CC BY
63
№ 6 - 2013 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки УДК 616-053.32-089-06:616.94-076
МАРКЕРЫ РАННИХ СЕПТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У НЕДОНОШЕННЫХ
НОВОРОЖДЕННЫХ С ХИРУРГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ И ИХ КОРРЕКЦИЯ
Т. Е. Болотских1. Ю. В. Тен2Л. А. Е. ЗавьяловМ. В. Мешков3, Е. Н. Азаров4
1КГБУЗ «Перинатальный центр (клинический) Алтайского края» (г. Барнаул) 2ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава
России (г. Барнаул) 3КГУЗ «Алтайская краевая клиническая детская больница» (г. Барнаул) 4КГБУЗ «Городская клиническая детская больница № 7» (г. Барнаул)
В статье представлены результаты обследования и лечения 32-х недоношенных новорожденных, перенесших операции по поводу врожденных пороков внутриутробного развития ЖКТ. Все новорожденные были разделены на 2 группы в зависимости от клинических признаков синдрома системного воспалительного ответа (ССВО): 1-я с клиническими признаками ССВО — 20 недоношенных новорожденных, 2-я с признаками сепсиса — 12 пациентов. Исследованы уровни прокальцитонина (ПКТ), С-реактивного белка (ЦРБ), молекулы средней массы (МСМ) и лейкоцитоза при поступлении (2-3-е сутки жизни), на 2-е и 5-е сутки послеоперационного периода. На основании проведенного исследования сделаны выводы, что определение уровня ПКТ является наиболее чувствительным маркером ССВО по сравнению с другими маркерами системной воспалительной реакции, таких как ЦРБ, МСМ. Иммунокоррегирующая терапия Пентаглобином в комплексном лечении раннего послеоперационного сепсиса у недоношенных новорожденных с хирургической патологией способствует снижению летальности до 5,4 % (р < 0,05) и более раннему восстановлению клинических показателей функций жизненно важных органов и систем.
Ключевые слова: синдром системного воспалительного ответа (ССВО), сепсис, недоношенные новорожденные, хирургическая патология, прокальцитонин (ПКТ), иммунозаместительная терапия.
Болотских Татьяна Евгеньевна — врач-анестезиолог-реаниматолог КГБУЗ «Перинатальный центр (клинический) Алтайского края», рабочий телефон: 8 (3852) 54-23-46, e-mail: [email protected]
Тен Юрий Васильевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии ГБОУ ВПО «Алтайский
государственный медицинский университет», заведующий отделением детской хирургии КГУЗ «Алтайская краевая клиническая детская больница», рабочий телефон: 8 (3852) 55-99-24, e-mail: [email protected]
Завьялов Алексей Егорович — доктор медицинских наук, профессор кафедры детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (3852) 55-99-28
Мешков Михаил Васильевич — кандидат медицинских наук, заведующий отделением анестезиологии и реанимации КГУЗ «Алтайская краевая клиническая детская больница», рабочий телефон:8 (3852) 55-99-28
Азаров Евгений Николаевич — кандидат медицинских наук,заведующий отделением анестезиологии и реанимации КГБУЗ «Городская клиническая детская больница № 7», рабочий телефон: 8 (3852) 40-91-94
Введение. Критерии синдрома системного воспалительного ответа (ССВО, СВО), используемые в педиатрической практике, неприемлемы в неонатологии, во-первых, в силу возрастных различий нормативных показателей витальных функций (ЧД, ЧСС и др.), во-вторых, изменение витальных функций логичнее рассматривать как симптомокомплекс полиорганной недостаточности.
С позиции современных подходов в диагностике СВО маркерами системного воспаления принято считать измененные уровни белков острой фазы воспаления в сыворотке крови, воспалительные изменения лейкоцитарной формулы крови, измененные уровни провоспалительных цитокинов и увеличение концентрации интерлейкина-8 в сыворотке крови новорожденного, которые являются в диагностической информативности достоверными [2, 4].
