CC BY
128
^ВМЕНОЛЫТОМ
Прокальцитонин в диагностике инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных
И. В. Никитина, О. В. Ионов, О. В. Милая
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
Цель: определение значимости прокальцитонина в диагностике инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных.
Материал и методы. В работу были включены 160 новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении, поступившие для обследования и лечения в отделение реанимации и интенсивной терапии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России с января 2012 по апрель 2014 г.
Результаты. На основании анализа литературных данных и собственного накопленного опыта определена значимость прокальцитонина в диагностике инфекционно-воспалительных заболеваний
у новорожденных, разработаны клинические рекомендации, определяющие объем обследования новорожденных группы высокого инфекционного риска, а также принципы назначения им антибактериальной терапии.
Выводы. Разработанные клинические рекомендации могут быть предложены к использованию в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных как инструмент, позволяющий выделить группу новорожденных высокого инфекционного риска, определяющий порядок проведения обследования новорожденным с подозрением на реализацию инфекционного процесса и подходы к проведению им антибактериальной терапии.
Ключевые слова:
прокальцитонин, антибактериальная терапия, инфекция, новорожденный, обследование
Procalcitonin in the diagnosis of infectious and inflammatory diseases in newborns
I. V. Nikitina, O. V. Ionov, O. V. Milaya
V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Hea^h^re of the Russian Federation, Moscow
Аim of this study was to determine the significance of procalcitonin in the diagnosis of infectious and inflammatory diseases in newborns.
Material and methods. The work included data from 160 infants with very low and extremely low birth weight received for examination and treatment in resuscitation and intensive care unit of V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Health^m of the Russian Federation, Moscow from January 2012 to April 2014.
Results. On the basis of own experience and literature data the significance of procalcitonin in the
diagnosis of infectious and inflammatory diseases in newborns was estimated. The clinical guidelines that define the extent of examination of newborns who are at high risk of acquiring an infection, and principles of antibiotic therapy administration are developed.
Conclusion. The developed clinical recommendations can be proposed for use in resuscitation and intensive care units as a tool to select a group of newborns who are at high risk of acquiring an infection, which determines the order of this newborns examination and approaches to antibiotic therapy administration.
Keywords:
procalcitonin, antibiotic therapy, infection, newborn, examination
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ГВ - гестационный возраст ИЛ-6, IL-6 - интерлейкин-6
ДВС-синдром - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания НИ - нейтрофильный индекс ОНМТ - очень низкая масса тела
ОРИТН - отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных
ПКВ - постконцептуальный возраст
ПКТ - прокальцитонин
ПЦР - полимеразная цепная реакция
РДС - респираторный дистресс-синдром
РКМФ - растворимые комплексы мономеров фибрина
СПОН - синдром полиорганной недостаточности
СРБ - С-реактивный белок
ССВО - синдром системного воспалительного ответа
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭНМТ - экстремально низкая масса тела
IL-8 - интерлейкин-8
TNF - фактор некроза опухолей
В последние годы сепсис и тяжелые инфекции остаются одной из актуальных проблем современной медицины [8]. Неонатальные инфекции уверенно занимают третье место в структуре смертности в отделениях интенсивной терапии новорожденных после тяжелой асфиксии и респираторного дистресс-синдрома (РДС) [27]. Частые причины неудач в лечении новорожденных пациентов - отсроченная постановка правильного диагноза и, как следствие, позднее начало целенаправленной терапии. Одновременно существует ряд объективных трудностей для быстрой оценки эффективности рано начатой эмпирической антибактериальной терапии. В связи с этим проблема повышения эффективности методов раннего выявления тяжелых бактериальных инфекций на протяжении последних десятилетий не теряет своей актуальности [7].
Наибольшие трудности в решении этой проблемы возникают в неонатологии применительно к глубоконедоношенным детям. Проявления инфекционных заболеваний у новорожденных с выраженной морфофункциональной незрелостью, особенно у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении (ОНМТ и ЭНМТ) зачастую неспецифичны. Инфекции могут манифестировать как при рождении, так и в течение первых недель жизни. В силу неполноценности механизмов врожденного иммунитета бактериальные инфекции у таких детей всегда имеют склонность к быстрой генерализации и тяжелому течению. На основании данных анамнеза, результатов физикального осмотра и рутинного клинико-лабораторного обследования далеко не всегда удается точно определить патогенез выявляемых нарушений, что затрудняет своевременную постановку инфекционного диагноза в первые дни от начала заболевания. Существенной проблемой является также разграничение
вирусной и бактериальной этиологии инфекции. Микробиологические методы не всегда позволяют выявить возбудитель заболевания, а в случае его выявления, как правило, требуется 1-5 дней от момента забора биологического материала до момента получения результатов культивирования и идентификации микроорганизмов. Серологические методы выявления первичного иммунного ответа у новорожденных при однократном исследовании обладают недостаточной чувствительностью и специфичностью и в большинстве случаев предполагают выполнение анализа в динамике. Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени хорошо зарекомендовал себя в диагностике ряда врожденных вирусных инфекций, однако возможности его рутинного использования для быстрой идентификации бактериальных агентов в биологическом материале до сих пор находятся в стадии изучения. Таким образом, все изложенное выше демонстрирует необходимость дальнейшего совершенствования методов ранней диагностики бактериальных инфекций у новорожденных.
