CC BY
142
2. Foresta C, Ferlin A, Gianaroli L et al. Guidelines for the appropriate use of genetic tests in infertile couples. Europ J of Human Genetics. 2002; 10: 303-312.
3. Chernykh VB, Kurilo LF, Shileiko LV et al. Microdeletion analysis of AZF locus in infertile males: cooperative experience of research work. Medical genetics. 2003; 2(8): 367-379. Russian (Черных В.Б., Курило Л.Ф., Шилейко Л.В. и др. Анализ микроделеций в локусе AZF у мужчин с бесплодием: совместный опыт исследований // Медицинская генетика. 2003. Т. 2, № 8. С. 367-379.)
4. Longepied G, Saut N, Aknin-Seifer I et al. Complete deletion of the AZFb interval from the Y chromosome in an oligozoospermic man. Human Reproduction. 2010; 25(10): 2655-2663.
5. Jungwirth A, Giwercman A, Tournaye H. European Association of Urology guidelines on male infertility: The 2012 Update. European urology. 2012; 62: 324-332.
0
Статья поступила в редакцию 31.03.2016 г.
Крючкова О.Г., Голомидов А.В., Великанова Е.А., Григорьев Е.В.
Областной клинический перинатальный центр им. Л.А. Решетовой, Детская городская клиническая больница № 5, НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, Кемеровский государственный медицинский университет,
г. Кемерово
С-РЕАКТИВНЫЙ БЕЛОК И TREM-1 КАК РАННИЕ МАРКЕРЫ ОСЛОЖНЕННОГО СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ
Предмет исследования. Определение уровня С-реактивного белка (СРБ) и TREM-1 (триггерный рецептор, экспрес-сируемый на миелоидных клетках) у недоношенных новорожденных с дыхательными расстройствами. Цель исследования - определение эффективности маркеров TREM-1 и СРБ для ранней диагностики осложненного неинфекционного системного воспалительного ответа (СВО) у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом (РДС).
Методы исследования. У 50 недоношенных новорожденных с РДС исследованы уровни маркеров инфекции СРБ и TREM-1 на 1-е, 3-и, 5-е сутки жизни.
Основные результаты. Количество лейкоцитов в группах детей не имело статистически достоверной разницы, ней-трофильный индекс (НИ) у детей с сепсисом был достоверно выше, чем в группе с РДС, но значения НИ были в пределах нормы. Тромбоцитопения у большинства детей с подтвержденной инфекцией отмечалась только при рождении. При дальнейшем наблюдении различия по количеству тромбоцитов в группах не выявлялись. Уровень TREM-1 и СРБ имел статистически достоверные различия, начиная с 3-х суток жизни. Область применения. Неонатология.
Выводы. У детей с РДС в первые сутки жизни (при явлениях неинфекционного системного воспалительного ответа) наибольшая диагностическая чувствительность среди маркеров инфекции отмечалась у тромбоцитов. В последующем все маркеры имели низкую диагностическую чувствительность, но высокую специфичность, которая составляла 8095 %. У детей с сепсисом наиболее высокую диагностическую чувствительность и специфичность показали СРБ и TREM-1. На 3-й день жизни их диагностическая чувствительность составляла 86 %. Диагностическая специфичность оставалась стабильно высокой с первых суток жизни (от 76 до 95 %).
Ключевые слова: критические состояния у недоношенных новорожденных; респираторный дистресс-синдром; системный воспалительный ответ; СРБ; TREM-1.
Kruchkova O.G., Golomidov A.V., Velikanova E.A., Grigoryev E.V.
Regional Clinical Perinatal Center, Children's City Clinical Hospital 5,
Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, Kemerovo State Medical University, Kemerovo
CRP AND TREM-1 AS EARLY MARKERS OF NONINFECTIOUS SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE IN PRETERM NEONATES
Objective - to assess the efficiency of CRP and TREM-1 markers for early diagnosis of noninfectious systemic inflammatory response (SIR) in preterm neonates with respiratory distress syndrome (RDS).
Methods. The levels of CRP and TREM-1 markers of infection were studied in preterm neonates with respiratory distress syndrome on the 1st, 3d and 5th day of their life.
Results. The number of leucocytes in the babies' groups did not have any statistically significant difference, neutrophil index (NI) in babies with sepsis being significantly higher than in the group with RDS but the Nl values were normal. Thrombocytopenia in the majority of babies with confirmed infection was observed only at birth. No difference in the number of platelets in the groups was revealed later. The CRP and TREM-1 level had statistically significant difference from the 3d day of life.
Conclusions. Among the markers of infection, the highest diagnosis sensitivity was observed in platelets of the neonates with RDS in their 1st day of life. Later all markers had low diagnosis sensitivity but high specificity that made up 80-90 %. CRP and TREM showed the highest diagnosis sensitivity in babies with sepsis. Their diagnosis sensitivity on the 3d day was 86 %. Diagnosis specificity was persistently high from the first day of life (from 76 % to 95 %).