В настоящем периоде развития неонатальной реанимации многие исследователи подчеркивают необходимость исследования в сыворотке крови одного из новейших биомаркеров ССВО — определение уровня прокальциотонина (ПКТ). Высокая концентрация ПКТ является надежным признаком бактериальной инфекции, ее тяжести и серьезности прогноза заболевания [1, 3, 5, 6].
Цель исследования: определить динамику показателей ПКТ на различных этапах оперативного лечения и оценить их значимость в сравнении с традиционными маркерами ССВО у недоношенных новорожденных с врожденной хирургической патологией; изучить влияние терапии Пентаглобином и свежезамороженной плазмой (СЗП) на показатели системного воспаления в раннем послеоперационном периоде.
Материалы и методы. Работа выполнена на кафедре детской хирургии, анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии (заведующий — доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Тен) за период с октября 2011 по март 2013 года. Наблюдение за недоношенными новорожденными в предоперационном и ближайшем (в течение 30-ти дней) послеоперационном периодах проводили в отделении реанимации новорожденных КГБУЗ «Перинатальный центр (клинический) Алтайского края» (заведующий — С.В. Юдаков) и отделении анестезиологии и реаниматологии КГУЗ «Алтайская краевая клиническая детская больница» (заведующий — кандидат медицинских наук М.В. Мешков).
Под нашим наблюдением находились 32 недоношенных новорожденных: 17 мальчиков и 15 девочек различного гестационного возраста, перенесших операции по поводу врожденных пороков внутриутробного развития желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). У 6-ти детей диагностирована атрезия пищевода с развившейся впоследствии аспирационной пневмонией, у 11-ти — высокая кишечная непроходимость, у 9-ти — низкая кишечная непроходимость, у 2-х — диафрагмальная грыжа, у 4-х — гастрошизис. Умерли трое детей. Недоношенные новорожденные поступали на 2-3-и сутки после рождения. Распределение новорожденных по массе тела было следующим: от 1000 до 1499 г — 12 новорожденных, от 1500 до 1999 г — 11 новорожденных, от 2000 до 2499 г — 9 новорожденных. По гестационному возрасту новорожденные распределялись следующим образом: 26-29 недель — 10 новорожденных, 30-33 недели — 18 новорожденных, 34-36 недель — 4 новорожденных.
Состояние всех недоношенных новорожденных при рождении расценивалось как тяжелое, что было обусловлено наличием дыхательной недостаточности 2-3-й степени, нарушением церебрального статуса, недостаточностью кровообращения. После проведения первичного комплекса легочно-сердечной реанимации всем новорожденным проводился мониторинг функций жизненно важных органов и систем.
Недоношенные новорожденные поступали в клинику на 2-3-и сутки после рождения с поставленным хирургическим диагнозом.
В зависимости от клинических признаков ССВО все новорожденные были разделены на 2 группы: 1-я с клиническими признаками ССВО — 20 недоношенных новорожденных, 2-я с признаками сепсиса — 12 пациентов. В основу диагностических мероприятий была включена сумма факторов, которыми доказывается прямая клиническая связь генерализации инфекционного процесса в предоперационном периоде, из них:
1. Клинические признаки: угнетение при осмотре, судорожная готовность, снижение мышечного тонуса, бледность, мраморность и отечность кожных покровов, температура тела с тенденцией к гипотермии, парез кишечника, олигоурия.
2. Дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность: аускультативно слабая аэронизация периферии легких, участие в акте вдоха вспомогательной мускулатуры, бради- либо тахипное, тахикардия с тенденцией к дестабилизации параметров периферической и центральной гемодинамики (выраженный симптом «белого пятна»).
3. Факторы риска: меньший гестационный возраст, хирургическая патология, обширные оперативные вмешательства, инвазивные мероприятия (наличие сосудистого катетера, интубационной трубки, частые трахео-санационные мероприятия, дренажи, постоянно меняющийся медицинский персонал и т.д).
