CC BY
53
Репродуктивное здоровье детей
Хащенко Е.П.1, Уварова Е.В.1,2, Высоких М.Ю.1,3, Сальникова И.А.1, Кектеева Ю.И.1_
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 127994, г. Москва, Российская Федерация
3 Научно-исследовательский институт физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», 119992, г. Москва, Российская Федерация
Для корреспонденции
Хащенко Елена Петровна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-42 E-mail: [email protected] htttp://orsid.org/0000-0002-3195-307X
Взаимосвязь нарушений энергетического гомеостаза и депрессивных состояний у пациенток раннего репродуктивного возраста с избыточной массой тела
Взаимосвязь неблагоприятного психоэмоционального фона и нейроэндокринных нарушений у пациенток с избыточной массой тела не вызывает сомнений и имеет огромную социальную значимость, особенно при ранней манифестации.
Материал и методы. Основную группу составили 40 пациенток от 15 до 20 лет с избыточной массой тела [из них 22 (55%) пациентки имели отягощение метаболическими нарушениями по типу нетолерантности к углеводам и инсулинорезистентности], 15 пациенток аналогичного возраста с нормативными показателями массы тела без метаболических нарушений составили группу сравнения. Проведено исследование показателей опросника депрессивных нарушений BDI (Beck Depression Inventory), качества жизни SF-36, Миннесотского многоаспектного личностного опросника или MMPI (Minnesota Multiphasic Personality Inventory) с оценкой шкал ипохондрии (Hy), депрессии (D), истерии (Hs) у женщин основной и контрольной группы. Проведено сравнение с данными расширенного гормонального, метаболического профиля, показателями энергетического гомеостаза (уровни лептина, инсулина и глюкозы на фоне пробы с иммунореактивным инсулином, трансмембранный потенциал митохондрий мононуклеаров крови, активность глутати-онредуктазы и глутатионпероксидазы) и системного воспаления (ФНОа, СРБ, ИЛ-18, ИЛ-6, ИЛ-1, MIF).
Результаты. Показан более высокий балл по депрессивным расстройствам у пациенток с избыточной массой тела в сравнении с контрольной группой по опроснику BDI (14,9±6,8 vs 3,0±3,4; р=0,0048), более высокий балл по шкалам MMPI Hs (60,9±11,8 vs 52,0±9,4; р=0,04), D (50,7±9,2 vs 41,9±9,6; р=0,03), Hy (60,7±9,6 vs 51,7±11,2; р=0,004), снижение показателей психического компонента здоровья SF-36 (41,3±6,5 vs 55,9±4,9; р=0,009). С помощью многофакторного анализа показано, что избыток массы тела стал значимым фактором более высоких баллов по шкале депрессии MMPI (F=3,9; р<0,05). Высокий уровень лептина (х2=5,5; р=0,019), индекса свободных андрогенов (х2=11,3; р<0,001), индекса НОМА-инсулинорезистентности (х2=4,6; р=0,032), а также провоспалительная активация (ФНОа, уровень х2=4,4; р=0,033) стали факторами риска развития депрессивных нарушений у пациенток раннего репродуктивного возраста. При этом наличие инсу-линорезистентности (высокий уровень инсулина на фоне глюкозотолерантного теста, х2=4,4; р=0,037) и нарушение толерантности к углеводам (высокий уровень глюкозы на фоне глюкозотолерантного теста, х2=4,3; р=0,037) были факторами возникновения обеспокоенности пациенток состоянием собственного здоровья. Выявлены положительные корреляции суммарного балла BDI и уровня пролактина (r=0,98; p<0,05), процента моно-нуклеарных клетках периферической крови с высокополяризованными митохондриями (r=0,96; p<0,05) и отрицательная корреляция с активностью антиоксидантного фермента глутатионредуктазы (r=-0,85; p<0,05).
Заключение. Пациентки с избыточной массой тела в раннем репродуктивном возрасте характеризуются более неблагоприятным психоэмоциональным статусом, более высокими баллами депрессивных нарушений, снижением качества жизни по психическому компоненту здоровья по сравнению с группой аналогичного возраста без избытка массы тела. Нарушение энергетического гомеостаза связано с гормональными и метаболическими изменениями и является фактором развития аффективных расстройств у пациенток с избыточной массой тела.
Ключевые слова: депрессия, качество жизни, избыточная масса тела, инсулинорезис-тентность, гиперандрогения, лептин, энергетический гомеостаз, фактор некроза опухоли а, глутатионредуктаза, митохондрии
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований, проект «Предикторы аффективных расстройств у женщин раннего репродуктивного возраста с избыточной массой тела» № 18-013-00893a.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Хащенко Е.П., Уварова Е.В., Высоких М.Ю., Сальникова И.А., Кектеева Ю.И. Взаимосвязь нарушений энергетического гомеостаза и депрессивных состояний у пациенток раннего репродуктивного возраста с избыточной массой тела // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2020. Т. 16, № 1. С. 101-115. doi: 10.33029/1816-2134-2020-161-101-115
Статья поступила в редакцию 09.01.2020. Принята в печать 20.02.2020.
Khashchenko E.P.1, Uvarova E.V.1-2, Vysokikh M.Yu.1 3, Salnikova I.A.1, Kekteeva Yu.I.1
1 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 127994, Moscow, Russian Federation
3 The A.N. Belozersky Institute of Physico-Chemical Biology of M.V. Lomonosov Moscow State University, 11999, Moscow, Russian Federation
Energy homeostasis imbalance in relation to depressive disorders in patients of early reproductive age with excessive body weight
Nowadays the relationship between psychopathological and neuroendocrine disorders in overweight patients is prominent has great social significance.
