшения состояния детей, когда имелись клинико-лабораторные признаки системного воспалительного ответа, потребовавшие назначения антибактериальной терапии, однако уровень лейкоцитов был нормальным. 4-ю группу составили 22 эпизода с подозрением на манифестацию инфекционно-воспалительных заболеваний, когда лейкоцитоз не отмечался, и инфекционный процесс был исключен в ходе дальнейшего наблюдения и обследования.
Для оценки диагностической информативности лейкоцитоза в качестве критерия диагностики ин-фекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных новорожденных старше 72 ч жизни проводили расчет операционных характеристик данного диагностического маркера (чувствительности, специфичности, диагностической эффективности, а также прогностической ценности положительного и отрицательного результатов). За лейкоцитоз принимали уровень лейкоцитов, превышающий 20х109/л в возрасте старше 72 ч жизни. В качестве стандарта диагностики использовали принятый в отделении реани-
Ключевые слова:
лейкоцитоз,
диагностика,
инфекционно-
воспалительные
заболевания,
недоношенные
новорожденные
мации и интенсивной терапии новорожденных Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова порядок обследования новорожденных с подозрением на инфекционную патологию.
Результаты. Чувствительность лейкоцитоза в качестве раннего маркера развития инфекционно-воспа-лительных заболеваний у новорожденных в возрасте старше 3 дней жизни составила 53%. Специфичность указанного показателя была равна 59%. Также не превышали 60% такие характеристики, как диагностическая эффективность (53,4%), прогностическая ценность положительного (51%) и отрицательного (56%) результатов для лейкоцитоза в качестве критерия возникновения инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных в возрасте старше 72 ч жизни.
Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о том, что лейкоцитоз у недоношенных новорожденных в возрасте старше 72 ч жизни не является диагностически значимым критерием инфекционно-воспалительных заболеваний в связи с низким уровнем чувствительности и специфичности и не может служить основанием для назначения антибактериальной терапии. Высокие цифры лейкоцитоза в крови служат показанием для расширенного обследования ребенка.
Leukocytosis: a new important diagnostic marker for inflammatory infection in premature neonates
older than 72 hours of age
O.V. Ionov, K.N. Krokhina, V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research
L.M. Gorbacheva, E.N. Balashova, Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
N.V. Dolgushina, A.G. Antonov,
D.S. Kryuchko, V.V. Zubkov
Aim. The aim of the study was to determine whether leukocytosis is an important diagnostic marker for Keywords:
infection process in premature neonates older than 72 hours of age when there are no other inflammatory markers. leukocytosis,
Material and methods. In the historical cohort study analysis of 158 case histories of premature neonates diagnostics,
older than 72 hours of age, received medical treatment in NICU from December 2012 to October 2014, was made. inflammatory
In such a case all episodes of clinical deterioration in newborns with suspected manifestation of inflammatory infections,
infections came into account. premature
Altogether 86 cases suspected of inflammatory infections progression in 73 preterm infants older than 3 neonates
days of life were identified. Of these, in 11 children during their stay on the Neonatal Intensive Care Unit (NICU)
these episodes were noted twice and three times in 1 case.
All cases of examination on inflammatory infection progression were divided into 4 groups depending on the
presence or absence of infectious disease and peripheral blood Leukocyte count. The 1st group consisted of 24
episodes with suspected inflammatory infection progression, the only manifestation of which was leukocytosis,
in the absence of other signs of systemic inflammatory response with further progression of a typical clinical
picture 72 hours Later after study. Group 2 consisted of 17 Leukocytosis episodes, that were not accompanied by inflammatory infection progression in a range of 72 hours before or after detection of these changes in clinical blood test. The third group consisted of 23 episodes of children health reduction when there were clinical and laboratory signs of systemic inflammatory response that required antibacterial therapy, however, leukocyte count was normal. 4th group consisted of 22 episodes with suspected inflammatory infection manifestation (leukocytosis was not observed and infectious process was excluded during following clinical observation and examination).
To evaluate the leukocytosis diagnostic informative as diagnostic marker for inflammatory infection in premature neonates older than 72 hours of age the authors calculated diagnostic marker operating characteristics (sensitivity, specificity, diagnostic efficiency, positive and negative results prognostic value). Leukocytosis occurs when the count becomes greater than 20x109/L in premature neonates older than 72 hours of age. The authors used diagnostic standard adopted for Newborn Intensive Care Unit of the "V.I. KuLakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center" for newborn screening for suspected infectious pathology.
Results. Sensitivity of leukocytosis as an early marker of inflammatory infection in infants older than 72 hours of age was 53%. Specificity of this index is equal to 59%. Also such characteristics as diagnostic effectiveness (53.4%), positive predictive value (51%) and negative predictive value (56%) for leukocytosis as a criterion for inflammatory infection in premature neonates older than 72 hours of age did not exceed 60% .
Conclusion. These results indicate that leukocytosis in premature neonates older than 72 hours of age is not an important diagnostic marker for inflammatory infection due to its low sensitivity and specificity, and it can not be basis for antimicrobial therapy. High white blood cell count is an indication for an extended examination of the child.