Key words: critical condition in preterm infants; respiratory distress syndrome; systemic inflammatory response; CRP; TREM-1.
Несмотря на достижения в области неонато-логии, сепсис продолжает оставаться основной причиной смертности в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных [1]. В клинической практике всегда встает вопрос дифференциальной диагностики тяжелого респираторного дистресс-синдрома и сепсиса у недоношенного ребенка, поскольку клинические симптомы неспецифичны или могут отсутствовать, в то время как чувствительность и специфичность рутинных лабораторных тестов низка [2, 3].
Системный воспалительный ответ (СВО) изначально диагностируется у большинства детей (7080 %), поступающих в отделения реанимации, при этом прогрессирование СВО в сепсис отмечается у 15-30 % [4]. Бактериальные эндо- и экзотоксины являются важнейшими триггерными механизмами иммунного ответа при сепсисе. Патогенетическим звеном гиперергической фазы острого системного воспаления является гиперпродукция провоспалительных цитокинов.
Ключевыми факторами, запускающими механизмы врожденного ответа на внедрение многочисленных микроорганизмов, являются Толл-подобные рецепторы (ТПР), которые относятся к группе трансмембранных рецепторов, способных распознавать молекулярный образ патогена. Взаимодействие между бактериями и иммунными клетками приводит к экспрессии специфических Toll-like рецепторов (TLR) на поверхности последних. Рецептор TREM-1 (триг-герный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках), расположенный на нейтрофилах и моноцитах, регулирует эффекторные механизмы врожденного иммунитета. Рецепторы активируют межклеточные сигнальные пути и факторы транскрипции, в результате чего усиливается продукция цитокинов, происходит дегрануляция нейтрофилов и фагоцитоз, что может приводить как к компенсаторной, так и чрезмерной системной воспалительной реакции с повреждением органов и тканей. Выявлена связь развития ранней инфекционной СВР с TREM-1, увеличение экспрессии мембранной и растворимой форм TREM-1 (Strem-1) при бактериальной, вирусной и грибковой инфекции [5].
На сегодняшний день исследовано более 300 медиаторов воспаления, часть из них испытаны клинически, в основном в качестве прогностических мар-
керов, но ни один не обладает достаточной специфичностью или чувствительностью для использования в клинической практике. Наиболее широко используются прокальцитонин (ПКТ) и С-реактивный белок (СРБ), но даже они имеют ограниченную способность дифференцировать сепсис от других воспалительных заболеваний.
Цель исследования — определить эффективность маркеров TREM-1 и СРБ для ранней диагностики осложненного неинфекционного СВО у недоношенных новорожденных, рожденных с РДС.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проводилось на базе отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных ГБУЗ КО «ОКПЦ им. Л.А. Решетовой» и Детской городской клинической больницы № 5 г. Кемерово в период с сентября 2014 г. по март 2015 г. В исследование были включены 50 недоношенных новорожденных, у которых с первых суток жизни имелись признаки респираторного дистресс-синдрома (тяжелая дыхательная недостаточность, требующая дыхательной поддержки в виде искусственной вентиляции легких или назального постоянного положительного давления в дыхательных путях (СРАР), и рентгенологические признаки РДС).
Из них в последующем врожденная пневмония диагностирована у 23 новорожденных (46 %), внутриутробный сепсис — у 6 детей (12 %), РДС — у 21 ребенка (42 %). При этом все новорожденные имели критерии СВО. Дети были разделены на 2 группы: в первую группу вошли дети с внутриутробным сепсисом и внутриутробной пневмонией (n = 29), вторую группу составили новорожденные с РДС (n = 21).
Дети были рождены при сроке гестации от 26 до 36 недель, в среднем 32 недели (28-33) и имели массу тела при рождении от 700 до 2540 г, в среднем 1630 г (1130-1925 г). По массе тела дети распределились следующим образом: менее 1000 г — 7 детей (из них 2 ребенка из группы с сепсисом), от 1000 до 1499 г - 16 детей, от 1500 до 1999 г - 17 детей, от 2000 до 2500 г — 9 детей, более 2500 г — 1 ребенок. Распределение по гестационному возрасту было следующее: 26-29 недель гестации — 14 детей, 3033 недели — 27 детей, 34-36 недель — 9 детей. Детей, рожденных в асфиксии с оценкой по Апгар на первой минуте жизни менее 7 баллов, было 15 (30 %), из них в тяжелой асфиксии с оценкой по Апгар менее 3 баллов — 3 ребенка (6 %). Дети были рождены от матерей в возрасте от 17 до 40 лет, средний возраст 29 лет (24-32). От первой беременности родились 7 детей (14 %), от повторных беременностей
Корреспонденцию адресовать:
КРЮЧКОВА Ольга Георгиевна,
650066, г. Кемерово, пр. Октябрьский, д. 22В,
ГБУЗ КО «ОКПЦ».