Material and methods. The main group consisted of 40 patients aged from 15 to 20 years with excessive weight [22 (55%) patients were with metabolic disorders such as carbohydrate intolerance and insulin resistance], 15 patients of similar age in the control group with normative body weight without metabolic disorders. The study of the depressive symptoms BDI, SF-36 components of the mental and physical quality of life, the personality questionnaire MMPI with the assessment of the scales of hypochondria (Hy), depression (D), hysteria (Hs) in women of the main and control groups was performed. Data of extended hormonal and metabolic profiles was evaluated, energy homeostasis indicators (leptin, insulin and glucose levels with IRI, the transmembrane mitochondrial potential of blood mononuclear cells, glutathione reductase and glutathione peroxidase activity) and systemic inflammation (TNF-a, CRP, IL-18, IL-6, IL-1, MIF) parameters were assessed.
Results. A higher score of depressive disorders in overweight patients was shown compared with the control group for the BDI questionnaire (14.9±6.8 vs 3.0±3.4; p=0.0048), higher score on the scales of MMPI Hs (60.9±11.8 vs 52.0±9.4; p=0.04), D (50.7±9.2 vs 41.9±9.6; p=0, 03), Hy (60.7±9.6 vs 51.7±11.2; p=0.004), a decrease in the mental health component SF-36 (41.3±6.5 vs 55.9±4.9; p=0.009). Using multivariate analysis the presence of excess body weight was a significant factor for higher scores on the MMPI depression scale (F=3.9; p<0.05). High leptin levels (x2=5.5; p=0.019), the free androgen index (x2=11.3; p<0.001), the HOMA insulin resistance index (x2=4.6; p=0.032), as well as pro-inflammatory activation (TNF-a level x2=4.4; p=0.033) were risk factors for the development of depressive disorders in patients of early reproductive age. Moreover, the presence of insulin resistance (high insulin in glucose tolerance test, x2=4.4; p=0.037) and impaired carbohydrate tolerance (x2=4.3; p=0.037) were factors concerns of patients about their own health. Positive correlations were revealed between the total BDI score and prolactin level (r=0.98; p<0.05), the percentage of MNCs with highly polarized mitochondria (r=0.96; p<0.05), and negative with the activity of the antioxidant enzyme glutathione reductase (r=-0.85; p<0.05).
Conclusion. Patients with overweight in early reproductive age are characterized with unfavorable psychoemotional status, higher scores of depressive disorders, a decrease in the quality of life in the mental component of health in comparison with a group of the same age without excessive body weight. Violation of energy homeostasis is interconnected with hormonal and metabolic changes and is a factor of the development of affective disorders in overweight patients.
Keywords: depression, quality of life, overweight, insulin resistance, hyperandrogenism, leptin, energy homeostasis, tumor necrosis factor alpha, glutathione reductase, mitochondria
Funding. The study was funded by the Russian Foundation for Basic Research, project «Predictors of affective disorders of women with excessive
weight in early reproductive age» # 18-013-00893a.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For citation: Khashchenko E.P., Uvarova E.V., Vysokikh M.Yu., Salnikova I.A., Kekteeva Yu.I. Energy homeostasis imbalance in relation to depressive disorders in patients of early reproductive age with excessive body weight. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2020; 16 (1): 101-15. doi: 10.33029/1816-2134-2020-16-1-101-115 (in Russian) Received 09.01.2020. Accepted 20.02.2020.
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (2016), число страдающих ожирением в мире возросло более чем в 2 раза, среди них свыше 30% составляют женщины [1]. В систематических обзорах и метаанали-зах суммировано, что избыточная масса тела в 80% случаев приводит к депрессивным нарушениям, в то же время 20% пациентов, страдающих депрессией, в проспективном наблюдении набирают лишнюю массу тела [2, 3].
Механизмы сочетанного формирования аффективных расстройств и избыточной массы тела включают множество факторов, как генетических, так и окружающей среды, вовлекают периферические и центральные звенья регуляции клеточного гомеостаза и энергетического метаболизма. Показано, что при гипергликемии одним из подлежащих путей является повышение концентрации конечных продуктов гликирования (КПГ) в системном кровотоке, которые оказывают прооксидантный, провоспалительный и проатерогенный эффект. У пациенток, страдающих депрессивными нарушениями, выявлены более высокие концентрации КПГ в крови [3].
Накопление КПГ и гиперэкспрессия КПГ-рецепторов ведут к активации НАДФ-оксидазы и сигнального провоспали-тельного пути фактора NF-кB, запуску продукции активных форм кислорода (АФК), повышению экспрессии провоспа-лительных цитокинов эндотелина-1, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа, вазоконстрикции и эндотелиальной дисфункции [4, 5]. КПГ способны образовываться и при взаимодействии углеводов с липидами, инициируя оксидативное модифицирование липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП), и является одним из механизмов развития атеросклероза и дальнейших метаболических нарушений [4].
Увеличение концентрации глюкозы в кровотоке, в том числе постпрандиаль-ной, обусловливает возможность ее свободного использования при превращении в пентозофосфатном пути для синтеза достаточного количества молекул НАДФН. Наблюдаемое при избыточной массе тела увеличение жировых субстратов не успевает утилизироваться в цикле Кребса, особенно если снижено р-окисление, что приводит к накоплению таких интремеди-
атов, как диацилглицерол. Диацилглице-рол активирует цитозольный компонент НАДФН-оксидазы, после чего возможны его транслокация к клеточной мембране, активация работы фермента в присутствии достаточного количества полученного НАДФН и генерация АФК иммунными клетками и адипоцитами [6]. Индуцированный АФК оксидативный стресс запускает NF-кВ-зависимую транскрипцию про-воспалительных цитокинов ФНОа и ИЛ-6 и системный воспалительный ответ [6]. Наблюдаемые при избыточной массе тела и метаболическом синдроме гипергликемия и нарушение толерантности к углеводам взаимосвязаны со снижением объема гиппокампальной области, нарушением памяти и часто имеют место при хроническом стрессе [3].
Имеется множество сообщений взаимосвязи инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии с провоспа-лительной активацией, метаболическими изменениями и гормональными нарушениями, и каждый из приведенных процессов пересекается с патогенетическими механизмами формирования депрессивных расстройств.