Разработка критериев ранней диагностики инфекци-онно-воспалительных заболеваний и сепсиса у недоношенных новорожденных, которые позволяют своевременно начать эмпирическую антимикробную терапию, -одна из важных проблем. Сепсис - это генерализованная ациклическая гнойно-воспалительная инфекция, вызванная условно-патогенной микрофлорой, в основе развития которой лежит дисфункция иммунной системы организма с развитием неадекватного системного воспалительного ответа [1]. Рабочая группа экспертов Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины предложила следующее определение неонатального сепсиса. Неонатальный сепсис - это генерализованное инфекционное заболевание с ациклическим течением, вызванное условно-патогенной бактериальной микрофлорой, в основе которого лежит дисфункция иммунной системы организма с развитием очага (очагов) гнойного воспаления или бактериемии, системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности у детей 1-го месяца жизни [1]. В зависимости от времени дебюта неонатальный сепсис подразделяют на ранний и поздний [2]. В первом случае заболевание реализуется в первые 72 ч жизни и обусловлено антибиотикочувствительной флорой родовых путей матери [3-5]. В то время как поздний неонатальный сепсис развивается у новорожденных в возрасте старше 3 сут жизни [2, 5]. В этом случае наиболее частой причиной заболевания является нозокомиальная флора: коа-гулазонегативный стафилококк (CoNS) - выявляется в 31% случаев, S. aureus (17%), Enterococcus faecalis (13%), E. coli (11%) [6, 7]. Поздний неонатальный сепсис служит одним из основных факторов смертности и отдаленных неблагоприятных исходов у недоношенных детей - пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН), особенно у новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) и очень низкой массой тела (ОНМТ) при рождении [8, 9]. Если ранний неонатальный сепсис выявляют у 1,5-1,9% детей с массой тела при рождении менее 1500 г, то частота позднего неонатального сепсиса у новорожденных указанной группы, по данным разных авторов, достигает 18-51% [9-11]. Летальность среди новорожденных с поздним неонатальным сепсисом достигает 7-18%, а в случае инфекции, обусловленной грамотрицательной флорой, - 36-40% [9, 11, 12]. Помимо сепсиса у недоношенных новорожденных в возрасте старше 72 ч жизни с высокой частотой встречаются неонатальная пневмония, инфекция мочевыводящих путей и другие инфекционно-вос-палительные заболевания, обусловленные нозокомиальной флорой [13]. Согласно данным Национальной системы учета нозокомиальных инфекций США [National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System], средняя частота катетер-ассоциированных инфекций составляет 12, 7,3 и 4,7 на 1000 катетерных дней для новорожденных с массой тела 1000 г и менее, от 1001 до 1500 г и от 1500 до 2500 г соответственно [13]. Показано, что неадекватное назначение наряду с отложенным началом эмпирической антибактериальной терапии позднего неонатального сепсиса связано с ухудшением исходов у пациентов ОРИТН, включая новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ [13]. Причем гипердиагностика инфекционных состояний и избыточная антибактериальная
терапия не только не уменьшают заболеваемость, но, напротив, способствуют усилению свойств устойчивости нозокомиальной флоры к антибактериальной терапии и тем самым ухудшают исходы инфекционно-воспалительных заболеваний, возникающих у новорожденных в возрасте старше 72 ч жизни [6, 14].
Зачастую манифестация этих состояний неспецифична и может сопровождаться повышением одного или нескольких маркеров воспаления, в том числе лейкоцитозом. Общепринятые стандарты диагностики врожденной и нозокомиальной инфекции в неонатологии включают комплексную оценку клинических симптомов инфекционного процесса и воспалительных изменений по результатам лабораторного обследования [2, 15, 16]. Важно отметить, что, согласно упомянутым протоколам, о течении у ребенка инфекционного процесса свидетельствует наличие как минимум двух клинических и одного лабораторного симптома [2, 8, 15, 16]. Однако в практике работы отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных встречаются ситуации, когда при отсутствии клинических проявлений инфекции выявляется какой-либо один из маркеров воспаления, что заставляет задуматься о развитии инфекционного процесса у ребенка и необходимости назначения антибактериальной терапии или ее коррекции у данного пациента. При этом диагностическая ценность каждого упомянутого маркера воспаления неодинакова. Так, по данным Рабочего объединения научных медицинских обществ Германии (Ardeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgeselschaften, AWMF), чувствительность и специфичность такого диагностического критерия, как повышенный уровень С-реактивного белка у новорожденных в возрасте старше 24 ч жизни, составляет 97 и 94% соответственно [17]. Аналогичные данные представлены в отношении лейкопении, которая расценивается как серьезнейший признак течения инфекционного процесса (высокочувствительный и специфичный) [17, 18]. Кроме того, высокоспецифичными маркерами инфекционного процесса считаются повышение уровней прокальцитонина и тромбоцитопения [19-21].