Большое значение для ранней диагностики неона-тальных инфекций имеет определение высокочувствительных маркеров системного воспалительного ответа. Одним из наиболее информативных с клинической точки зрения белков, выявляемых в острую фазу инфекционного воспаления, считается прокальцитонин (ПКТ).
Определение уровня ПКТ - лабораторный метод исследования, призванный помочь в дифференциальной диагностике причины системной воспалительной реакции. Повышение уровня ПКТ - ценный диагностический маркер тяжелой бактериальной инфекции у детей. Определение уровня ПКТ дает возможность уточнить тяжесть и прогноз бактериальной инфекции, а также контролировать эффективность антибактериальной терапии [3].
ИЗУЧЕНИЕ ПРОКАЛЬЦИТОНИНА. ИСТОРИЯ ВОПРОСА
Прокальцитонин (ПКТ) впервые описан в 1984 г. Первоначально ПКТ привлек к себе внимание исследователей в качестве возможного маркера злокачественных новообразований. Bohuon и соавт. изучали кальцитонин как маркер медуллярного рака щитовидной железы (ЩЖ). Эта же группа исследователей выявила повышение концентрации ПКТ у больных мелкоклеточной карциномой легкого, что свидетельствовало о наличии экстратиреоидных локусов выработки ПКТ [9]. Впервые данные о повышении концентрации ПКТ в крови при воспалении получены в 1991 г. группой французских военных врачей под руководством Dr. Carsin, которые изучали маркеры острого повреждения легкого у больных с обширными ожогами [6]. Было установлено, что концентрация ПКТ в сыворотке крови возрастала во много раз больше, чем при новообразованиях. Ретроспективный анализ выявил, что у больных с наиболее высокими уровнями ПКТ в крови развились инфекционные осложнения, в том числе сепсис и септический шок. Полученные результаты впервые позволили установить взаимосвязь между уровнем ПКТ в крови и наличием признаков системного воспаления.
Следующим подтверждением участия ПКТ в системном воспалительном ответе было исследование, посвященное изменению уровня ПКТ в крови у детей с менингитом. Было обнаружено, что уровень ПКТ заметно повышается у детей с бактериальным, но не вирусным менингитом [6]. В дальнейшем большое количество исследователей в разных странах подтвердили возможность использования ПКТ в качестве маркера тяжелой инфекции.
ПРОКАЛЬЦИТОНИН: ОБШИЕ СВЕДЕНИЯ, РОЛЬ В ОБМЕННЫХ ПРОЦЕССАХ И ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВИДАХ ВОСПАЛЕНИЯ
ПКТ - полипептид, состоящий из 116 аминокислот. В норме продуцируется в различных органах и тканях, в первую очередь в ткани ЩЖ, печени и легких. В физиологическом состоянии ПКТ играет роль естественного предшественника белка-кальцитонина - регулятора метаболизма в костной ткани. Считается, что предшественники кальцитонина вырабатываются главным образом в нейро-эндокринных С-клетках ЩЖ. В нормальных условиях ПКТ расщепляется на 3 молекулы: кальцитонин, катакальцито-нин (гормоны, регулирующие фосфорно-кальциевый обмен в организме), а также М-концевой пептид. При этом сам ПКТ не обладает гормональной активностью. При тяжелой системной инфекции ПКТ продуцируется вне ЩЖ, в частности в нейроэндокринных клетках легкого, а также в мононуклеарах периферической крови [16].
Экстратиреоидная выработка ПКТ подтверждена тем фактом, что у пациентов после тотальной тиреои-дэктомиии также продуцируются высокие уровни ПКТ на фоне течения тяжелой инфекции. В исследовании Zeni и соавт. была показана тесная корреляция между повышением уровней ПКТ и TNF, IL-6, IL-8 [28]. Тот факт, что уровень ПКТ повышается вслед за повышением уров-
ня провоспалительных цитокинов, дает основание предполагать, что продукция ПКТ при системном воспалении стимулируется этими цитокинами. С-реактивный белок (СРБ) и сывороточный амилоид продуцируются в ответ на те же стимулы, но более медленно. При подостром и хроническом воспалении уровни IL-6, ПКТ и СРБ часто следуют параллельным курсом.
МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ УРОВНЯ ПРОКАЛЬЦИТОНИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ
В настоящее время существует 2 вида измерения уровня ПКТ - полуколичественный и количественный.
Полуколичественный анализ выполняется на имму-нохроматографическом экспресс-тесте Thermo Scientific BRAHMS PCT-Q. Тест отличается простой процедурой анализа, благодаря чему и получил широкое распространение. Полуколичественный метод экспресс-тестирования позволяет получить необходимую информацию в любое время суток, в том числе в вечерние и ночные часы, когда лаборатория не работает, или при отсутствии необходимого оборудования для измерения ПКТ.
Для мониторинга состояния и оценки эффективности лечения пациента используют количественные методы измерения ПКТ. На сегодняшний день существует 6 платформ, на которых можно измерить ПКТ количественно. Выбор того или иного теста на ПКТ зависит от размера клиники, оснащения лаборатории и количества пациентов.
ОСОБЕННОСТИ КОЛИЧЕСТВЕННОЙ ОЦЕНКИ КОНЦЕНТРАЦИИ ПРОКАЛЬЦИТОНИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У НОВОРОЖДЕННЫХ
На сегодняшний день достоверно установлено физиологическое повышение уровня ПКТ у здоровых новорожденных в течение первых 2 сут после рождения, обусловленное активацией системы врожденного иммунитета вследствие родового стресса. Диапазон эталонных значений ПКТ, предложенный фирмой - производителем тест-систем BRAHMS для новорожденных в возрасте от 0 до 48 ч жизни, представлен в табл. 1.
Учитывая физиологическое повышение ПКТ в первые 48 ч жизни существуют объективные трудности с однозначной интерпретацией данного показателя у детей из группы риска по реализации раннего неонатального сепсиса. Ре-ференсные интервалы и пороговые значения ПКТ динамичны и зависят от гестационного (ГВ) и постконцептуального (ПКВ) возраста ребенка, его клинического состояния [11].
Следует отметить, что сывороточные концентрации ПКТ, определенные количественным методом у новорожденных с ранними клиническими проявлениями неона-тального сепсиса, как правило, значительно превосходят показатели здоровых новорожденных первых 2 дней жизни. В то же время результаты полуколичественного определения ПКТ в крови методом BRAHMS PCT-Q не могут быть однозначно интерпретированы.
Таблица 1. Диапазон нормативных значений прокальцитонина у новорожденных первых 2 сут жизни (95% перцентиль всех измерений)
| Возраст ребенка, ч | Уровень ПКТ, нг/мл |
0-6 2
6-12 8
12-18 15
18-30 21
30-36 15
36-42 8
42-48* 2
Примечание. По данным методического руководства «Клиническое применение прокальцитонина. Диагностика и мониторинг сепсиса», Гзрмания, 2012. *У новорожденных во временном интервале 48-72 чуровень ПКТ до 2нг/мл может считаться нормой (Chiesa, 1997).
Спустя полных 3 сут жизни контрольные значения ПКТ сыворотки крови у здоровых детей совпадают с таковыми показателями у взрослых и составляют >0,5 нг/мл. Исходя из этого начиная с возраста полных 3 сут жизни результаты анализа уровня ПКТ у новорожденных могут интерпретироваться так же, как у пациентов более старшего возраста.
■ ПКТ <0,5 нг/мл ассоциирован с низким риском тяжелого сепсиса и/или септического шока.
■ ПКТ от 0,5 до 2,0 нг/мл - умеренные проявления синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), «серая зона». Поставить диагноз сепсиса с уверенностью невозможно, рекомендуется повторить измерение в течение 6-24 ч.
■ ПКТ >2,0 нг/мл - тяжелый ССВО, высокий риск тяжелого сепсиса и/или септического шока.
■ ПКТ 10 нг/мл и выше - выраженный ССВО, практически всегда вследствие тяжелого бактериального сепсиса или септического шока. Такие уровни ПКТ могут указывать на синдром полиорганной недостаточности (СПОН) и быть связаны с высоким риском летального исхода.