Инсулин повышает амплитуду и частоту пульсовой секреции гонадотропин-рили-зинг гормона (ГнРГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) по путям каскада МАР- и JNK-киназ, а также увеличивает количество рецепторов к ЛГ в клетках теки яичников [4]. Инсулин стимулирует секрецию андроге-нов в яичниках и вовлечен в патогенез расстройств менструального цикла. Инсулин опосредованно через ЛГ и напрямую повышает экспрессию регуляторного белка стероидогенеза StAR (acute steroidogenic regulatory protein), который опосредует необходимый начальный этап синтеза стероидов, транспорт холестерина в митохондрии и экспрессию ферментов стеро-идогенеза CYP-17A1, CYP-11A1 и ароматазы (CYP19A1), увеличивая продукцию прогестерона, 17-ОН-прогестерона и тестостерона, которые, в свою очередь, оказывают
влияние на функционирование центральной нервной системы (ЦНС), нейрогенез и пластичность [5].
Инсулин и инсулиноподобный фактор роста I (ИПФР-1) опосредованно снижают синтез тестостерон-эстрадиол-связываю-щего глобулина (ТЭСГ) в печени, повышая уровень свободного тестостерона и его биодоступность [7]. В то же время инсулин напрямую подавляет синтез ИПФР-1-связывающего глобулина в яичниках и печени, увеличивая биодоступность ИПФР-1. Известно, что ИПФР-1 связан с увеличением стимулированного физической активностью нейрогенеза в зоне гиппокампа и центральной сенсибилизацией к инсулину, участвует в патогенезе депрессивных расстройств [2].
Наконец, инсулин потенциирует активность гипоталамо-гипофизарно-адренало-вой (ГГА) системы [2], оказывает влияние на гиппокампальную активность, реализуя нейропротекторный и прокогнитивный эффект, отличный от пути повышения транспорта глюкозы в клетки [8]. Снимая ингибирующее влияние гиппокампальной области на ГГА-ось, инсулин опосредованно увеличивает синтез кортикотропин-рилизинг- и адренокортикотропного гормона (АКТГ). Повышая чувствительность коры надпочечников к стимуляции АКТГ, инсулин увеличивает секрецию глюкокор-тикоидов и андрогенов надпочечниками, что, с одной стороны, усиливает гормональные нарушения, с другой - повышает риск развития аффективных расстройств по патогенетическим звеньям хронического стресса.
Гиперандрогения (ГА), в свою очередь, также способствует нарастанию дислипи-демии и метаболических нарушений. Де-гидроэпиандростерона сульфат (ДГА-С) и тестостерон стимулируют липогенез и накопление липидов в жировой ткани, повышают экспрессию липопротеиновой липазы и снижают опосредованный ка-техоламинами липолиз в висцеральной жировой ткани [9].
Одним из адипокинов, секретируемых преимущественно подкожной жировой тканью, является лептин. Он проходит через гематоэнцефалический барьер, стимулирует синтез анорексигенных (подавляющих аппетит) медиаторов (в частности, проопиомеланокортина) и тормозит синтез орексигенных (стимулирующих аппетит) медиаторов (в частности, нейропептида Y). Кроме того, леп-тин воздействует на мезолимбическую систему, снижая секрецию дофамина, участвует в формировании мотивации к принятию пищи и чувства удовлетворения от еды, а также действует на нейроны центров продолговатого мозга, также формирующих чувство насыщения [9, 10]. В норме повышение концентрации лептина происходит после обильной еды и сопровождается снижением аппетита. Выявлена выраженная положительная взаимосвязь гиперлептинемии и резистентности к нему с формированием депрессивных расстройств, опосредуемая в том числе формированием центрального ожирения [2]. Показан локальный синтез лептина в гиппокампе, а также воздействие лептина на область гиппо-кампа, когнитивные функции, нейроге-нез, нейропротекцию [8].
Как было сказано выше, половые стероиды (прогестерон, тестостерон, эстрадиол) оказывают прямое влияние на функционирование ЦНС, формирование синапсов, нейропластичность и производят нейропро-текторное действие [10-13]. Наибольшая плотность рецепторов к стероидным гормонам выявлена в области гипоталамуса и гиппокампа [12]. Рецепторы стероидных гормонов расположены как в ядре клетки (классический путь активации приводит к изменению экспрессию генов), так и на мембране, в том числе в области синапсов, влияя на электрическую активность и передачу возбуждения, а также в митохондриях клеток, модулируя энергетический и клеточный гомеостаз [11]. Среди основных функций митохондрий в ЦНС, кроме
продукции высокоэнергетических субстратов, высвобождения вторичных мессенд-жеров, одной из важных задач является локальный синтез стероидов (прогестерона, андрогенов и эстрадиола) в головном мозге, первый этап которого при конверсии холестерола в прегненалон в митохондриях показан для как олиго-дендроцитов и шванновских клеток, так и для микроглии [10].
В последние годы активно изучается роль митохондриальной дисфункции в аффективных расстройствах, нарушении социального поведения и расстройствах аутического спектра [11]. На моделях животных показано, что у крыс с высоким уровнем тревожности было выявлено снижение митохондриального дыхания, синтеза АТФ, повышение уровня АФК. В своем исследовании ВаЬепко и соавт. показали, что митохондриальные дисфункции взаимосвязаны с развитием депрессивных расстройств и имеют в основе нарушение не только синтеза АТФ, но и процессов сигнализации и высвобождения ионов кальция, процессов клеточной диффе-ренцировки и роста, клеточной гибели и апоптоза [13].
Механизмы взаимосвязанных процессов формирования негативных эмоциональных состояний, метаболических нарушений и энергетического гомеостаза схематически представлены на рис. 1 [14, 15].