Тел.: +7 (3842) 39-21-07; +7-960-900-94-58. E-mail: kruchkova.og@mail.ru
28 T. 15 № 3 2016 Medicine^ ОМЗшщш
inKuzbass в Кузбасс*
(2-9) — 43 ребенка (86 %), первыми родами — 14 детей (28 %). У 39 матерей (78 %) из 50 выявлен отягощенный соматический анамнез: хронический тонзиллит, пиелонефрит, цистит, гастрит, бронхит, артериальная гипертензия, вегето-сосудистая дистония, ожирение. У детей в группе с сепсисом отягощенный соматический анамнез матери отмечался в 100 % случаев.
Отягощенный гинекологический анамнез отмечался у 33 женщин (66 %): воспалительные заболевания органов малого таза, первичное и вторичное бесплодие, привычное невынашивание. Урогениталь-ная инфекция выявлена у 13 женщин (26 %) — хла-мидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз, гарднерелез, три-хомониаз. Носительство хронических инфекций (ЦМВ, ВПГ) выявлено у 17 женщин (34 %), 8 матерей (16 %) не обследовались и не наблюдались.
Настоящая беременность имела осложненное течение в следующих случаях: угроза прерывания беременности у 22 женщин (44 %), анемия была зарегистрирована у 27 женщин (54 %), тяжелая преэк-лампсия развилась у 10 женщин (20 %), фетопла-центарная недостаточность — у 38 (76 %), внутриутробная гипоксия плода — у 40 женщин (80 %). Роды были самостоятельными у 21 женщины (42 %), оперативными — у 29 (58 %); в 26 случаях из 29 (90 %) кесарево сечение было экстренным. Длительность безводного промежутка более 12 часов отмечалась в 9 случаях (18 %), инфицирование плаценты — в 14 случаях (28 %).
Состояние всех детей с момента поступления расценивалось как тяжелое, обусловленное наличием дыхательной недостаточности, недостаточности кровообращения, церебральных нарушений. Определение тяжести состояния проводилось с использованием шкал NEOMOD и N7155, с оценкой в динамике на 3-и, 5-е сутки жизни.
Всем детям в родильном зале был оказан полный комплекс первичной реанимационной помощи в соответствии с Методическим письмом «Первичная и реанимационная помощь новорожденным детям» от 21.04.2010 г. С первых минут жизни всем детям проводился непрерывный мониторинг жизненно важных функций.
Из 50 детей, поступивших в отделение реанимации новорожденных с дыхательными нарушениями, в первые 72 часа жизни диагноз РДС выставлен 21 ребенку (42 %), у 23 новорожденных (46 %) диагностирована врожденная пневмония, у 6 детей (12 %) — внутриутробный сепсис. Диагноз «неонатальный сеп-
сис» устанавливался при наличии очага инфекции (одного или более), признаков полиорганной недостаточности и критериев системной воспалительной реакции. Все дети получали инфузионную терапию, парентеральное питание, антибактериальную, противогрибковую и посиндромную терапию.
Регулярно проводилось лабораторное обследование детей, включающее общий клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, рентгенографию органов грудной клетки и брюшной полости, УЗИ головного мозга, органов брюшной полости, эхокардиографическое исследование. Всем детям с первых суток поступления проводили микробиологическое исследование аспирата из трахеи (при интубации трахеи), желудочного содержимого, стула с определением чувствительности флоры к антибиотикам. Забор крови для определения уровней СРБ и TREM проводился на 1-е, 3-и, 5-е сутки жизни из центральной вены. Кровь центрифугировали в течение 15 мин, сыворотку немедленно замораживали и хранили при температуре -20С°.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием компьютерных программ 5ТАТ15Т1СА (версия 10.0 лицензионное соглашение 5TA999K347150-W). Для каждого признака, измеренного в интервальной шкале, вычислялись медиана и интерквартильный размах. Нормальность распределения признака определялась с помощью теста Шапиро-Уилка. Учитывая отсутствие нормального распределения признаков, статистическая значимость различий в сравниваемых группах измерялась с помощью непараметрического и-критерия Манна-Уит-ни для независимых выборок. Статистическая значимость полученных результатов принималась при вероятности ошибки не более 5 % (р < 0,05).
РЕЗУЛЬТАТЫ
При поступлении в отделение все исследованные новорожденные были в тяжелом состоянии с дыхательной недостаточностью. Тяжесть состояния по шкале NEOMOD составляла от 1 до 9 баллов, в среднем 2 балла (2-3), по шкале N7155 — 15-35 баллов, в среднем 21 балл (18-23). Исследовался уровень TREM-1 и СРБ (на 1-е, 3-и, 5-е сутки жизни).