Вместе с тем при интерпретации результата теста важно учитывать, что уровень ПКТ может быть низким на ранних стадиях системного инфекционного процесса. Поэтому в сомнительных случаях ПКТ тест следует провести повторно, в интервале от 6 до 24 ч. Кроме того, уровень ПКТ может оставаться низким, если инфекционный процесс носит локальный характер (воспаление кожи или пуповинного остатка). Следует также помнить, что повышенный уровень ПКТ не всегда обусловлен системной реакцией именно на бактериальную инфекцию. Так, у новорожденных с инвазивными грибковыми инфекциями описано стойкое повышение показателей уровня ПКТ [16, 17].
В зависимости от контингента детей и используемых клинических критериев сепсиса ряд отечественных и зарубежных исследователей заявляют разную чувствительность и специфичность ПКТ в диагностике раннего и позднего неонатального сепсиса: L. Simon и соавт. -89 и 94% соответственно [24], S. Shah и соавт. отмечают диапазон чувствительности ПКТ от 68,01 до 85,36%
у пациентов из различных групп, в среднем - 77,55% [22]. N. Kumar в своем исследовании сообщает о чувствительности, специфичности и положительной пре-диктивной ценности ПКТ в 100, 90,09 и 100% случаев соответственно, в то время как аналогичные показатели для сывороточной концентрации СРБ составили лишь 81,3, 59,1 и 81,3%. Автор делает вывод о том, что ПКТ -лучший диагностический маркер неонатального сепсиса по сравнению с СРБ [19].
A. Camacho-Gonzalez, P.W. Spearman и B.J. Stoll по результатам метаанализа 16 исследований, включавших 1959 новорожденных, делают вывод о том, что чувствительность ПКТ в диагностике инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных составляет 81%, а его специфичность - 79% [10].
Столь широкий диапазон показателей чувствительности и специфичности ПКТ, представленный в литературе, по-видимому, обусловлен существенными различиями по гестационному возрасту, массо-ростовым показателям и степени тяжести состояния новорожденных, включенных в исследование, а также по оборудованию лабораторий и методологическим аспектам проведения самого ПКТ-теста.
Большинство авторов склоняется к выводу, что, несмотря на высокую информативность, определение концентрации ПКТ в крови должно проводиться в комплексе с анализом других маркеров системного воспалительного ответа.
КЛИНИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ, ОЦЕНКА ДИНАМИКИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРОКАЛЬЦИТОНИНА В НЕОНАТАЛЬНОЙ ПРАКТИКЕ
У здоровых людей ПКТ в плазме либо не определяется, либо его концентрация составляет 0,05-0,1 нг/мл, тогда как только значения >0,5 нг/мл обычно интерпретируются как патологические (Клиническое применение прокальцитонина для диагностики и мониторинга сепсиса: Руководство BRAHMS. - 2004. - 24 с.). При тяжелой бактериальной или грибковой инфекции, а также при тяжелой паразитарной инвазии резко увеличивается выработка ПКТ. Локальные бактериальные инфекции без системных проявлений вызывают незначительное увеличение уровней ПКТ [25]. Дисфункция почек, которая бывает частым сопутствующим состоянием у критически больных пациентов, мало влияет на период полувыведения ПКТ, что было показано в исследовании М. Meisner и соавт. [18].
В течение первых 48-72 ч жизни уровень ПКТ, превышающий контрольный диапазон значений, с большой вероятностью свидетельствует о наличии системной бактериальной инфекции и является показанием к ранней антибактериальной терапии. Низкие значения ПКТ указывают на то, что системная бактериальная инфекция маловероятна. Во всех случаях, когда уровень ПКТ низкий или слегка повышен (<2 нг/мл) и нельзя однозначно оценить клиническое состояние пациента, необходимо проводить повторные измерения ПКТ в течение 6-12 ч
у новорожденных в возрасте 1-2 сут и в течение 12-24 ч у детей более старшего возраста.
СРАВНЕНИЕ УРОВНЕЙ ПРОКАЛЬЦИТОНИНА И С-РЕАКТИВНОГО БЕЛКА КАК ЛАБОРАТОРНЫХ КРИТЕРИЕВ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ
Уровень СРБ - часто используемый маркер для оценки тяжести СВВО на инфекции. Многие исследователи подчеркивают полезность этого маркера в клинической практике. Однако ПКТ может превосходить СРБ в определении и оценке тяжести инфекции, о чем свидетельствует ряд проведенных исследований. Schroder и соавт. провели изучение связи уровней TNF, IL-6, СРБ и ПКТ с выживаемостью пациентов, в ходе чего было обнаружено достоверное различие показателей у выживших и умерших пациентов только по двум параметрам - IL-6 и ПКТ, причем наиболее прогностически ценным был сывороточный уровень ПКТ, поскольку он имел значительно большие значения у умерших пациентов в течение всего периода заболевания [21].