Одной из активно изучаемых тем в настоящее время является взаимосвязь аффективных расстройств и функционирования ЦНС с составом микробиоты (см. рис. 1). Выявлено, что кишечная микробиота влияет на ЦНС и здоровье в целом через множество механизмов: состав всасываемых короткоцепочечных жирных кислот (кцЖК), липополисахаридов, метаболитов триптофана, трансформации желчных кислот, воздействия на болезнетворные бактерии, модуляцию ответов врожденной и приобретенной иммунной защиты [15]. Кроме того, состав кишечной микро-
Сознание, настроение, память
Гипофиз
Гормоны
-холецистокинин
- глюкагоноподобный и пептид УУ
- грелин
- ГАМК
- Триптофан
- Гистамин
- Катехоламины
Надпочечники
Метаболиты
- Глюкокортикоиды
- Ацетилхолин
- Катехоламины
Энтеральная /нервная система
Базальная_мембвана Í
О
О
ттАшвпМ
Микробиота
кц Жирные кислоты ЛПС, MAMPs
Рис. 1. Схема взаимосвязи процессов формирования поведения, настроения, энергетического гомеостаза, иммунной и нейроэндокринной системы. Мозг осуществляет контроль гормональной, пищевой, сигнальной и нейротрансмиттерной функций, находясь под влиянием изменений и отрицательной обратной свзязи поведенческой адаптации к этим изменениям
Здесь и на рис. 2: ЛПС - липополисахариды мембран бактериальных клеток, кц (короткоцепо-чечные) - жирные кислоты; ТФР - трансформирующий фактор роста; ФНОа - фактор некроза опухоли а; ИЛ - интерлейкин; МАМРэ - микроб-ассоциированные молекулярные паттерны; СИР - кортикотропин-рилизинг-фактор; АСТН - адренокортикотропный гормон; ГАМК - у-амино-масляная кислота (схема адаптирована из источника [14]).
биоты взаимосвязан с различным уровнем экспрессии рецепторов к нейропептидам, в частности к нейропептиду Y. Состав кишечной микробиоты регулирует секрецию целого ряда гастроинтестинальных пептидов и гормонов: холецистокинина, грелина, глюкагона, глюкагоноподобного пептида, нейропептида Y, лептина, гаст-рина, серотонина и других нейромедиато-ров, контролирующих потребление пищи, аппетит и формирующих чувство удов-
летворения [15, 16]. В последние годы рассматривается вопрос использования психобиотиков, препаратов того состава микробиоты, которая бы позволяла положительно и направленно влиять на функции ЦНС.
Учитывая вышеизложенное, представляется перспективным поиск предикторов развития аффективных расстройств у женщин раннего репродуктивного возраста, страдающих избыточной массой тела,
в начале формирования метаболических расстройств, когда еще нет необратимых соматических осложнений.
Основная цель данного исследования -интегральная оценка психоэмоционального статуса и депрессивных состояний у женщин с избыточной массой тела в раннем репродуктивном возрасте с учетом метаболических и нейроэндокринных факторов.
Проведено комплексное клинико-лабо-раторное обследование пациенток раннего репродуктивного возраста с определением в венозной крови концентраций общего белка, мочевой кислоты, креатинина, билирубина прямого и общего, глюкозы, Mg2+, Ca2+, Fe2+/3+ и высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ). Оценку липидного состава крови проводили по основным показателям: общий холестерин, триглицериды (ТГ), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Исследования проводили фотометрическим и турбидиметри-ческим методом на автоматических анализаторах «BA-400», «А-25» реагентами «Biosystems» (Испания). 2-часовой перо-ральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с нагрузкой 75 г глюкозы проводили спустя 12-16 ч после последнего приема пищи. Уровни глюкозы и иммунореактивного инсулина (ИРИ) определяли в цельной венозной крови натощак, а также через 120 мин на фоне ПГТТ. Рассчитывали го-меостатический индекс НОМА-ИР. Для косвенной оценки абдоминальной жировой ткани использован рекомендованный в широкой практике индекс висцерального ожирения (Visceral Adiposity Index, VAI), который рассчитывали по следующей формуле:
ОТ, см / [36,58 + (1,89 х ИМТ, кг/м2)] х (ТГ, ммоль/л / 0,81) х (1,52 / ЛПВП, ммоль/л).
Всем пациенткам на 3-4-й день собственного менструального цикла или на фоне менструальноподобной реакции
в ответ на пробу с гестагенами при длительной задержке менструаций проводили забор венозной крови натощак в 8.00 с дальнейшим определением ЛГ, фоллику-лостимулирующего гормона (ФСГ), эстра-диола, тиреотропного гормона (ТТГ), антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО), антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ), свободного тироксина (Т4св), ДГА-С, андростендиона, пролактина, кортизола, тестостерона, 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП), анти-мюллерова гормона (АМГ), ТЭСГ. Уровни гормонов определяли электро- и иммуно-хемилюминесцентным методами на автоматических анализаторах «Cobas е 411» (Ф. Хоффманн-Ла Рош, Швейцария), «Immu-lite 2000», «Immulite 1000» (Siemens, США), а также методами иммуноферментного анализа (ИФА) на автоматических анализаторах «DYNEX DSX System» с использованием реагентов тех же фирм.
Индекс свободных андрогенов (ИСА) рассчитывали по формуле:
Т общий, нмоль/л / ТЭСГ, нмоль/л х 100%.
Исследование концентраций лептина, фактора, ингибирующего миграцию макрофагов (MIF), sFas, sFasL проводили в образцах плазмы крови с помощью мультиплексного анализа на проточном флу-ориметре «Luminex200» по инструкции, рекомендованной производителем (США). Образцы хранили при температуре -80 °С. Исследование концентраций ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-18 и ФНОа проводили методом ИФА с использованием тест-систем eBioscience (США).
Трансмембранный потенциал митохондрий анализировали в мононуклеарных клетках периферической крови (МНК), которые окрашивали флуоресцентным красителем JC1 (Life technologies, США). Интенсивность окрашивания клеток в зеленом и красном каналах оценивали на проточном цитофлюориметре «BD FACSCalibur™» (BD Biosciences, США). Измеряли долю
МНК с высокополяризованными митохондриями и величину, характеризующую трансмембранный потенциал митохондрий в клетках.
Также в плазме крови спектрофотомет-рически с помощью аппарата «Agilent Cary 300» определяли активность двух основных антиоксидантных ферментов: глутати-онредуктазы и глутатионпероксидазы на основе сопряженной работы ферментов в присутствии НАДФН. Измеряли оптическое поглощение НАДФН при длине волны 340 нм.