Мы сравнивали 2 группы: 1 группа — дети с внутриутробной пневмонией и внутриутробным сепсисом; 2 — новорожденные с РДС. Клинико-анамнестичес-кие данные в обеих группах были сходными и не имели достоверных отличий (р > 0,05).
Сведения об авторах:
КРЮЧКОВА Ольга Георгиевна, зав. отделением анестезиологии-реанимации № 2, ГБУЗ КО «ОКПЦ»; аспирант, ФГБНУ «НИИ КПССЗ» СО РАМН, г. Кемерово, Россия. E-mail: kruchkova.og@mail.ru
ГОЛОМИДОВ Александр Владимирович, канд. мед. наук, зав. отделением реанимации и интенсивной терапии новорожденных, МАУЗ «ДГКБ № 5», г. Кемерово, Россия. E-mail: alex_oritn@mail.ru
ВЕЛИКАНОВА Елена Анатольевна, мл. науч. сотрудник, лаборатория клеточных технологий, ФГБНУ «НИИ КПССЗ» СО РАМН, г. Кемерово, Россия. E-mail: veliea@kemcardio.ru
ГРИГОРЬЕВ Евгений Валерьевич, доктор мед. наук, профессор, зам. директора по научной и лечебной работе, ФГБНУ «НИИ КПССЗ» СО РАМН; зав. курсом анестезиологии и реанимации, ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, г. Кемерово, Россия. E-mail: grigorievev@hot-mail.com
Важным патогенетическим звеном в развитии СВО является активация ранних воспалительных реакций с сопутствующей гиперцитокинемией, которую осуществляют моноциты, нейтрофилы, тканевые и сосудистые макрофаги. Множество данных свидетельствует о том, что у новорожденных ответ нейтрофи-лов на инфекцию является недостаточным [6]. Новорожденные имеют количественные и качественные недостатки нейтрофилов, значительно уменьшая их способность борьбы с инфекцией. При этом у новорожденных нейтрофилы рассматриваются в качестве одного из основных компонентов врожденной иммунной системы, реагирующих на патоген-индуци-рованное воспаление.
Было выявлено, что в группах у детей с РДС и подтвержденной инфекцией количество лейкоцитов не имело разницы. При этом нейтрофильный индекс (НИ) имел значимые различия в группах: у детей с РДС НИ был ниже, чем у детей с инфекцией, но в обеих группах значения были ниже диагностических. В первый день достоверно отличались значения по количеству тромбоцитов в группах: у детей с подтвержденной инфекцией уровень тромбоцитов был значимо ниже, по сравнению с детьми с РДС. У большинства детей с подтвержденной инфекцией с рождения отмечалась тромбоцитопения. В последующем, на 3-й и 5-й день жизни в группах не было выявлено различий по количеству лейкоцитов, НИ и тромбоцитов (табл. 1). Наши результаты подтверждаются данными литературы, которые свидетельствуют о том, что ответ нейтрофилов на инфекцию у новорожденных является недостаточным [6].
Врожденная иммунная система является основной защитой от бактериальной инфекции. Являясь одним из крупнейших компонентов врожденного иммунитета, нейтрофилы отвечают за поглощение и уничтожение патогенных бактерий во время инфекции. Согласно современным исследованиям, маркерами системной воспалительной реакции принято считать не только измененные уровни лейкоцитарной формулы крови, но и уровни провоспалительных цитокинов и белков острой фазы воспаления. Важным патогенетическим звеном в развитии СВО является активация ранних воспалительных реакций с сопутствующей гиперцитокинемией, появлением в кровотоке большого количества протеиназ, активных форм кислорода и т.д. Основной синтез этих факторов осуществляют не только ней-
трофилы, а также моноциты, тканевые и сосудистые макрофаги.
Макрофаги являются важнейшими акцепторами и эффекторами врожденного иммунитета, обладающими чувствительными Toll-like рецепторами, которые представляют жизненно-важную группу трансмембранных рецепторов, инициирующих врожденный, генетически детерминированный иммунный ответ, направленный на большинство микроорганизмов. С открытием данных рецепторов существенно улучшилось понимание механизмов взаимодействия микроорганизма с возбудителем заболевания [7]. Кроме того, указанные рецепторы играют важную роль в механизмах патогенеза многочисленных состояний у новорожденного, в частности, таких как сепсис.