При этом недостаточно литературных данных для однозначного мнения о том, может ли лейкоцитоз при отсутствии других признаков системного воспаления служить основанием для назначения эмпирической антибактериальной терапии. В связи с этим цель настоящего исследования - установить, является ли лейкоцитоз диагностически значимым маркером дебюта позднего инфекционного процесса у недоношенных новорожденных.
Материал и методы
На базе Научного центра акушерства, гинекологии и пе-ринатологии (НЦАГиП) им. акад. В.И. Кулакова было проведено ретроспективное когортное исследование с анализом медицинских карт недоношенных новорожденных в возрасте старше 72 ч жизни, находившихся на лечении в ОРИТН с декабря 2012 г. по октябрь 2014 г. Всего проанализировано 158 историй болезни недоношенных новорожденных.
Для оценки диагностической значимости лейкоцитоза как единственного маркера при подозрении на дебют ин-фекционно-воспалительных заболеваний у детей старше 3 сут жизни были рассчитаны чувствительность, специфичность, диагностическая эффективность и прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов данного показателя. Были сформированы группы истинно положительных случаев, когда лейкоцитоз сопровождался развитием инфекционно-воспалительного заболевания и ложноположительных случаев, когда выявление лейкоцитоза не было сопряжено с течением инфекции. Отдельные группы составили так называемые ложноотрицательные случаи, когда течение инфекционно-воспалительного заболевания у недоношенных новорожденных старше 72 ч жизни сопровождалось нормальными показателями уровня лейкоцитов, и истинно отрицательные случаи, при которых наличие инфекции не было подтверждено, и уровень лейкоцитов оставался в пределах нормативных значений (см. табл. 2).
Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакетов прикладных программ Statistik 6.0 и Microsoft Excel 2.0. Для анализа вида распределений применяли критерии Шапиро-Уилка и Лилли-ефоса. Сравнение нескольких независимых групп осуществляли непараметрическим методом Краскела-Уоллиса с последующим парным сравнением с использованием критерия Манна-Уитни. Анализ причинно-следственных связей базировался на определении коэффициента ранговой корреляции Спирмана. Функциональная связь при коэффициенте корреляции менее 0,5 расценивалась как слабая, 0,5-0,7 - умеренная, более 0,7 - сильная. Результаты исследований представлены в виде медианы параметра и интер-квартильного размаха. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
В ходе исследования было выявлено 86 случаев с подозрением на развитие инфекционно-воспалительных заболеваний у 73 недоношенных детей старше 3 сут жизни. Из них у 11 детей указанные эпизоды отмечались дважды и у одного ребенка троекратно за время пребывания в ОРИТН. Указанные случаи были разделены на 4 группы в соответствии с поставленными задачами.
В 1-ю группу вошли 24 эпизода инфекционно-воспали-тельных заболеваний у недоношенных детей старше 3 сут жизни, первым проявлением которых был лейкоцитоз свыше нормативного уровня 20х109/л при отсутствии других признаков системного воспалительного ответа с дальнейшим развитием типичной клинической картины инфекционно-воспалительного заболевания в течение 72 ч после иссле-
дования. 2-ю группу составили 17 эпизодов лейкоцитоза, не сопровождавшегося развитием инфекционно-воспали-тельного заболевания в интервале 72 ч до или после выявления указанных изменений в клиническом анализе крови. В 3-ю группу вошли 23 эпизода ухудшения состояния детей, в которых уровень лейкоцитов был нормальным, однако имелись другие клинико-лабораторные признаки системного воспалительного ответа, в связи с чем была назначена эмпирическая антибактериальная терапия. 4-ю группу составили 22 эпизода подозрения на манифестацию инфекционно-воспалительных заболеваний, когда явления лейкоцитоза не отмечались, и инфекционный процесс был исключен в ходе дальнейшего наблюдения и обследования. Характеристики указанных групп представлены в табл. 1.
Анализируемые группы были сравнимы между собой и статистически значимо не различались по представленным в табл. 1 показателям (p>0,05 для всех групп).
Лейкоцитозом считалось содержание лейкоцитов в количестве более 20,0х109/мл. Указанное референсное значение верхнего предела нормы содержания лейкоцитов в периферической крови было выбрано на основании рекомендаций экспертного совета по неонатальному и педиатрическому сепсису, организованного Европейским медицинским агентством в 2010 г. [2]. Указанный норматив используется при обследовании новорожденных с подозрением на инфекционную патологию в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова [14]. Помимо этого учитывались абсолютное содержание ней-трофилов, показатели лейкоцитарной формулы, нейтро-фильный индекс (отношение доли юных форм к общему количеству нейтрофилов), уровень тромбоцитов, а также содержание прокальцитонина и С-реактивного белка в плазме крови. Наличие инфекционно-воспалительных заболеваний у детей старше 3 сут жизни считалось подтвержденным в случае положительной гемокультуры или результатов исследования крови на наличие патогенных возбудителей методом полимеразной цепной реакции. Кроме того, диагноз трактовался в пользу инфекционно-воспалительного заболевания при наличии у ребенка не менее 2 клинических и 2 лабораторных критериев инфекционного процесса, а также при наличии инфильтративных теней в легких по данным рентгенографии органов грудной клетки [2, 15].