Проводили также оценку депрессивных симптомов с помощью Шкалы депрессии Бека (Beck Depression Inventory, BDI); показателей качества жизни по опроснику SF-36; выраженности шкал ипохондрии (Hy), депрессии (D), истерии (Hs) по методике Миннесотского многоаспектного личностного опросника (Minnesota Multiphasic Personality Inventory, MMPI) в модификации Ф.Б. Березина и соавт.
Статистическую обработку полученных данных проводили в среде пакета Excel фирмы Microsoft и с помощью программы Statistica 8 фирмы Statsoft. Использовали методы дескриптивного анализа для параметрического распределения переменной (данные представлены как среднее, стандартное отклонение, t- или ANOVA-тест в зависимости от количества групп) и непараметрического распределения (данные представлены как медиана, 25-75-й процентили, ^-критерий Манна-Уитни или Краскела-Уоллиса в зависимости от количества групп). Использованы методы многофакторного анализа, скорректированное отношение шансов (ОШ) развития депрессивных нарушений под влиянием различных факторов риска оценивали с помощью методов логистической регрессии с 95% доверительным интервалом (ДИ).
Основную группу составили 40 пациенток от 15 до 20 лет с избыточной массой тела, 15 пациенток аналогичного возраста с нормативными показателями массы тела
без метаболических нарушений составили группу сравнения. Пациентки с избыточной массой тела по результатам анализа перорального глюкозотолерантного теста и индексу НОМА-ИР были аналогично распределены на 2 подгруппы: подгруппу без метаболических нарушений (п=18, 45%) и подгруппу на фоне метаболических нарушений (п=22, 55%) при нарушении толерантности к углеводам и/или инсулиноре-зистентности.
По данным антропометрии 2 группы пациенток с индексом массы тела (ИМТ) >25 кг/м2 значимо отличались от группы сравнения по показателям массы тела, ИМТ, окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ), ОТ/ОБ в большую сторону (см. таблицу). Кроме того, группа пациенток с ИМТ >25 кг/м2 на фоне метаболических нарушений (МН) характеризовалась значимо более высокими показателями массы тела, ОТ и соотношения ОТ/ОБ (р=0,0135; р=0,0031; р=0,0015 и р=0,0207, здесь и далее критерий множественных сравнений Данна) в сравнении с группой пациенток с избыточной массой тела, но без МН.
Выявлена значимая активация провос-палительного статуса у пациенток с избыточной массой тела на фоне МН. Для пациенток с МН по сравнению с группой контроля были характерны более высокие значения СРБ (2,3±2,4 уб 1,1 ±0,9; р=0,023) и лептина [50,8 (43,4-63,5) уб 20,7 (13,9-29,4), р=0,003], что говорит об эндотелиальной дисфункции у пациенток в раннем репродуктивном возрасте на фоне избытка массы тела.
При анализе липидного спектра крови наиболее неблагоприятный проатероген-ный профиль выявлен в группе с МН на фоне избытка массы. Пациентки группы с МН по сравнению с группой контроля характеризовались высокими значениями триглицеридов (1,3±0,4 уб 0,8±0,5; р=0,027), низким уровнем ЛПВП (1,3±0,5 уб 1,8±0,4; р=0,046), высоким значением коэффициента атерогенности (2,9±1,4 уб
Антропометрические показатели изучаемых групп пациенток с избыточной массой тела на фоне и без метаболических нарушений (МН) по сравнению с группой контроля
Показатель Группа без МН Группа с МН Здоровые Р
(п=18) (n=22) (n=15)
Масса тела, кг 72,0 (63,5-84,0) 81,1(68,5-99,5) 55,5 (50,0-62,0) <0,0001
ИМТ, кг/м2 27,1 (25,1-29,8) 29,2 (26,6-34,4) 20,2 (18,4-21,8) <0,0001
ОТ/ОБ 0,77 (0,75-0,80) 0,86 (0,81-0,90) 0,72 (0,68-0,76) 0,0006
Примечание. Данные представлены как медиана, 25-75-й процентили, критерий Краскела-Уоллиса.
1,7±0,6; р=0,001), высокими значениями глюкозы (5,3±0,5 уб 4,8±0,5; р=0,002) и инсулина (30,3±26,4 уб 10,5±3,5; р=0,001), индекса НОМА-ИР [6,0 (3,5-7,7) уб 2,3 (1,9-2,9); р=0,003] и висцерального ожирения [1,7 (1,2-2,3) уб 0,6 (0,5-1,0); р=0,011], что говорит о риске кардиометаболичес-ких нарушений в этой группе. Пациентки с избытком массы тела без МН по сравнению с группой контроля также отличались тенденцией к проатерогенному профилю крови, что, однако, не имело статистической разницы, вероятно, в связи с незначительным количеством пациенток в группах, а также молодым возрастом и компенсаторными возможностями организма.
По данным гормонального профиля крови пациентки с МН на фоне избытка массы в сравнении с группой контроля отличались наиболее низкими значениями тестостерон-эстрадиол-связываю-щего глобулина [25,5 (22,1-40,9) уб 53,1 (39,5-68,5); р=0,001] в связи с нарушением его образования в печени, что обусловило более высокие значения индекса свободных андрогенов [3,4 (1,3-6,1) уб 1,6 (1,0-2,5); р=0,002]. В группе пациенток с МН и избыточной массой наблюдались активация гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой оси, повышение продукции глюкокортикоидов и андро-генов, в том числе надпочечникового происхождения, что может отражать явление хронического стресса. Для данной группы пациенток были характерны более высокие значения соотношения ЛГ
и ФСГ [ЛГ/ФСГ 1,5 (0,9-2,0) vs 0,7 (0,51,3); р=0,005], кортизола (469,3±120,5 vs 285,1 ±130,9; р=0,004).