TREM-1 расположен на нейтрофилах и моноцитах и осуществляет регуляцию врожденного иммунного ответа. Связывание TREM с лигандом вызывает сильную и немедленную стимуляцию всех эффек-торных механизмов. Одновременная активация TLR и TREM-1 многократно усиливает продукцию цито-кинов, что может приводить как к компенсаторной, так и чрезмерной системной воспалительной реакции [5]. TREM-1 играет важную роль в ответе врожденной иммунной системы на бактериальную инвазию, но мало что известно о его деятельности у новорожденных. В отечественной литературе практически от-
Таблица 1
Изменения показателей крови у новорожденных детей в группах первые 5 дней жизни Table 1
Changes in blood counts in groups infants in the first 5 days of life
Признаки 1 группа (пневмония, сепсис) 2 группа (РДС) р
1-й день Лейкоциты 8,8 (6,7-14,3) 8,9 (6,4-11,6) 0,61
Нейтрофильный 0,06 (0,03-0,08) 0,04 (0,03-0,04) 0,04*
индекс
Тромбоциты 163 (125-225) 233 (194-279) 0,01*
3-й день Лейкоциты 9,2 (5,8-14,8) 10,7 (8,4-11,9) 0,91
Нейтрофильный 0,04 (0,02-0,09) 0,03 (0,02-0,06) 0,45
индекс
Тромбоциты 144 (102-215) 151 (113-268) 0,41
5-й день Лейкоциты 10,5 (10,3-18,1) 10,4 (7,8-16,8) 0,71
Нейтрофильный 0,07 (0,03-0,09) 0,05 (0,03-0,07) 0,41
индекс
Тромбоциты 199 (137-281) 260 (174-387) 0,14
Information about authors:
KRUCHKOVA Olga Georgievna, head of the department of anesthesiology and resuscitation, Regional Clinical Perinatal Center; postgraduate student, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia. E-mail: kruchkova.og@mail.ru GOLOMIDOV Alexander Vladimirovich, PhD, head of the intensive care unit newborns, Children's City Clinical Hospital N 5, Kemerovo, Russia. E-mail: alex_oritn@mail.ru
VELIKANOVA Elena Anatolievna, junior researcher, laboratory of cell technologies, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia. E-mail: veliea@kemcardio.ru
GRIGORIEV Evgeniy Valerievich, MD, professor, deputy CEO for research and treatment, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; head of the department of anesthesiology and intensive care, Kemerovo State Medical University, Kemerovo, Russia. E-mail: grigorievev@hotmail.com
30 T. 15 № 3 2016 MedicLn^ ОМЗшщш
inKuzbass вК^бага
сутствуют публикации, посвященные изучению уровней ТRЕМ-1 у новорожденных.
В нашем исследовании мы получили следующие результаты по уровню ТRЕМ-1: в исследованных группах имелись статистически значимые различия, начиная с 3-х суток жизни. У новорожденных 1-й группы уровень ТRЕМ-1 был значимо выше и на 3-й день составлял 286,4 (64,7-727,5); у детей во 2-й группе — 62,8 (45,8-99,7), р = 0,03; на 5-й день жизни - 112,3 (47,8-185) и 43,2 (32,3-58,2), соответственно, р = 0,02. По некоторым данным, TREM-1 считается маркером дифференциации сепсиса от воспалительных состояний неинфекционной природы. Роль TREM-1 в активации клеток миелоидного ростка и секреции провоспалительных молекул была установлена при нескольких микробных заболеваниях. Экспрессия мембранной и растворимой форм TREM-1 (sTREM-I) значительно возрастает во время инфекций, вызванных бактериями, вирусами и грибами, что совпадает с результатами, полученными в нашем исследовании. Однако в некоторых публикациях были представлены доказательства повышения растворимой формы TREM-1 в плазме пациентов при состояниях и заболеваниях, не связанных с инфекционным процессом. Поэтому, несмотря на полученные достоверные результаты более высокого уровня TREM-1 у новорожденных с пневмонией или сепсисом, необходимы дальнейшие исследования по эффективности данного маркера у этой категории пациентов.
В исследуемых группах нами также был определен уровень СРБ, который является наиболее широко изученным и используемым в клинической практике маркером инфекционного процесса. В первые сутки жизни нами не было выявлено различий у детей в группах. Уровень СРБ достоверно отличался на 3-и сутки жизни и у детей с внутриутробной пневмонией и сепсисом составлял 30,2 (2,8-93,2), с РДС — 3,5 (1,6-4,3), р = 0,02. Более высокий уровень СРБ в 1-й группе достоверно подтверждал наличие у них инфекционного процесса, по сравнению с группой неинфицированных новорожденных с РДС. СРБ увеличивается в несколько раз во время острой фазы воспаления в ответ на бактериальную инфекцию, что делает его полезным диагностическим тестом для подтверждения наличия у новорожденных текущей инфекции.
Несмотря на многообещающие характеристики данного теста, в литературе сообщались случаи об угрожающих жизни кандидозах центральной нервной системы, которые не были определены СРБ и другими маркерами инфекции. Наоборот, повышенные концентрации СРБ были отмечены у неинфициро-ванных новорожденных при таких состояниях, как аспирация мекония, недавняя вакцинация, и у детей с хирургической патологией. Описаны более низкие уровни СРБ у недоношенных детей по сравнению с доношенными при респираторных нарушениях в отделениях реанимации новорожденных, что может быть отражением незрелости или угнетения механизмов продукции острофазовых белков печенью недо-
ношенных детей. Отмечено, что терапия дексамета-зоном вызывает достоверное снижение уровня СРБ, и может приводить к неправильной интерпретации результатов тестов при сепсисе [8].