Для характеристики диагностической информативности изолированного лейкоцитоза в качестве критерия позднего неонатального сепсиса проводили расчет операционных характеристик исследования. При этом в качестве «золотого стандарта» диагностики инфекционных заболе-
Таблица 1. Характеристика пациентов анализируемых групп*
I Характеристика I 1-я группа (n=24) I I 2-я группа (n=17) I 3-я группа (n=23) I 4-я группа (n=22) I
Возраст детей при обследовании, дни 11 [9-14] 15 [13-22] 16 [6-24] 18,5 [15-31]
Гестационный возраст, нед 28 [27-32] 31 [28-31] 30 [29-32] 30 [29-32]
Постконцептуальный возраст, нед 31 [29-33] 33 [31-33] 33 [31-33] 33 [32-35]
Масса тела при рождении, г 1250 [910-1386] 1380 [995-1727] 998 [850-1688] 1045 [900-1415]
<1000 г, п (%) 9 (38) 7 (41) 12 (52) 11 (50)
<1500 г, п (%) 21 (87,5) 12 (71,0) 16 (70) 20 (91)
* Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала.
Таблица 2. Соотношение эпизодов лейкоцитоза без других признаков системного воспалительного ответа (СВО) и подтвержденных случаев инфекционно-воспалительных заболеваний
1 Показатель 1 Инфекционно-воспалительные заболевания |
I есть 1 нет I
Лейкоцитоз при отсутствии Есть 24 17
других признаков СВО Нет 23 22
ваний использовали принятый в клинике порядок обследования новорожденных с подозрением на инфекционную патологию [15].
Результаты
Соотношение числа случаев изолированного лейкоцитоза и подтвержденных эпизодов инфекционно-воспалитель-ных заболеваний у недоношенных новорожденных старше 72 ч жизни, включенных в исследование, представлено в табл. 2.
Чувствительность изолированного лейкоцитоза в качестве критерия диагностики инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных в возрасте старше 3 дней жизни составила 53%. Специфичность указанного маркера при выявлении инфекционной патологии в указанной группе детей была равна 59%.
Показатель диагностической эффективности (точность) лейкоцитоза в качестве критерия дебюта инфекционно-вос-палительных заболеваний у новорожденных старше 72 ч жизни, рассчитанный как доля истинных результатов среди общего количества, составил 53,4%. Прогностическая ценность положительного результата для данного показателя составила 51%. Прогностическая ценность отрицательного результата была равна 56%.
Таким образом, следует отметить, что операционные характеристики лейкоцитоза при отсутствии других признаков СВО как критерия, позволяющего заподозрить развитие ин-фекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных новорожденных в возрасте старше 72 ч жизни, имеют низкие значения, не превышающие 59%. Полученные результаты не позволяют считать лейкоцитоз диагностически значимым критерием развития инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных в возрасте старше 72 ч жизни.
Учитывая преимущественно нейтрофильный характер лейкоцитоза при течении инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных, была оценена степень корреляции уровней нейтрофилов и лейкоцитов у новорожденных пациентов с лейкоцитозом, обследованных по подозрению на инфекционную патологию в возрасте старше 3 сут жизни.
Из 48 случаев повышения уровня лейкоцитов свыше 20,0х109/мл при нормальных показателях прокальцитони-на и С-реактивного белка, в 36 (95,8%) случаях отмечалось диагностически значимое повышение уровня нейтрофилов (свыше 7,0х109/л). Была выявлена сильная положительная статистически значимая корреляция указанных показателей 85%, р<0,0001 (см. рисунок).
Таким образом, полученные данные о низкой диагностической ценности лейкоцитоза в качестве единственного маркера развития инфекционного процесса позволяют сде-
лать заключение о недостаточной диагностической ценности нейтрофилеза при отсутствии других маркеров воспаления при подозрении на дебют инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных старше 3 сут жизни.
Как показал анализ клинических исходов у недоношенных новорожденных с эпизодами изолированного лейкоцитоза в возрасте старше 3 сут жизни, в 17 (41,4%) случаях из 41 изолированный лейкоцитоз не сопровождался клиническим ухудшением в интервале 72 ч до или после его выявления. Следует отметить также, что эмпирическую антибактериальную терапию в данной группе в 15 (36,5%) случаях из 41 не назначали также в течение последующих 7 сут. Таким образом, изолированный лейкоцитоз при отсутствии симптомов клинического ухудшения не может служить основанием для назначения эмпирической антибактериальной терапии.