Группа ученых во главе с M. Oberhoffer, изучив выборку из 242 обследованных пациентов с признаками инфекции [20], обнаружили, что предиктивные возможности маркеров инфекции в отношении отдаленного прогноза течения заболевания были максимально высоки у сывороточного ПКТ (88% чувствительность и 57% положительная преди-ктивная ценность), несколько ниже, но достаточно высокими у СРБ (66% чувствительность и 51% положительная предиктивная ценность) и низкими для числа лейкоцитов и температуры тела больного. Исследование, проведенное Ugarte и соавт., а также другими зарубежными коллегами, продемонстрировало большую диагностическую значимость комбинации ПКТ и СРБ для диагностики инфекционных процессов, нежели изолированное определение одного из этих показателей [26].
По данным исследований, выполнявшихся в НЦ АГиП им. акад. В.И. Кулакова, на протяжении последних лет, было установлено, что чувствительность СРБ у детей с течением пневмонии составляет 80%, а специфичность -92%. В то же время такой диагностический признак, как повышение уровня ПКТ в сыворотке крови >2 нг/мл, обладал еще более высокой чувствительностью и специфичностью (89 и 94% соответственно) [2].
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ ВРОЖДЕННЫХ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ У НОВОРОЖДЕННЫХ И НАЗНАЧЕНИЮ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
Всем новорожденным, включенным в исследование, проводилось комплексное клинико-лабораторного обследование согласно единому протоколу.
Обследование было направлено на раннее выявление признаков врожденной инфекции, симптомов ССВО, поиск
возбудителя, а также решение вопроса о начале эмпирической антибактериальной терапии [14].
Объем лабораторного обследования новорожденных
Обследование проводилось всем детям с подозрением на врожденную инфекцию сразу после поступления ребенка в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных(ОРИТН).
1. Первичное микробиологическое обследование.
При поступлении в ОРИТН посев крови на стерильность до момента назначения антибактериальной терапии следует осуществлять новорожденным при подозрении на реализацию врожденной инфекции.
Детям от матерей с хориоамнионитом проводился посев крови, как в аэробных, так и в анаэробных условиях [3].
Дополнительное микробиологическое обследование из других локусов проводилось в следующих случаях:
■ при переводе пациента на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) и первой интубации трахеи (посев отделяемого из трахеи);
■ при подозрении на развитие менингита (посев лик-вора);
■ при подозрении на инфекцию мочевыводящих путей (посев мочи).
2. Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, подсчетом абсолютного числа нейтрофилов и ней-трофильного индекса (НИ).
3. Исследование уровня СРБ.
4. Рентгенография органов грудной клетки при наличии дыхательных нарушений.
5. Клинический анализ мочи.
7. ПКТ при подозрении на ранний неонатальный сепсис.
Если инфекционный диагноз новорожденному группы риска не был выставлен в первые сутки жизни, но сохранялись основания предполагать у ребенка наличие инфекционного процесса, в интервале 48-72 ч жизни проводилось дополнительное обследование, которое включало:
1. Повторный клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой (подсчет абсолютного числа нейтрофилов и НИ).
2. Повторный общий анализ мочи.
3. Определение уровня СРБ в сыворотке крови.
4. Определение уровня ПКТ в сыворотке крови - детям с гестационным возрастом 32 нед и менее, новорожденным, находящимся на ИВЛ, а также при подозрении на сепсис.
5. Определение уровня лактата сыворотки крови.
6. Рентген органов грудной клетки при наличии дыхательных нарушений, если не был выполнен ранее.
Клинико-лабораторные признаки инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных представлены в табл. 2.
О течении инфекционного процесса у ребенка свидетельствовало присутствие как минимум 2 клинических и 1 лабораторного признака инфекции. Очаговые и ин-фильтративные тени на рентгенограмме органов грудной
клетки расценивались как абсолютные признаки врожденной пневмонии. Усиление бронхососудистого рисунка считалось косвенным признаком врожденной пневмонии и было основанием для постановки данного диагноза лишь в сочетании с другими клинико-лабораторными маркерами инфекции.
Диагноз «инфекция мочевыводящих путей» выставлялся на основании лейкоцитурии, бактериурии и проте-инурии по данным общего анализа мочи, а также присутствия роста микрофлоры в посеве мочи на стерильность.
О течении врожденного сепсиса свидетельствовали наличие очага(ов) инфекции, явлений полиорганной недостаточности и признаков синдрома ССВО. Повышение уровня ПКТ >10 нг/мл в возрасте более 48 ч жизни позволяло достоверно говорить о течении врожденного сепсиса.