Пациентки без МН на фоне избытка массы тела по сравнению с группой контроля отличались также более высокими значениями соотношения ЛГ/ФСГ [1,5 (0,8-2,1) vs 0,7 (0,5-1,3); р=0,012], кортизола (445,5±175,0 vs 285,1±130,9; р=0,047) и ДГА-С [6,5 (4,9-9,8) vs 4,5 (3,9-6,0); р=0,049], что также говорит об активации гипоталамо-гипофизарной области, менее выраженной, чем у пациенток с МН.
Далее проанализирован психоэмоциональный фон пациенток с избыточной массой тела по сравнению с пациентками группы контроля.
Показан более высокий балл по депрессивным расстройствам у всех пациенток с избыточной массой тела по сравнению с контрольной группой по опроснику BDI (12,9±5,8 vs 3,0±3,4, р=0,005). При анализе по отдельности каждая подгруппа с избыточной массой тела -и на фоне МН, и без МН - по сумме баллов депрессивных нарушений значимо отличалась от группы контроля (р=0,004 и р=0,011 соответственно), но между собой группы достоверно не отличались. Пациентки с избыточной массой в обеих группах в сравнении со здоровыми чаще предъявляли жалобы на нарушение сна и бессонницу (на фоне МН 40,9%, р=0,002; без МН 55,6%, р=0,029, в группе контроля 6,6%), частые/упорные головные боли (на фоне МН 81,8%, р<0,001; в группе без МН 55,6%, р<0,001, в группе контроля 0%),
эмоциональную нестабильность (на фоне МН 45,5%, р=0,038; без МН 22,2% р<0,001; в группе контроля 0%), отмечали, что плохо выглядят (на фоне МН 50,0%, р=0,005; без МН 66,7%, р=0,047, в группе контроля 18,2%). Пациентки на фоне МН и избытка массы тела чаще отмечали в сравнении со здоровыми хроническую усталость (72,7 уб 26,7%, р=0,007).
По данным анализа теста ММР1, группа пациенток с избытком массы в сравнении с группой контроля характеризовалась значимо более высокими баллами по всем изученным шкалам: ипохондрии и сома-тизации тревоги, 1-я шкала (60,9±11,8 уб 52,0±9,4, р=0,04), депрессии D, 2-я шкала (50,7±9,2 уб 41,9±9,6, р=0,03), истерии/ эмотивности Ну, 3-я шкала (60,7±9,6 уб 51,7±11,2, р=0,004), снижения показателей психического компонента здоровья SF-36 (41,3±6,5 уб 55,9±4,9; р=0,009). При анализе межгрупповых различий статистической разницы между пациентками на фоне МН и без МН по изученным шкалам личностного опросника не выявлено.
Полученные данные проанализированы с использованием углубленного статистического анализа.
С помощью многофакторного анализа было показано, что избыточная масса тела являлась значимым фактором более высоких баллов по шкале депрессии ММР1 (Р=3,9; р<0,05). При анализе шкалы депрессии Бека получены аналогичные данные: выявлено значимое влияние МН как независимое (Р=5,3; р=0,026), так и значимое позитивное сочетанное действие МН с фактором избыточной массы тела (Р=13,1; р=0,001).
При анализе профиля гормонов гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой и яичниковой осей значимыми факторами развития депрессивных нарушений были высокое соотношение ЛГ/ФСГ (х2=4,6; р=0,033), соотношение ДГА-С/ИСА (х2=14,1; р<0,001) и индекс свободных андрогенов (Х2=11,3; р<0,001).
При описании МН и хронического воспаления значимыми факторами риска депрессии оказались высокий уровень ади-покина лептина (х2=5,5; р=0,019), индекса НОМА-инсулинорезистентности (х2=4,6; р=0,032), высокий индекс висцерального ожирения (х2=5,4; р=0,020), а также про-воспалительная активация, согласно концентрации ФНОа, в системном кровотоке (уровень х2=4,4; р=0,033).
При этом инсулинорезистентность (высокий уровень инсулина на фоне глю-козотолерантного теста, х2=4,4; р=0,037) и нарушение толерантности к углеводам (высокий уровень глюкозы на фоне глю-козотолерантного теста, х2=4,3; р=0,037) относились к факторам обеспокоенности пациенток состоянием собственного здоровья.
По данным корреляционного анализа, в группе пациенток с избытком массы показаны положительные взаимосвязи общего суммарного балла шкалы депрессии Бека с уровнем пролактина (r=0,98; p<0,05), шкалы депрессии MMPI и уровнем тестостерона (r=0,96; p<0,05), шкалы исте-рии/эмотивности MMPI и уровнем пролактина (r=0,97; p<0,05).
При анализе взаимосвязей выраженности депрессивных расстройств с показателями клеточного функционирования выявлены корреляции между суммой баллов по шкале BDI и процентом мононук-леаров крови с высокополяризованными митохондриями (=0,96; p<0,05), т.е. с высокосопряженным клеточным дыханием и производством энергии, и отрицательная взаимосвязь суммы BDI с активностью антиоксидантного фермента глутатионре-дуктазы (r=-0,85; p<0,05), позволяющей контролировать уровень оксидативного стресса через поддержание концентрации восстановленных молекул одного из основных водорастворимых антиоксидан-тов - глутатиона.
Таким образом, результаты нашего исследования подтвердили, что избыточная масса тела у пациенток в раннем репродук-
тивном возрасте ассоциирована со снижением качества их жизни и повышенным риском развития аффективных расстройств. Выявлена взаимосвязь негативных психоэмоциональных состояний с выраженностью объективных характеристик избытка питания, нарушения толерантности к углеводам и инсулинорезистентности, активации гипоталамо-гипофизарно-над-почечниковой и яичниковой оси, а также провоспалительной активации и снижения антиоксидантной защиты.