Обсуждение
Одной из основных трудностей, выявляемых в ходе планирования исследований, посвященных диагностике ин-фекционно-воспалительных заболеваний новорожденных старше 3 сут жизни, до сих пор остается отсутствие общепринятых критериев диагностики [22]. В 2005 г. на совещании Международного педиатрического совета по сепсису (an International Pediatric Sepsis Consensus Conference) были сформулированы критерии сепсиса для доношенных новорожденных. Для подтверждения явлений инфекционного процесса использовали комбинацию клинических и лабораторных параметров в сочетании с положительными результатами микробиологического анализа образцов из стерильных
с
-е
Ле1 жоцить абс. : Н ейтроф иль аб с.: /=0.8 539; Н 1.0000 :
о /
о
; < .....o-'S" О <8°, ^ яГ ° О
о о
15 20 25 30 35 40 45 50 55 Лейкоциты абс., кл. х 109/л
Корреляционная зависимость уровней лейкоцитов и нейтро-филов у недоношенных новорожденных с лейкоцитозом без других признаков системного воспалительного ответа, обследованных в возрасте старше 72 ч жизни
локусов [22-25] или наличие двух лабораторных и клинических критериев в случае клинического сепсиса [22, 26].
В 2010 г. на совете экспертов, организованном Европейским медицинским агентством, были согласованы диагностические критерии позднего неонатального сепсиса для новорожденных с постконцептуальным возрастом <44 нед [2]. Указанный протокол, в частности, послужил базой для обоснования порядка обследования новорожденных с подозрением на инфекционную патологию и правил назначения антибактериальной терапии, принятых в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова [15]. В соответствии с данными клиническими рекомендациями, неонатальный сепсис считается доказанным при положительных микробиологических высевах образцов из стерильных локусов, забираемых до начала эмпирической антибактериальной терапии. Все остальные случаи подозрения на манифестацию инфекцион-но-воспалительной патологии у новорожденных в возрасте старше 72 ч жизни, сопровождаемые наличием как минимум 2 лабораторных и 2 клинических признаков инфекционного процесса, относятся к так называемому клиническому сепсису. В этом случае применяется тактика назначения эмпирической антибактериальной терапии с последующей ее коррекцией либо отменой терапии после получения результатов микробиологических исследований крови и других сред, получаемых из стерильных локусов [1, 16, 18].
В качестве лабораторных маркеров системной воспалительной реакции у новорожденных и недоношенных детей постконцептуального возраста до 44 нед рассматриваются лейкопения или лейкоцитоз, нейтрофилез или нейтропе-ния, тромбоцитопения, а также нейтрофильный индекс (отношение доли юных форм к общему количеству нейтрофилов) [2, 8, 15, 16]. Другими диагностически значимыми показателями являются особенности морфологии нейтрофилов (токсическая зернистость, вакуолизация, появление телец Доли - базофильных участков в цитоплазме), повышение уровней С-реактивного белка, прокальцитонина, эпизоды интолерантности к глюкозе, метаболический ацидоз, а также воспалительные изменения в клиническом анализе мочи и наличие инфильтра-тивных изменений по данным рентгенографии органов грудной клетки [2, 8, 15, 16].
Следует отметить, что изолированное присутствие такого лабораторного маркера, как повышенный уровень лейкоцитов, не рассматривается в качестве достоверного маркера манифестации, как врожденных инфекционно-воспалитель-ных заболеваний, возникающих в первые 72 ч жизни, так и инфекционной патологии, выявляемой у детей в возрасте старше 3 сут жизни [22, 27]. Большинство авторов указывают на невысокую предиктивную ценность указанного показателя в диагностике врожденных инфекционных заболеваний [27-29].
Так, О.В. Милая и соавт. (2014) обследовали 129 новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ в первые 3 сут жизни [29]. Анализ показателей воспалительных изменений в клиническом анализе крови, в частности лейкоцитоза на 1-3-и сутки жизни (более 30 и 20 тыс. соответственно), позволил выявить низкую чувствительность и специфичность указанного показателя в диагностике врожденной инфекции [29].
Как было установлено в исследовании В.В. Зубкова и соавт. (2013), чувствительность изменений в клиническом анализе крови в виде гиперлейкоцитоза (более 21х109/л) со сдвигом формулы до палочкоядерных форм при диагностике врожденных и неонатальных пневмоний у новорожденных составила 48%, специфичность 89% [28].
По данным В.Е. GonzaLez и соавт. (2003), не обнаружено статистически значимых различий в гематологическом профиле у новорожденных старше 3 сут жизни с микробиологически подтвержденным инфекционным процессом (геста-ционный возраст 28,2 [0,94] нед; масса тела при рождении 1,15 [0,11] кг) по сравнению с недоношенными новорожденными без явлений сепсиса (гестационный возраст 27,7 [0,9] нед; масса тела при рождении 1,06 [0,13] кг) [30].