Антибактериальная терапия
Антибактериальную терапию с первых суток жизни начинали:
■ всем детям с ОНМТ и ЭНМТ при рождении, а также пациентам, требующим проведения инвазивной ИВЛ;
■ при наличии воспалительных изменений в гемограмме и/или повышении уровней маркеров воспаления (СРБ, ПКТ) по результатам клинико-лабораторного обследования в первые сутки жизни;
■ при наличии абсолютных признаков пневмонии (очаговые и/или инфильтративные тени по результатам рентгенографии органов грудной полости).
Антибактериальную терапию продолжали в том случае, если инфекционный диагноз подтвержден с первых суток или выставлен по результатам дополнительного лабораторного обследования в возрасте 48-72 ч жизни. Длительность курса антибактериальной терапии избиралась в соответствии с выставленным диагнозом согласно современным международным рекомендациям.
Антибактериальная терапия прекращалась при отсутствии клинико-лабораторных маркеров инфекции по результатам дополнительного обследования детей в возрасте 48-72 ч жизни.
Таким образом, проведенные первичные скринин-говые лабораторные исследования позволяли принять обоснованное решение относительно тех новорожденных группы высокого риска, которые не требовали проведения антимикробной терапии, напротив, они позволяли своевременно начать антибактериальную терапию при наличии соответствующих показаний, а также сделать выводы о сроках, когда антимикробная терапия могла быть безопасно завершена.
Контроль эффективности проводимого лечения
Прокальцитониновый тест в силу высокой чувствительности метода применялся нами в качестве контроля эффективности проводимой пациентам антибактериальной терапии. Так, снижение уровня ПКТ на 30-50% считалось признаком улучшения состояния пациента и критерием адекватности проводимой антимикробной терапии. Нормализация показателей ПКТ служила поводом для скорейшего завершения курса проводимой антимикробной терапии. Определение уровня ПКТ в динамике позволило снизить как общее количество проводимых курсов антибактериальной терапии и частоту развития энтероколита, связанные с длительным необоснованным применением антибактериальных препаратов, так и фар-макоэкономические затраты на каждого пациента в отдельности [13].
Полученные нами в ходе обследования 160 пациентов ОРИТН данные свидетельствовали о более высоком уровне чувствительности ПКТ в сравнении с СРБ ^е - 78,7%), но более низкой его специфичности ^р - 54,7%) в диагностике инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных. Учитывая недостаточно высокую чувствительность СРБ и специфичность ПКТ при их изолированном использовании, мы провели оценку диагностической значимости комбинированного применения данных маркеров системного воспаления. Анализ диагностической значимости комбинации СРБ и ПКТ продемонстрировал ее высокую специфичность ^р=98,4%), что позволило нам рекомендовать использование данной комбинации тестов для более точной верификации инфекционно-воспалительных заболеваний в периоде новорожденности.
ВЫВОДЫ
На сегодняшний день ПКТ является ранним, тонким и высокочувствительным маркером инфекционно-воспалительных заболеваний в периоде новорожден-ности. По диагностической точности в отношении бактериальных инфекций повышение уровня ПКТ превосходит другие лабораторные маркеры, такие, как возрастание уровня СРБ, повышение температуры тела и лейкоцитоз. Однако, несмотря на высокую чувствительность теста, при обследовании новорожденных группы высокого инфекционного риска определение концентрации ПКТ в сыворотке крови должно проводиться в комплексе с анализом других маркеров системного воспалительного ответа, таких, как СРБ, и с совокупной оценкой результатов клинических, лабораторных и инструментальных методов диагностики.