Для уточнения диагноза сепсиса должны проявляться лабораторные симптомы, выходящие за уровень пороговых значений, — количество лейкоцитов более 20 х 109/л или менее 5 х 109/л, доля незрелых нейтрофилов в общем объеме более 10 %, тромбоциты в динамическом наблюдении за 24 часа с явной тенденцией к снижению, С-реактивный белок (ЦРБ) выше нормы.
В данной клинической ситуации, по нашему мнению, очагом септического осложнения у данной категории пациентов можно считать сам факт оперативного вмешательства, как конкурент очагу бактериальной инфекции. Это важно для определения тактики ведения прооперированного недоношенного новорожденного, ведь в данной ситуации нет необходимости дожидаться проявления сепсиса, сопровождающегося полиорганной
недостаточностью.
В нашем исследовании недоношенные новорожденные обследовались при поступлении (на 2-3-е сутки жизни), на 2-е и 5-е сутки послеоперационного периода. Микробиологический мониторинг включал в себя посевы из зева, носа, ануса и из крови.
Уже при поступлении у 28 % недоношенных новорожденных в анализах наблюдалась в основном грамположительная флора, а кишечник был контаминирован патогенной микрофлорой в 100 % исследований.
После оперативного вмешательства на 2-е и 5-е сутки посевы из зева и носа давали 100 % контаминацию, и это может рассматриваться как аналог очага бактериальной инфекции, отсюда можно сделать вывод, что, следуя всем критериям международной классификации ССВО и сепсиса, по сумме всех клинических и бак. лабораторных методов исследования + послеоперационный стресс можно ставить диагноз «сепсис».
Принимая во внимание тот факт, что «послеоперационный период» и «период послеродовой стрессовой адаптации» могут проявлять критерии ССВО, мы не в полной мере можем говорить и про инфекционный генез сепсиса. Следовательно, имеется необходимость использовать в предоперационном и ближайшем послеоперационном периоде признанный маркер ССВО — ПКТ в сочетании с другими маркерами воспалительной реакции (ЦРБ и МСМ — молекулы средней массы).
ПКТ исследовали с помощью иммунохроматографического экспресс-теста для полуколичественного определения его содержания в плазме и сыворотке крови (BRAHMS AG, Германия).
Статистическая обработка параметрических критериев проводилась путем вычисления средней арифметической (М), стандартного отклонения (у), стандартной ошибки средней (m). Уровень достоверности различий цифровых параметров определяли по t-критерию Стьюдента (р). Весь материал обрабатывали с помощью программ Microsoft Excel 2007 с подключаемым модулем StatPlus, SAS, Biostatistics 4.03, SPSS 13.0, Stat2000.
Результаты исследования и их обсуждение. У недоношенных новорожденных с хирургической патологией без проявления клинических показателей ССВО при поступлении колебания значений ЦРБ и МСМ наблюдались от нормальных до высоких величин. Цифры ПКТ в предоперационном периоде тоже стабильно оставались в пределах нормальных значений (табл. 1).
Таблица 1
Значения ПКТ и традиционных маркеров при диагностике воспалительных осложнений при поступлении и на 2-е сутки послеоперационного периода
Показатели При поступлении 1-я группа 2-я группа
п = 32 n = 20 n = 12
ЦРБ (мг/л) 4-21 7-29 12-46
МСМ (у.е.) 0,24-0,879 0,594-1,095 0,784-1,283
Лейкоцитоз (х 109/л) 8,45-11,8 19,7-25,3 22,4-30,4
ПКТ (нг/мл) от < 0,5 до < 2 > 2, но < 10 > 10
Повышение показателей ЦРБ и МСМ при нормальных значениях ПКТ свидетельствует о начале развития ССВО неинфекционного (адаптационного) генеза.