Заключение
Проведенное исследование позволяет заключить, что лейкоцитоз у недоношенных новорожденных в возрасте старше 72 ч жизни не может служить диагностически значимым критерием развития инфекционно-воспалительных заболеваний в связи с низким уровнем чувствительности и специфичности. Повышение уровня лейкоцитов в крови более 20х109/л может служить показанием для проведения расширенного обследования ребенка.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва: Ионов Олег Вадимович - кандидат медицинских наук, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии новорожденных отдела неонатологии и педиатрии Е-таН: o_ionov@oparina4.ru
Крохина Ксения Николаевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных отдела неонатологии и педиатрии Е-таН: k_krohina@oparina4.ru
Горбачева Лилия Михайловна - врач-ординатор отдела неонатологии и педиатрии E-maiL: aromorfos@maiL.ru
Балашова Екатерина Николаевна - кандидат медицинских наук, заведующая по клинической работе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных отдела неонатологии и педиатрии E-maiL: katbaL99@gmaiL.com
Долгушина Наталия Витальевна - доктор медицинских наук, заведующая отделом научного планирования и аудита E-mail: n_dolgushina@oparina4.ru
Антонов Альберт Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных отдела неонатологии и педиатрии E-mail: a_antonov@oparina4.ru
Крючко Дарья Сергеевна - кандидат медицинских наук, заведущая отделом анализа и координации работы по совершенствованию оказания неонатальной помощи E-mail: krdarya@gmail.com
Зубков Виктор Васильевич - доктор медицинских наук, заведующий отделом неонатологии и педиатрии E-mail: victor.zubkov@mail.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Володин Н.Н. (ред.). Неонатология : национальное руководство : краткое издание. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. 908 с.
2. Report of the Expert Meeting on Neonatal and Paediatric Sepsis / European Medicines Agency. London, 2010. 6 p. EMA/477725/2010
3. Любасовская Л.А., Припутневич Т.В., Анкирская А.С., Дегтярев Д.Н. и др. Особенности микробной колонизации новорожденных в отделении реанимации и интенсивной терапии // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2013. Т. 58, № 3. С. 87-91.
4. Paolucci M., Landini M.P., Sambri V. How can the microbiologist help in diagnosing neonatal sepsis? // Int. J. Pediatr. 2012. 14 p. Article ID 120139.
5. Припутневич Т.В., Мелкумян А.Р., Бурменская О.В., Непша О.С. и др. Использование методов MALDI-TOF масс-спектрометрии и количественной ПЦР для быстрой диагностики септических состояний // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2014. Т. 16, № 1. С. 4-9.
6. Bizzarro M.J., Shabanova V., Baltimore R.S., Dembry L.M. et Neonatal sepsis 2004-2013: the rise and fall of coagulase-negative staphylococci // J. Pediatr. 2015. Vol. 166, N 5. P. 1193-1199.
7. Healy C.M., Baker C.J., Palazzi D.L., Campbell J.R., Edwards M.S. Distinguishing true coagulase-negative Staphylococcus infections from contaminants in the neonatal intensive care unit // J. Perinatol. 2013. Vol. 33. P. 52-58.
8. Bekhof J., Reitsma J.B., Kok J.H., Van Straaten I.H. et al. Clinical signs to identify late-onset sepsis in preterm infants // Eur. J. Pediatr. 2013. Vol. 172, N 4. P. 501-508.
9. Pammi M., Flores A., Leeflang M. Versalovic J. Molecular assays in the diagnosis of neonatal sepsis: A systematic review and meta-analysis // Pediatrics. 2011. Vol. 128. P. e973-e985.
10. Stoll B.J., Hansen N., Fanaroff A.A. et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: the experience of the NICHD Neonatal Research Network // Pediatrics. 2002. Vol. 110. N 2. Pt 1. P. 285-291.
11. Manual of Neonatal Care. 7th ed. / eds J.P. Cloherty, E.C. Eichenwald, A.R. Hansen, A.R. Stark. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2012. 1007 p.
12. Adams-Chapman I., Stoll B.J. Neonatal infection and long-term neurodevelopmental outcome in the preterm infant // Curr. Opin. Infect. Dis. 2006. Vol. 19, N 3. P. 290-297.
13. Apisarnthanarak A., Hsu L.Y., Khawcharoenporn T., Mundy L.M. Carbapenem-resistant Gram-negative bacteria: how to prioritize infection prevention and control interventions in resource-limited settings? // Expert Rev. Anti Infect Ther. 2013. Vol. 11, N 2. P. 147-157. doi: 10.1586/eri.12.164.
14. Зубков В.В., Рюмина И.И., Н.В. Евтеева, Юденков Д.И. Результаты проведения клинического аудита инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных // Акуш. и гин. 2012. № 7. С. 74-79.
15. Ионов О.В., Никитина И.В., Зубков В.В., Митрохин С.Д. и др. Порядок обследования новорожденных с подозрением на инфекционную патологию и правила назначения антибактериальной терапии, принятые в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 1 (3). С. 95-106.
16. Jordan J.A. Molecular diagnosis of neonatal sepsis // Clin. Perinatol. 2010 Jun. Vol. 37, N 2. P. 411-419.
17. Рооз Р., Орсоля Г.-Б., Прокитте Г. Неонатология : практическое руководство. М. : Мед. лит., 2011. 592 с.
18. Yewale V.N., Dharmapalan D. Promoting appropriate use of drugs in children // Int. J. Pediatr. 2012 May 8: CD906570.
19. Никитина И.В. Ионов О.В., Милая О.В. Прокальцитонин в диагностике инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 4. С. 96-103.