Таблица 2. Клинико-лабораторные признаки течения инфекционного процесса у детей с постконцептуальным возрастом <44 нед (Р. Рооз и соавт., 2011; А.И. Хазанов, 2009; EMA, 2010; R.D. Christien et al., 2012; K. Guerti et al., 2011; J.A. Jordan 2010; E.A. Marchant et al., 2013; N.B. Mathur et al. 2009; С. Oeser et al., 2013; M. Pammi et al., 2011; M. Paolucci et al., 2011:R. Ramanathan, 2012; М. Thompson et al., 2008; R.L.S. Ungerer et al., 2009; Manroe et al., 1979; Mouzinho, 1994., Funke A., 2000; Schmutz et al., 2008)
Клинические признаки
Измененная температура тела:
■ температура тела <36 °С или гипертермия <38,5 °С И/ИЛИ
■ нестабильность температуры тела
Проявления сердечно-сосудистой недостаточности:
■ брадикардия (средняя ЧСС<10-го перцентиля для данного возраста
при отсутствии терапии р-адреноблокаторами или данных за ВПС) ИЛИ
■ тахикардия (средняя ЧСС>180 в мин
при отсутствии внешних стимулов, длительных лекарственных и болевых раздражителей)
■ другие нарушения ритма
■ артериальная гипотензия (среднее АД<5-го перцентиля для гестационного возраста)
■ «мраморность» кожных покровов
■ централизация кровообращения
с нарушением перфузии кожи (симптом «белого пятна» >3 с)
Респираторные нарушения:
• эпизоды апноэ И/ИЛИ
• эпизоды тахипноэ И/ИЛИ
• нарастание потребности в кислороде
• потребность в респираторной поддержке
Проявления почечной недостаточности:
• снижение диуреза <0,5 мл/кг/ч в 1-е сут жизни,
<1 мл/кг/ч в возрасте старше 1-х сут жизни Изменения кожи и подкожной клетчатки:
• сероватый цвет кожных покровов
• склерема
Проявления со стороны желудочно-кишечного тракта:
•отсутствие усвоение питания •вздутие живота
•ослабление или отсутствие перистальтики при аускультации Неврологические проявления:
• вялость;
• гипотония;
• гиперестезия;
• раздражительность;
• судорожный синдром
Проявления геморрагического синдрома:
• петехиальная сыпь;
• желудочное кровотечение;
• легочное кровотечение;
• макрогематурия;
• кровоточивость из мест инъекций Другие проявления:
• рано возникшая желтуха
• гепато-, спленомегалия
Лабораторные признаки
Содержание лейкоцитов:
■ лейкопения <5х109/л ИЛИ
■ лейкоцитоз в 1-2-е сут жизни: >30х109/л; в 3-7-е сут жизни >20х109/л Абсолютное количество нейтрофилов:
■ нейтропения (Manroe et al., 1979; Mouzinho, 1994; Funke A., 2000; Schmutz et al., 2008) (кл/мкл)
1 Возраст, ч 1 Масса >1500 г I Возраст, ч 1 Масса <1500 г I
0-6 <2000 0-6 <500
>6-12 <4000 >6-12 <1500
>12-24 <6000 >12-30 <1800
>24-48 <4000 >30-48 <1500
>48-72 <2000 >48 <1100
>72 <1500 кл/мкл
ИЛИ
■ нейтрофилез >20х109/л в 1-2-е сут жизни; >7х109/л после 3-7-х сут жизни Отношение доли юных форм к общему количеству нейтрофилов (нейтрофильный индекс):
■ >0,25 на 1-5-е сут жизни
Особенности морфологии нейтрофилов (исследуется в сомнительных случаях):
• токсическая зернистость
• вакуолизация
• появление телец Доли (базофильные участки в цитоплазме) Тромбоцитопения
• <150*109/л
Повышение уровней маркеров воспаления
• уровень С-реактивного белка >5 мг/л (тест-система BioSystems S.A., Spain, аппарат BioSystems BA400)
■ уровень прокальцитонина выше нормативных по возрасту значений
Возраст, ч 1 ПКТ, нг/мл
0-6* 2
6-12 8
12-18 15
18-30 21
30-36 15
36-42 8
42-48 2
48-72 0,5-2
>72 >0,5
• лактат сыворотки крови свыше 2 ммоль/л
Эпизоды интолерантности к глюкозе, зарегистрированные как минимум дважды
(при соответствующей возрасту скорости поступления глюкозы):
• гипогликемия <2,6 ммоль/л ■ гипергликемия >10 ммоль/л
Воспалительные изменения в клиническом анализе мочи: лейкоцитурия >10-15 в поле зрения в сочетании с бактериурией и протеинурией (содержание белка >0,2 мг/л)
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Никитина Ирина Владимировна - кандидат медицинских наук, врач отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-mail: i_nikitina@oparina4.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Голубцова Ю.М, Дегтярев Д.Н. Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению раннего неонатального сепсиса // Неонатология. - 2014. - № 2. -С. 15-25.
2. Зубков В.В., Байбарина Е.Н., Рюмина И.И., Дегтярев Д.Н. Диагностическая значимость признаков пневмонии у новорожденных детей // Акуш. и гин. - 2012. -№ 7. - С. 68-73.
3. Лыскина Г.А., Дронов И.А., Тугаринова Г.В., Фоменко Т.М. Определение уровня прокальцитонина крови в педиатрической практике // Педиатрия. - 2006. - № 4.