В ближайшее время, т.е. на 2-е стуки послеоперационного периода (в период разгара адаптационного и послеоперационного стресса) и при начале развития септического процесса показатели ПКТ в 1-й группе исследуемых новорожденных повышаются от 2 до 10 нг/мл, а показатели ЦРБ и МСМ оставались стабильно высокими.
При клинически тяжелом течении послеоперационной болезни (аностомозиты, воспаления дренажных швов и т.д.) у 2-й группы исследуемых новорожденных показатели ЦРБ, МСМ и ПКТ имели тенденцию к постоянному повышению > 10 нг/мл, в то время как уровень лейкоцитоза оставался умеренно повышенным. И это притом, что клинические проявления симптомов СВО имели явную прогрессию к ухудшению.
Отсюда следует, что данные ПКТ являются достаточно информативным и специфичным маркером септического процесса в ближайшем послеоперационном периоде, чтобы начать кардинальную терапию ССВО и сепсиса по согласованным схемам интенсивной терапии со всеми специалистами, участвующими в восстановлении функции жизненно важных органов и систем у недоношенного новорожденного в начальный стрессовый период его жизни.
1. Прежде всего, перед тем как решить хирургическую проблему необходимо обеспечить сосудистый доступ и начать проводить патогенетическую терапию системной воспалительной реакции:
1. это поддержка волемического возрастного статуса новорожденного в объеме физиологической потребности при соотношении 1:4 (солевые к бессолевым)
с обязательным рассмотрением в объеме солевых растворов назначения криоплазмы;
2. так как перфузия тканей недоношенного новорожденного низка, с началом обеспечения сосудистого доступа в общем объеме инфузионной терапии необходимо срочное назначение препаратов, повышающих сосудистый тонус, или препаратов, стимулирующих инотропную функцию сердечной мышцы (добутамин в дозе
3-5 мкг/кг/мин);
3. стремительно, в течение ближайших суток послеоперационного стресса
у недоношенного новорожденного развивается ОДН на фоне РДС, проблема как клиническая, так и патогенетическая, провоцирующая не только метаболические расстройства. В связи с этим раннее протезирование функции внешнего дыхания в режиме Pressure Control с умеренной гипервентиляцией по частоте дыханий и ПДКВ 2-4 см. вод. ст., Fi02 40-70 % чрезвычайно необходимо;
4. необходимо в качественном составе инфузии рассмотреть назначение криоплазмы в дозировке 5-10 мл/кг/сут как донатора факторов свертывающей системы крови, особенно перед началом оперативного вмешательства;
5. в данной группе больных есть основания предполагать о внебольничном характере инфекционного процесса, и таким образом препаратами выбора могут стать цефалоспорины 3-го поколения (цефтриаксон — 50 мг/кг/сут и др.) в комбинации
с аминогликозидами. При тяжелом течении септического процесса (2-я группа пациентов) в раннем предоперационном или ближайшем послеоперационном периоде (основываясь на показателях ПКТ) наиболее эффективно назначение карбопенемов (меронем — 60 мг/кг/сут) с параллельным рассмотрением в назначении больным, в патогенезе заболевания у которых имеется анаэробный возбудитель, метронидазола в разовой дозе 7,5 мг/кг;
6. начало проведения пероральной нутритивной поддержки в ближайшем послеоперационном периоде является очень важным компонентом лечения данной категории больных, так как необходимый калораж в/в парентеральной нагрузкой
в объеме физпотребности обеспечить не удается. Таким образом, мы начинали дробное, зондовое кормление с 0,5 мл однократного объема в течение 2 часов с увеличением объема вводимой пищи до возрастного.