20. Auriti C., Fiscarelli E., Ronchetti M.P. et al. Procalcitonin in detecting neonatal nosocomial sepsis // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2012 Sep. Vol. 97, N 5. P. F368-F370. doi: 10.1136/ fetalneonatal-2010-194100.
21. Christensen R.D., Henry E., Del Vecchio A. Thrombocytosis and thrombocytopenia in the NICU: incidence, mechanisms and treatments // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2012. Vol. 25, suppl. 4. P. 15-17.
22. Lutsar I., Chazallon C., Carducci F.I., Trafojer U. et al. Current management of late onset neonatal bacterial sepsis in five European countries // Eur. J. Pediatr. 2014. Vol. 173, N 8. P. 997-1004.
23. Carr R., Modi N., Dore C.J., El-Rifai R. et al. A randomized, controlled trial of prophylactic granulocyte - macrophage colonystimulating factor in human newborns less than 32 weeks gestation // Pediatrics. 1999. Vol. 103. P. 796-802.
24. Manzoni P., Rinaldi M., Cattani S., Pugni L. et al. Bovine lactoferrin supplementation for prevention of late-onset sepsis in very low-birth-weight neonates: a randomized trial // JAMA. 2009. Vol. 302. P. 14211428.
25. Modi N., Dore C.J., Saraswatula A., Richards M. et al. A case definition for national and international neonatal bloodstream infection surveillance // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2009. Vol. 94. P. F8-F12.
26. Metsvaht T., Ilmoja M.L., Parm U., Maipuu L. et al. Comparison of ampicillin plus gentamicin vs. penicillin plus gentamicin in empiric treatment of neonates at risk of early onset sepsis // Acta Paediatr. 2010. Vol. 99. P. 665-672.
27. Голубцова Ю.М., Дегтярев Д.Н. Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению раннего неонатального сепсиса // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 2. С. 15-25.
28. Зубков В.В., Байбарина Е.Н., Рюмина И.И., Дегтярев Д.Н. Диагностическая значимость признаков пневмонии у новорожденных детей // Акуш. и гин. 2012. № 7. С. 68-73.
29. Милая О.В., Ионов О.В., Дегтярева А.В., Левадная А.В. и др. Клинико-лабораторные проявления врожденных инфекционно-воспа-
REFERENCES
1. VoLodin N.N. (eds). Neonatology: national guide: brief edition. Moscow : GEOTAR-Media, 2013: 908 p. (in Russian)
2. Report of the Expert Meeting on NeonataL and Paediatric Sepsis / European Medicines Agency. London, 2010. 6 p. EMA/477725/2010
3. Lyubasovskaya L.A., Priputnevich T.V., Ankirskaya A.S., Degtyarev D.N. et aL. Features of microbic colonization of neonates in the intensive care unit and intensive care. Rossiyskiy Vestnik PerinatoLogii i Pediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2013; VoL. 58 (3): 87-91. (in Russian)
4. PaoLucci M., Landini M.P., Sambri V. How can the microbiologist help in diagnosing neonataL sepsis? Int J Pediatr. 2012: 14 p. ArticLe ID 120139.
5. Priputnevich T.V., MeLkumyan A.R., Burmenskaya O.V., Nepsha O.S. et aL. The use of methods of MALDI-TOF mass spectrometry and quantitative PCR for rapid diagnosis of septic conditions. KLinicheskaya mikrobioLogiya i antimikrobnaya khimioterapiya [CLinicaL MicrobioLogy and Antimicrobial Chemotherapy]. 2014; VoL. 16 (1): 4-9. (in Russian)
6. Bizzarro M.J., Shabanova V., BaLtimore R.S., Dembry L.M. et aL. NeonataL sepsis 2004-2013: the rise and faLL of coaguLase-negative staphyLococci. J Pediatr. 2015; VoL. 166 (5): 1193-9.
7. HeaLy C.M., Baker C.J., PaLazzi D.L., CampbeLL J.R., Edwards M.S. Distinguishing true coaguLase-negative StaphyLococcus infections from contaminants in the neonataL intensive care unit. J PerinatoL. 2013; VoL. 33: 52-8.
8. Bekhof J., Reitsma J.B., Kok J.H., Van Straaten I.H. et aL. CLinicaL signs to identify Late-onset sepsis in preterm infants. Eur J Pediatr. 2013; VoL. 172 (4): 501-8.
9. Pammi M., FLores A., LeefLang M. VersaLovic J. MoLecuLar assays in the diagnosis of neonataL sepsis: A systematic review and meta-anaLysis. Pediatrics. 2011; VoL. 128: e973-85.
10. StoLL B.J., Hansen N., Fanaroff A.A. et aL. Late-onset sepsis in very Low birth weight neonates: the experience of the NICHD NeonataL Research Network. Pediatrics. 2002; VoL. 110 (2, Pt 1): 285-91.
11. ManuaL of NeonataL Care. 7th ed. / eds J.P. CLoherty, E.C. EichenwaLd, A.R. Hansen, A.R. Stark. PhiLadeLphia : Lippincott WiLLiams and WiLkins, 2012. 1007 p.