По литературным данным, СРБ в качестве диагностического маркера у новорожденных имеет высокую чувствительность и специфичность, в отличие от общего количества нейтрофилов и соотношения зрелых форм к незрелым. Изменения уровня лейкоцитов и нейтрофилов являются хорошими тестами в течение первых 3-х дней жизни, в то время как концентрации СРБ увеличиваются довольно медленно в начальной фазе воспаления. Чувствительность в этот период составляет лишь 60 %. Последовательные измерения уровня СРБ через 24 и 48 часов после начала заболевания значительно улучшают чувствительность (82 % и 84 %, соответственно). Специфичность и положительная прогностическая ценность СРБ в диапазоне от 93 % до 100 % на протяжении всего периода исследования.
В нашем исследовании диагностическая чувствительность лейкоцитоза с уровнем выше 20 х 109/л или лейкопенией менее 5 х 109/л в 1-е сутки составила 28 %, при этом специфичность — 86 %; на 3-и сутки диагностическая чувствительность оставалась прежней — 28 %, специфичность составила — 95 %; к 5-м суткам жизни диагностическая чувствительность увеличилась до 38 %, специфичность оставалась на высоком уровне и составила 90 %. Диагностическая чувствительность тромбоцитов (менее 150 г/л) в 1-й день была выше, чем у лейкоцитов и составляла 48 %, при специфичности 95 %. К 3-м суткам диагностическая чувствительность увеличилась до 52 %, однако к 5-м составила 28 %. Специфичность была 62 % и 76 %, соответственно.
При исследовании диагностической чувствительности СРБ мы не получили высоких значений, по сравнению с литературными данными. В 1-й и 3-й день чувствительность составила 28 %, на 5-й день — 34 %. Специфичность СРБ на протяжении 5 дней оставалась на одном уровне и составила 80 %. Диагностическая чувствительность TREM-1 в 1-е сутки была такой же низкой, как и СРБ, но TREM-1 обладал значительно большей специфичностью — 95 %. На 3-й и 5-й день чувствительность TREM-1 возрастала до 41 % и имела более высокие значения, чем у СРБ.
Таким образом, в первые сутки жизни наибольшую диагностическую чувствительность имеют тромбоциты, которые сохраняют свою диагностическую значимость до 3-х суток жизни. При этом в первые 3 суток жизни такие маркеры, как лейкоциты СРБ и TREM-1, имеют низкую диагностическую чувствительность для определения наличия инфекции у новорожденных. Все маркеры имели высокую специфичность, которая составляла от 80 % до 95 %.
Lei Qian с соавт. [9] в своем исследовании показали, что почти все моноциты новорожденных экспрес-сируют TREM-1, что, в конечном итоге, сопоставимо со взрослыми пациентами. Однако новорожденные с инфекцией экспрессируют значительно более низкий
процент ТРЕМ-1 по сравнению со взрослыми пациентами (82,3 ± 7,1 против 98,6 ± 4,8, т = 8,51, P = 0,001). Снижение экспрессии TREM-1 может быть связано с тем, что в стерильной внутриутробной среде исключается активация TREM-1 микроорганизмами, а также с относительно незрелым врожденным иммунитетом у новорожденных [10].
Однако, Garofoli F. с соавт. сообщают даже об экспрессии TREM-1 на лейкоцитах недоношенных детей из образцов периферической крови, забранных между 5 и 25 сутками после родов [11].
В нашем исследовании у детей с генерализованной инфекцией высокую диагностическую чувствительность показали такие маркеры, как СРБ и TREM-1 (табл. 2). Если в первые сутки жизни чувствительность составляла 43 % и 42 %, соответственно, то к 3-му дню жизни диагностическая чувствительность была 86 %. Диагностическая специфичность оставалась стабильно высокой с первых суток жизни (от 76 % до 95 %).
Многие исследования показывают, что растворимая форма TREM-1, которая высвобождается в жидкостях организма при активации TREM, может быть ценным диагностическим биомаркером при различных инфекционных заболеваниях. Его уровень в сыворотке отражает тяжесть сепсиса более точно, чем уровни С-реактивного белка и прокальцитонина, и является более чувствительным при динамической оценке течения сепсиса и прогноза [12].
Однако, Су и др. [13, 14] сообщают, что, хотя растворимая форма имеет высокую чувствительность и специфичность в диагностике инфекции, но данные характеристики ниже, чем у ПКТ или СРБ.