2. Отдельно в нашей работе хотелось бы остановиться на необходимости проведения недоношенным новорожденным в ближайшем послеоперационном периоде иммунокоррегирующей терапии, которая проводится параллельно с этиотропной и антибактериальной терапией. В данной клинической ситуации патогенетически обосновано применение иммуноглобулина для внутривенного введения — Пентаглобина. Пентаглобин вводили в дозе 5 мл/кг/сут внутривенно капельно со скоростью не более 1,7 мл/кг/час ежедневно в течение 3-х дней с помощью инфузионного насоса. Снижение уровня ПКТ в динамике на фоне проводимой иммунозаместительной терапии Пентаглобином свидетельствует об уменьшении выраженности СВО (табл. 2).
Таблица 2
Значения ПКТ и традиционных маркеров при диагностике воспалительных осложнений на 5-е сутки послеоперационного периода
Показатели 1-я группа 2-я группа
п = 20 п = 12
СРБ (мг/л) 4-21 6-32
МСМ (у.е.) 0,394-0,895 0,684-1,032
Лейкоцитоз (х 109/л) 12,7-17,3 19,2-24,7
ПКТ (нг/мл) 0,5 — < 2,0 > 2, но < 10
В процессе работы мы увидели, что применение данного препарата в комплексном лечении раннего послеоперационного сепсиса у недоношенных новорожденных с хирургической патологией не только способствует снижению летальности до 5,4 % (р <
0.05., но и более раннему восстановлению клинических показателей функций жизненно важных органов и сокращает время нахождения пациента в отделении реанимации
с 21,7 суток до 12,2, что выгодно не только экономически, но и бережет физические и моральные силы родителей и мед. персонала.
Выводы. В настоящее время усилия детских анестезиологов-реаниматологов должны быть направлены на раннюю диагностику ССВО и проведение терапии, основанной на принципах доказательной медицины и опыте медицинского персонала. Определение уровня ПКТ является наиболее чувствительным маркером ССВО по сравнению с другими маркерами системной воспалительной реакции, такими как ЦРБ, МСМ. Терапия Пентаглобином у данной группы пациентов в ближайшем послеоперационном периоде является патогенетически обоснованной.
Список литературы
1. Бузурная Е. М. Прокальцитонин как маркер ранних септических осложнений
у новорожденных, оперированных по поводу пороков внутриутробного развития / Е. М. Бузурная, Е. В. Мельникова // Вестн. интенсив. терапии. — 2003. — № 2. — С. 71-74.
2. Объективные диагностические критерии сепсиса у новорожденных / А. Г. Антонов
[и др.] // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2005. — Т. 4, № 5-6. — С. 113-115.
3. Определение уровня прокальцитонина крови в педиатрической практике / Г. А.
Лыскина [и др.] // Педиатрия. - 2006. - № 4. - С. 33-47.
4. Сравнительная информативность определения уровней прокальцитонина, интерлейкина-8 и С-реактивного белка в сыворотке крови как критериев системного воспалительного ответа при раннем неонатальном сепсисе / Т.В.Бирюкова [и др.] // Педиатрия. Журнал имени Г. Н. Сперанского. — 2007. — Т. 86, № 4. — С. 43-50.
5. Procalcitonin as an early marker of infection in neonates and children / A. M. Van Rossum [et al.] // Lancet Infect. Dis. — 2004. — N 4 (10). — Р. 620-630.
6. Procalcitonin does discriminate between sepsis and systemic inflammatory response syndrome / R. Arcader [et al.] // Archives of disease in Childhood. — 2006. — Vol. 91. — P. 117-120.
MARKERS OF EARLY SEPTIC COMPLICATIONS AT PREMATURELY BORN NEWBORNS WITH SURGICAL PATHOLOGY AND THEIR CORRECTION
Т. Е. Bolotskikh1. Y. V. Ten223. А. Е. Zavyalov2. М. V. Meshkov3. Е. N. Azarov4
RSBHE «Perinatal center (clinical) of the Altai territory» (Barnaul c.) 2SBEIHPE «Altai State Medical University of Ministry of Health» (Barnaul c.) 3RSHE «Altai regional clinical children's hospital» (Barnaul c.) 4RSBHE «City clinical children's hospital № 7» (Barnaul c.)