12. Adams-Chapman I., StoLL B.J. NeonataL infection and Long-term neurodeveLopmentaL outcome in the preterm infant. Curr Opin Infect Dis. 2006; VoL. 19 (3): 290-7.
13. Apisarnthanarak A., Hsu L.Y., Khawcharoenporn T., Mundy L.M. Carbapenem-resistant Gram-negative bacteria: how to prioritize infection prevention and controL interventions in resource-Limited settings? Expert Rev Anti Infect Ther. 2013; VoL. 11 (2): 147-57. doi: 10.1586/eri.12.164.
14. Zubkov V.V., Ryumina I.I., N.V. Evteeva, Yudenkov D.I. The resuLts of the cLinicaL audit of infectious and inflammatory diseases in newborns. Akusherstvo i ginekoLogiya [Obstetrics and GynecoLogy]. 2012; 7: 74-9. (in Russian)
15. Ionov O.V., Nikitina I.V., Zubkov V.V., Mitrokhin S.D. et aL. The procedure for examination of newborns suspected of infectious pathoLogy and ruLes of antibacteriaL therapy, adopted at Department of resuscitation and intensive therapy of newborn at KuLakov Research Center for Obstetrics,
лительных заболеваний у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении // Акуш. и гин. 2014. № 10. С. 66-71.
30. Gonzalez B.E., Mercado C.K., Johnson L., Brodsky N.L. et aL Early markers of late-onset sepsis in premature neonates: clinical, hematological and cytokine profile // J. Perinat. Med. 2003. Vol. 31, N 1. P. 60-68.
Gynecology and Perinatology. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: news, opinions, training]. 2014; 1 (3): 95-106. (in Russian)
16. Jordan J.A. Molecular diagnosis of neonatal sepsis. Clin Perinatol. 2010; Vol. 37 (2): P. 411-19.
17. Rooz R., Orsolya G.-B., Prokitte G. Neonatology: a practical guide. Moscow : Meditsinskaya literatura, 2011: 592 p. (in Russian)
18. Yewale V.N., Dharmapalan D. Promoting appropriate use of drugs in children. Int J Pediatr. 2012; CD906570.
19. Nikitina I.V. Ionov O.V., Milaya O.V. Procalcitonin in the diagnosis of infectious and inflammatory diseases in newborns. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: news, opinions, training]. 2014; 4 (6): 96-103. (in Russian)
20. Auriti C., Fiscarelli E., Ronchetti M.P. et al. Procalcitonin in detecting neonatal nosocomial sepsis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012; Vol. 97 (5): F368-70. doi: 10.1136/fetalneonatal-2010-194100.
21. Christensen R.D., Henry E., Del Vecchio A. Thrombocytosis and thrombocytopenia in the NICU: incidence, mechanisms and treatments. J Matern. Fetal Neonatal Med. 2012; Vol. 25 (suppl. 4): 15-7.
22. Lutsar I., Chazallon C., Carducci F.I., Trafojer U. et al. Current management of late onset neonatal bacterial sepsis in five European countries. Eur J Pediatr. 2014; Vol. 173 (8): 997-1004.
23. Carr R., Modi N., Dore C.J., El-Rifai R. et al. A randomized, controlled trial of prophylactic granulocyte - macrophage colonystimulating factor in human newborns less than 32 weeks gestation. Pediatrics. 1999; Vol. 103: 796-802.
24. Manzoni P., Rinaldi M., Cattani S., Pugni L. et al. Bovine lactoferrin supplementation for prevention of late-onset sepsis in very low-birth-weight neonates: a randomized trial. JAMA. 2009; Vol. 302: 1421-8.
25. Modi N., Dore C.J., Saraswatula A., Richards M. et al. A case definition for national and international neonatal bloodstream infection surveillance. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009; Vol. 94: F8-12.
26. Metsvaht T., Ilmoja M.L., Parm U., Maipuu L. et al. Comparison of am-picillin plus gentamicin vs. penicillin plus gentamicin in empiric treatment of neonates at risk of early onset sepsis. Acta Paediatr. 2010; Vol. 99: 665-72.
27. Golubtsova Yu.M., Degtyarev D.N. Modern approaches to preventing, diagnosing, and treating early-onset neonatal sepsis. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: news, opinions, training]. 2014; 2: 15-25. (in Russian)
28. Zubkov V.V., Baybarina E.N., Ryumina 1.1., Degtyarev D.N. The diagnostic significance of signs of pneumonia in newborns. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2012; 7: 68-73. (in Russian)
29. Milaya O.V., Ionov O.V., Degtyareva A.V., Levadnaya A.V. et al. Clinical and laboratory manifestations of congenital infectious and inflammatory diseases in children with extremely low and very low body weight at birth. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2014; 10: 66-71. (in Russian)
30. Gonzalez B.E., Mercado C.K., Johnson L., Brodsky N.L. et al. Early markers of late-onset sepsis in premature neonates: clinical, hematological and cytokine profile. J Perinat Med. 2003; Vol. 31 (1): 60-8.