4. Рооз Р., Генцель-Боровичени О., Прокитте Г. Неонатология. Практические рекомендации. - М.: Медицинская литература, 2011.
5. Al-Adnani M., Sebire N.J. The role of perinatal pathological examination in subclinical infection in obstetrics // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Ginaecol. -
2007. - Vol. 21. - P. 505-521.
6. Assicot M., Gendel D., Carsin H. et al. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection // Lancet. - 1993. - Vol. 341. - P. 515-518.
7. Beat Mullera, Kennetth L. Becker. Procalcitonin: how a hormone became a marker and mediator of sepsis // Swiss Med. Weakly. - 2001. - Vol. 131. - P. 595-602.
8. Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F. et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. - P. 699-709.
9. Bohuon С.А. Brief history of procalcitonin // Intensive Care Med. - 2000. - Vol. 26. - P. S146-S147.
10. Camacho-Gonzalez A., Spearman P.W., Stoll B.J. neonatal infectious diseases evaluation of neonatal sepsis // Pediatr. Clin. North Am. - 2013. http://dx.doi. org/10.1016/j.pcl.2012.12.003;
11. Chiesa C., Natale F., Pascone R. et al. C reactive protein and procalcitonin: reference intervals for preterm and term newborns during the early neonatal period // Clin. Chim. Acta. - 2011. - Vol. 412. - P. 1053-1059.
12. Choi Y., Saha S.K., Ahmed A.S. et al. Routine skin cultures in predicting sepsis pathogens among hospitalized preterm neonates in Bangladesh // Neonatology. -
2008. - Vol. 94, N 2. - P. 123-131.
13. Cotton C.M., Taylor S., Stoll B. et al. NICHD Neonatal Research Network. Prolonged duration of initial empirical antibiotic treatment is associated with increased rates of necrotizing enterocolitis and death for extremely low birth weight infants // Pediatrics. - 2009. - Vol. 123, N 1. - P. 58-66.
14. Kenyon S., Boulvain M., Neilson J.P. Antibiotics for preterm rupture of membranes // Cochrane Database Syst. Rev. - 2010:CD001058.
15. Guerti Kh., Devos H., Ieven M.M. Time to positivity of neonatal blood cultures: fast and furious? // J. Med. Microbiol. - 2011. - Vol. 60. - P. 446-453.
16. Meisner M. Procalcitonin (PCT): A new innovative infection parameter. Biochemical and clinical aspects. -Stuttgart, 2000. - 196 P.
17. Meisner M. Procalcitonin - Biochemistry and Clinical Diagnosis. - Bremen, 2010.
18. Meisner M., Schmidt J., Hüttner H., Tschaikowsky K. The natural elimination rate of procalcitonin in patients with normal and impaired renal function // Intensive Care Med. -2000. - Vol. 26. - P. 212-216.
19. Kumar N., Dayal R., Agrawal D. et al. Is procalcitonin a better diagnostic marker then CRP in neonatal sepsis? // J. Evol. Med. Dent. Sci. elSSN- 2278-4802, pISSN- 22784748/ Vol. 3/ Issue 12/Mar 24, 2014 Page 3140-3147;
20. Oberhoffer M., Vogelsang H., Russwurm S. et al. Outcome prediction by traditional and new markers of inflammation in patients with sepsis // Clin. Chem. Lab. Med. - 1999. - Vol. 37. - P. 363-368.
21. Schröder J., Staubach K.H., Zabel P. et al. Procalcitonin as a marker of severity in septic shock // Langenbecks Arch. Surg. - 1999. - Vol. 384. - P. 33-38.
22. Shah S., Goel A.K., Garg R. et al. Procalcitonin and C-reactive protein in early diagnosis of neonatal sepsis. - P. 139-144.
23. Simon L., Gauvin F., Amre D.K. et al. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis // Clin. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 39. - P. 206-217.
24. Somech R., Zakuth V., Assia A. et al. Procalcitonin correlates with c-reactive protein as an acute-phase reactant in pediatric patients // IMAJ. - 2000. - Vol. 2 (2). - P. 147-150.
25. Ugarte H. et al. Procalcitonin use as a marker of infection in the medical intensive care unit // Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 28. - P. 977-983.
26. Vasilcan G., Avasiloaiei A., Moscalu M. et al. Procalcitonin-early marker of neonatal infection // Rev. Med. Chir. Soc. Med. - 2011 Oct-Dec.
27. Zeni F. et al. Serum procalcitonin in sepsis: relation to severity and cytokines (TNF, IL-6, IL-8), 34th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. -Orlando, 04-07.10.1994.