Таким образом, учитывая противоречивые данные в отношении СРБ и TREM-1, отсутствие публикаций относительно уровня TREM-1 у недоношенных новорожденных детей, требуются дальнейшие изучения и исследования в данном направлении.
ВЫВОДЫ:
1. Ответ нейтрофилов является недостаточным у новорожденных детей с пневмонией и сепсисом. Количество лейкоцитов в 1 и 2 группах не имело статистически значимой разницы, при этом ней-трофильный индекс (НИ) у детей с пневмонией или сепсисом был значимо выше, чем в группе
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:
Таблица 2
Диагностическая чувствительность и специфичность СРБ и TREM-1 для определения осложненного системного воспалительного ответа у новорожденных
Table 2
The diagnostic sensitivity and specificity of CRP and TREM-1 to determine the complicated systemic inflammatory response in infants
детей с РДС, но значения НИ были в пределах нормы.
2. У большинства детей с подтвержденной инфекцией с рождения отмечалась тромбоцитопения (р = 0,01). В последующем, на 3-и и 5-е сутки жизни, различий по количеству тромбоцитов в группах не было выявлено (р = 0,41).
3. Уровень TREM-1 и СРБ отличался в группах, начиная с первых суток жизни, но статистически значимые различия выявлялись с 3-х суток жизни и сохранялись в последующем. В связи с чем такие маркеры, как TREM-1 и СРБ, целесообразно исследовать при рождении и в динамике каждые 48-72 часа жизни.
4. Среди исследуемых нами маркеров инфекции в первые сутки жизни наибольшая диагностическая чувствительность отмечалась у тромбоцитов. В последующемвсе маркеры имели низкую диагностическую чувствительность.
5. Все маркеры (лейкоциты, тромбоциты, нейтро-фильный индекс, TREM-1 и СРБ) имели высокую специфичность, которая составляла 80-95 %.
6. У детей с пневмонией и сепсисом СРБ и ТRЕМ-1 показали высокую диагностическую чувствительность и специфичность. В первые сутки жизни чувствительность составляла 43 % и 42 %, соответственно, к 3-му дню жизни диагностическая чувствительность была 86 %. Диагностическая специфичность оставалась стабильно высокой с первых суток жизни (от 76 % до 95 %). Такие диагностические тесты, как СРБ и ТRЕМ-1 в сочетании с лейкоцитами, тромбоцитами и НИ, могут достоверно свидетельствовать о наличии у новорожденного текущего инфекционного процесса.
1. Stoll BJ, Hansen NI, Sanchez PJ, Faix RG, Poindexter BB, Van Meurs KP et al. Early onset neonatal sepsis: the burden of group В Streptococcal and E. coli disease continues. Pediatrics. 2011; 127(5): 817-826.
2. Chernevskaja EA, Beloborodova NV, Cydenzhapov EC. Biomarkers of infections in critical conditions in children. Russian Vestnik of Pediatric Surgery, Anesthesiology and Intensive Care. 2011; 2: 90-94. Russian (Черневская Е.А., Белобородова Н.В., Цыденжапов Е.Ц. Биомаркеры инфекций, при критических состояниях у детей //Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. 2011. № 2. С. 90-94.)
3. Lebedeva OV. The prognostic value of anti-inflammatory cytokines to assess the risk of pneumonia in extremely premature infants with respiratory distress syndrome. Questions of Diagnostics in Pediatrics. 2012; 1: 24-27. Russian (Лебедева О.В. Прогностическое значение противовоспалительных цитокинов для оценки риска развития пневмоний у глубоконедоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом //Вопросы диагностики в педиатрии. 2012. № 1. С. 24-27.)
4. Wynn MD, Cornell TT, Wong HR, Shanley TP, Wheeler DS. The host response to sepsis and developmental. Impact Pediatrics. 2010; 125(5): 10311041.
T. 15 № 3 2016 Medicine^ ОU^mrna
Чувствительность Специфичность
1-й день 3-й день 5-й день 1-й день 3-й день 5- й день
СРБ 43 86 71 80 80 80
TREM-1 42 86 86 95 76 76
32
5. Matveeva VG, Golovkin AS, Grigor'ev EV, Ponasenko AV. The role of the trigger receptor expressed on myeloid cells, in activation of innate immunity. General Reanimatology. 2011; 3: 70-74. Russian (Матвеева В.Г., Головкин А.С., Григорьев Е.В., Понасенко А.В. Роль триггерного рецептора, экс-прессируемого на миелоидных клетках, в активации врожденного иммунитета //Общая реаниматология. 2011. № 3. С. 70-74.)
6. John Nicholas Melvan, Gregory J. Bagby, David A. Welsh, Steve Nelson, and Ping Zhang. Neonatal Sepsis and Neutrophil Insufficiencies. Int Rev Immunol. 2010 June; 29(3): 315-348. doi:10.3109/08830181003792803
7. Wynn JL, Levy O. Role of innate host defenses in susceptibilityto early-onset neonatal sepsis. Clin Perinatol. 2010; 37: 307-337.