Результаты работы подтверждают взаимосвязь МН и избытка массы тела с нейропсихическими расстройствами, что может быть обусловлено множеством факторов, в частности паракринным и аутокринным влиянием половых стероидов, адипоцитокинов, нейропептидов на ЦНС [17-19]. В нашей работе для пациенток с избыточной массой тела были характерны гормональные нарушения, свидетельствующие о хроническом стрессе и активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, более выраженной в группе с МН. Взаимосвязь формирования аффективных расстройств, сопряженных с хроническим стрессом, в том числе через пути регуляции энергетического гомеостаза, не вызывает сомнений. С одной стороны, глюкокортикоиды стимулируют формирование энергетических запасов и адипогенез, с другой - мобилизуют энергетические ресурсы, захват глюкозы адипоцитами и липолиз, влияют на эндокринную и иммунную функцию жировой ткани, опосредуют адаптацию организма к стрессовым факторам [16]. Дисрегуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси показана в исследованиях у пациентов с избыточной массой тела и расстройствами настроения [2].
Накапливаются данные в поддержку провоспалительной активации и нарушений иммунной защиты при аффективных расстройствах, которые особенно выражены при избыточной массе [2, 3]. В частности, в нашей работе к значи-
мым факторам риска развития депрессивных расстройств можно отнести высокие уровни инсулина, лептина, провоспали-тельного цитокина ФНОа, снижение анти-оксидантной защиты. Из работы Milaneschi и соавт. известно, что повышение уровня лептина и ОТ показало самый высокий риск развития депрессивных нарушений при наблюдении в течение 9 лет [18, 19]. Среди подлежащих механизмов при ожирении, кроме секреции лептина, который влияет на базальную и постпрандиальную секрецию допамина, чувство насыщения и формирование настроения, указываются повышение провоспалительных цитоки-нов (ФНОа, ИЛ-6) и оксидативный стресс [17, 20].
Исследования последних лет посвящены междисциплинарному подходу к психосоматическим нарушениям, взаимосвязи функций разума, тела, клеток и микробиоты (рис. 2). Все больше внимания уделяется микробиоте кишечника, ее изменению при стрессовых состояниях и избыточной массе тела, а также ее влиянию на функции ЦНС [14, 15]. Изменяемый микробиотой состав короткоцепочечных жирных кислот, микроб-ассоциированных паттернов, липополисахаридов, метаболитов триптофана, профиль секреции кишечных пептидов, гормонов и цитокинов - вот далеко не полный перечень описанных на сегодняшний день механизмов, и каждый из них имеет свою рецепцию и доказанное влияние на иммунную и метаболическую систему, проницаемость желудочно-кишечного тракта и функционирование ЦНС, в том числе репродуктивного и социального, эмоционального сопровождения [17, 18, 21].
В то же время глубже изучаются клеточные механизмы поддержания энергетического гомеостаза, особенно в условиях хронического стресса. Энергопреобразующей органеллой в клетках, как известно, являются митохондрии - они сочетают в себе функции клеточного дыхания и синтеза. В 2018 г. M. Picard и B.S. McEwen система-
СОЗНАНИЕ ПОВЕДЕНИЕ
ПАМЯТЬ НАСТРОЕНИЕ Гипоталамус
Выброс окситоцина
Рецепторы к гормонам кишечника
Глюкагоноподобный фактор Холецистокинин .«ав Грелин •
Пептид YY .
Гастрин *«*?*•.
Кортикотропин- ••*Л»,| * рилизинг-фактор
■нон
нтеральные нейроэндокринные кл
* Гл
^Ч л Аминокислоты ^
уч
кц Жирные кислоты^ ■■■
Рис. 2. Схема коммуникации микробиота кишечника - нейроэндокринная система - функционирование центральной нервной системы
Схема адаптирована из [15]. КЦ - короткоцепочечные.
тизировали механизмы митохондриаль-ного обеспечения реагирования на психологические стрессовые факторы [22]. Исследователи показали, что решение физических и психических задач отражается в изменении митохондриального функционирования и структуры, копий-ности органелл и митохондриальной ДНК, переключении между процессами синтеза и окисления, в результате чего становятся возможны нейропластичность,
синаптогенез и адаптация к изменению внешних/внутренних условий [11, 22]. Возникает понимание взаимосвязи митохон-дриома и клеточного функционирования с сетью иммунной, нейроэндокринной и кишечной систем. Развитие междисциплинарного подхода в рамках общей психомитосоматической структуры будет способствовать более целостному пониманию процессов регуляции и болезни, а также механизмов адаптации.
Учитывая неуклонный рост заболеваемости ожирением и аффективными расстройствами, высокую медико-социальную значимость проблемы, особенно актуальным является изучение факторов риска
заболеваний в начале манифестации, до этапа развития необратимых осложнений, что будет способствовать разработке рекомендаций по персонифицированному ведению и мер профилактики.
Сведения об авторах
Хащенко Елена Петровна (Elena P. Khashchenko) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] htttp://orsid.org/0000-0002-3195-307X
Уварова Елена Витальевна (Elena V. Uvarova) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-3105-5640
Высоких Михаил Юрьевич (Mikhail Yu. Vysokikh) - кандидат биологических наук, заведующий лабораторией митохондриальной медицины ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий лабораторией молекулярных механизмов старения НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова» (Москва, Российская Федерация)
E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-4047-6201
Сальникова Ирина Александровна (Irina A. Salnikovа) - научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-6997-643X
Кектеева Юлия Игоревна (Yulia I. Kekteeva) - клинический психолог ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected]
Литература
1. Picot J., Jones J., Colquitt J.L., Gospodarevskaya E. et al. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of bariatric (weight loss) surgery for obesity: a systematic review and economic evaluation // Health Technol. Assess. 2009. Vol. 13, N 41. P. 1-190, 215-357, III-IV. doi: 10.3310/hta13410.
2. Mansur R.B., Brietzke E., McIntyre R.S. Is there a «metabolic-mood syndrome»? A review of the relationship between obesity and mood disorders // Neurosci.
Biobehav. Rev. 2015. Vol. 52. P. 89-104. doi: 10.1016/ j.neubiorev.2014.12.017.
3. Schweinfurth N., Walter M., Borgwardt S., Lang U.E. Depression and obesity // Obesity. 2016. P. 235-244. doi: 10.1007/978-3-319-19821-7_18.