Results of inspection and treatment of 32 prematurely born newborns who have undergone operations concerning congenital defects of fetal development GIT are presented in the article. All newborns were divided into 2 groups depending on clinical signs of the syndrome of the systemic inflammatory answer (SSIA): the 1st one with SSIA clinical signs — 20 prematurely born newborns, the 2nd one with sepsis signs — 12 patients. Levels of procalcitonin (PCT), S-reactive protein (SRP), molecule of average mass (MAM) and aleukocytosis are investigated at hospitalization (the 2nd-3rd days of life), for the 2nd and 5th days of the postoperative period. On the basis of the conducted research it was concluded that definition of the PCT level is the most sensitive marker of SSIA in comparison with other markers of systemic inflammatory reaction, such as SRP, MAM. Immunocorrecting therapy by Pentaglobin in complex treatment of early postoperative sepsis at prematurely born newborns with surgical pathology promotes depression of lethality to 5,4% (р < 0,05) and to earlier restoration of clinical indicators of functions of vitals and systems.
Keywords: syndrome of the systemic inflammatory answer (SSIA), sepsis, prematurely born newborns, surgical pathology, procalcitonin (PCT), immunoreplaceable therapy.
About authors:
Bolotskikh Tatyana Evgenyevna — anesthesiologist at RSBHE «Perinatal center (clinical) of the Altai territory», office phone: 8 (3852) 54-23-46, e-mail: [email protected]
Ten Yury Vasilyevich — doctor of medical sciences, professor, head of chair of children's surgery, anesthesiology and reanimotology at SBEI HPE «Altai State Medical University of Ministry of Health», head of children's surgery unit at RSHE «Altai regional clinical children's hospital», office phone: 8 (3852) 55-99-24, e-mail: [email protected]
Zavyalov Alexey Egorovich — doctor of medical sciences, professor of pediatric surgery chair with course of children anesthesiology and critical care medicine at SBEI HPE «Altai State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8 (3852) 55-99-28
Meshkov Mikhail Vasilyevich — candidate of medical sciences, head of anesthesiology and reanimationunit RSHE «Altai regional clinical children's hospital», office phone: 8 (3852)
55-99-28
Azarov Evgeny Nikolaevich — candidate of medical sciences, head of anesthesiologia and
reanimationunit at RSBHE «City clinical children's hospital № 7», office phone: 8 (3852)
40-91-94
List of the Literature:
1. Buzurnaya E. M. Procalcitonin as a marker of early septic complications at the newborns operated concerning defects of fetal development / E. M. Buzurnaya, E. V. Melnikova // Bulletin of intensive therapies. — 2003. — № 2. — P. 71-74.
2. Objective diagnostic criteria of sepsis at newborns / A. G. Antonov [etc.] // Questions of gynecologies, obstetrics and perinatology. — 2005. — V. 4, № 5-6. — P. 113-115.
3. Definition of procalcitonin level in blood in pediatric practice / G. A. Lyskina [etc.] // Pediatrics. — 2006. — № 4. — P. 33-47.
4. Comparative informational content of definition of procalcitonin levels, interleukin-8 and S-reactive protein in blood serum as criteria of the systemic inflammatory answer at early neonatal sepsis / T. V. Biryukova [etc.] // Pediatrics. Journal n. a. G. N. Speransky. — 2007. — V. 86, № 4. — P. 43-50.
5. Procalcitonin as an early marker of infection in neonates and children / A. M. Van Rossum [et al.] // Lancet Infect. Dis. — 2004. — N 4 (10). — P. 620-630.
6. Procalcitonin does discriminate between sepsis and systemic inflammatory response syndrome / R. Arcader [et al.] // Archives of disease in Childhood. — 2006. — Vol. 91. — P. 117-120.