8. Birjukova TV, Soldatova IG, Volodin NN, Mileva OI, Prodeus AP, Galeeva EV i dr. Comparative informative value determination the levels of procalcito-nin, interleukin 8, and serum CRP as the criteria for systemic inflammatory response during the early neonatal sepsis. Pediatrics. 2007; 86(4): 43-50. Russian (Бирюкова Т.В., Солдатова И.Г., Володин Н.Н., Милева О.И., Продеус А.П., Галеева Е.В. и др. Сравнительная информативность определения уровней прокальцитонина, интерлейкина-8 и СРБ в сыворотке крови как критериев системного воспалительного ответа при раннем неонатальном сепсисе //Педиатрия. 2007. Т. 86, № 4. С. 43-50).
9. Qian L, Weng XW, Chen W, Sun CH, Wu J. TREM-1 as a potential therapeutic target in neonatal sepsis. Int J Clin Exp Med. 2014; 7(7): 1650-1658.
10. Tissieres P, Ochoda A, Dunn-Siegrist I, Drifte G, Morales M, Pfister R et al. Innate immune deficiency of extremely premature neonates can be reversed by interferon-y. PLoS One. 2012; 7: 32863.
11. Garofoli F, Borghesi A, Mazzucchelli I. Preterm newborns are provided with triggering receptor expressed on myeloid cells-1. Int J Immunopathol Pharmacol. 2010; 23: 1297-1301.
12. Zhang J, She D, Feng D, Jia Y, Xie L. Dynamic changes of serum soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1)reflect sepsis severity and can predict prognosis: a prospective study. BMC Infect Dis. 2011; 11: 53.
13. Su L, Han B, Liu C, Liang L, Jiang Z, Deng J et al. Value of soluble TREM-1, procalcitonin, and C-creative protein serum levels as biomarkers for detecting bacteremia among sepsis patients with new fever in intensive care units: a prospective cohort study. BMC Infect Dis. 2012; 12: 157.
14. Su LX, Feng L, Zhang J, Xiao YJ, Jia YH, Yan P et al. Diagnostic value of urine sTREM-1 for sepsis and relevant acute kidney injuries: a prospective study. Crit Care. 2011; 15(5): 250.
МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ИНФОРМИРОВАННОСТИ ЖЕНСКОГО НАСЕЛЕНИЯ О ВОЗМОЖНОСТИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПЕРЕДАЧИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Актуальность. На сегодняшний день остается актуальным вопрос наследственного рака молочной железы, как ранней диагностики, так и лечения.
Предмет исследования. Информированность о наследственном раке молочной железы и способах его лечения, профилактики.
Цель исследования - оценить информированность женского населения о наследственной передаче злокачественных новообразований молочной железы.
Методы. Проведен социологический опрос на базе ГБУЗ КО ОКОД по оригинальной анкете по двум группам вопросам. Исследование по первой группе вопросов (6 вопросов) проведено среди 1739 респонденток, по второй (9 вопросов) - у 1189 женщин. По каждой группе вопросов сформированы две подгруппы: женщины с гистологически верифицированным диагнозом рака молочной железы (1) и отсутствием онкологической патологии в анамнезе (2). Опрос проводили и протоколировали по стандартам этического комитета.
Результаты. В первом исследовании выявлено, что хотят знать о риске развития злокачественных опухолей молочных желез подавляющее большинство женщин, независимо от возраста и наличия у них РМЖ. Согласны на профилактическую мастэктомию при положительном результате исследования на мутации в генах BRCA 1/2 и СНЕК2, женщины до 50 лет, как в I группе, так и во 11-й. Из не болевших РМЖ на профилактическую мастэктомию согласны в основном жительницы села, а в группе, где верифицирован РМЖ, согласны сельские и городские жительницы в равной пропорции. Во втором социологическом исследовании выявлено, что многие также знают о наследственном раке и хотели бы пройти генетическое исследование для выявления наличия генетической предрасположенности к заболеваниям молочной железы. Однако согласны проходить генетические исследования платно незначительное количество до 60 лет, с высшим образованием, что скорее связано с уровнем достатка в семье.
Заключение: Большинство женщин согласны на проведение генетических исследований, но в основном за счёт бюджета. На профилактическую двустороннюю мастэктомию согласна малая часть женщин. Это связано с их низкой ин-
Статья поступила в редакцию 01.02.2016 г.
Демченко Д.О., Артамонова Г.В., Магарилл Ю.А.
Кемеровский государственныймедицинскийуниверситет, НИИ Комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний,
г. Кемерово
Medicine
in Kuzbass
T. 15 № 3 2016
33
в Кузбассе