4. Pertynska-Marczewska M. et al. Advanced glycation end products: A link between metabolic and endothelial dysfunction in polycystic ovary syndrome? // Metabolism. 2015. Vol. 64, N 11. P. 1564-1573.
5. Zuo T., Zhu M., Xu W. Roles of oxidative stress in polycystic ovary syndrome and cancers // Oxid. Med. Cell. Longev. 2016. Vol. 2016. Article ID 8589318. P. 1-32.
6. Gard D., Merhi Z. Advanced glycation end products: link between diet and ovulatory dysfunction in PCOS? // Nutrients. 2015. Vol. 7, N 12. P. 10 129-10 144.
7. Aydin B., Winters S.J. Sex hormone-binding globulin in children and adolescents // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2016. Vol. 8, N 1. P. 1-12.
8. McEwen B.S. Hormones and behavior and the integration of brain-body // Horm. Behav. 2020. Vol. 119. Article ID 104619. doi: org/10.1016/j.yhbeh.2019.104619.
9. Rojas J. et al. Polycystic ovary syndrome, insulin resistance, and obesity: navigating the patophysiologic labyrinth // Int. J. Reprod. Med. 2014. Vol. 2014. Article ID 719050. P. 1-17.
10. Roa J., Tena-Sempere M. Connecting metabolism and reproduction: roles of central energy sensors and key molecular mediators // Mol. Cell. Endocrinol. 2014. Vol. 397, N 1-2. P. 4-14. doi: 10.1016/j.mce.2014. 09.027.
11. Picard M., McEwend B.S., Epele E.S., Sandif C. An energetic view of stress: focus on mitochondria // Front. Neuroendocrinol. 2018. Vol. 49. P. 72-85. doi: 10.1016/ j.yfrne.2018.01.001.
12. McEwen B.S., Milner T. Understanding the broad influence of sex hormones and sex differences in the brain // J. Neurosci. Res. 2017. Vol. 95, N 1-2. P. 24-39. doi: 10.1002/jnr.23809.
13. Babenko V.N., Smagin D.A., Galyamina A.G., Kovalen-ko I.L. et al. Altered Slc25 family gene expression as markers of mitochondrial dysfunction in brain regions under experimental mixed anxiety/depression-like disorder // BMC Neurosci. 2018. Vol. 19, N 1. P. 79. doi: 10.1186/s12868-018-0480-6.
14. Forsythe P., Kunze W., Bienenstock J. Moody microbes or fecal phrenology: what do we know about the microbiota-
References
1. Picot J., Jones J., Colquitt J.L., Gospodarevskaya E., et al. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of bariatric (weight loss) surgery for obesity: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2009; 13 (41): 1-190, 215-357, III-IV. doi: 10.3310/hta13410.
2. Mansur R.B., Brietzke E., McIntyre R.S. Is there a «metabolic-mood syndrome»? A review of the relationship
gut-brain axis? // BMC Med. 2016. Vol. 14. P. 58. doi: 10.1186/s12916-016-0604-8.
15. Lach G., Schellekens H., Dinan T.G., Cryan J.F. Anxiety, depression, and the microbiome: a role for gut peptides // Neurotherapeutics. 2018. Vol. 15, N 1. P. 36-59. doi: 10.1007/s13311-017-0585-0.
16. de Kloet A.D., Hermanb J.P. Fat-brain connections: Adipocyte glucocorticoid control of stress and metabolism // Front. Neuroendocrinol. 2018. Vol. 48. P. 50-57. URL: https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2017.10.005.
17. Farzi A., Hassan A.M., Zenz G., Holzer P. Diabesity and mood disorders: multiple links through the microbiota-gut-brain axis // Mol. Aspects Med. 2018 Dec 12. pii: S0098-2997(18)30074-8. doi: 10.1016/j.mam.2018.11.003.
18. Milaneschi Y., Sutin A.R., Terracciano A. et al. The association between leptin and depressive symptoms is modulated by abdominal adiposity // Psychoneur. oendocrinology. 2014. Vol. 42. P. 1-10. doi: 10.1016/ j.psyneuen.2013.12.015.
19. Milaneschi Y., Simmons W.K., van Rossum E.F.C., Penninx B.W. Depression and obesity: evidence of shared biological mechanisms // Mol. Psychiatry. 2019. Vol. 24, N 1. P. 18-33. doi: 10.1038/s41380-018-0017-5
20. Андреева В.О., Хошаби К.Э., Андреева С.С., Апе-рян А.В. Роль адипоцитокинов и их рецепторов в формировании овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2018. Т. 14, № 4. С. 14-22. doi: 10.24411/1816-2134-2018-14001.
21. Cussotto S., Sandhu K.V., Dinan T.G., Cryan J.F. The neuroendocrinology of the microbiota-gut-brain axis: a behavioural perspective // Front. Neuroendocrinol. 2018. Vol. 51. P. 80-101. doi: 10.1016/j.yfrne.2018.04.002.
22. Picard M., McEwen B.S. Psychological stress and mitochondria: a systematic review // Psychosom. Med. 2018. Vol. 80, N 2. P. 141-153. doi: 10.1097/ PSY.0000000000000545.
betweenobesityandmooddisorders.NeurosciBiobehavRev. 2015; 52: 89-104. doi: 10.1016/j.neubiorev.2014.12.017.
3. Schweinfurth N., Walter M., Borgwardt S., Lang U.E. Depression and obesity. In: Obesity. Springer, 2016: 23544. doi: 10.1007/978-3-319-19821-7_18.
4. Pertynska-Marczewska M., et al. Advanced glycation end products: A link between metabolic and endothelial
dysfunction in polycystic ovary syndrome? Metabolism. 2015; 64 (11): 1564-73.
5. Zuo T., Zhu M., Xu W. Roles of oxidative stress in polycystic ovary syndrome and cancers. Oxid Med Cell Longev. 2016; 2016: 8589318.
6. Gard D., Merhi Z. Advanced glycation end products: link between diet and ovulatory dysfunction in PCOS? Nutrients. 2015; 7 (12): 10 129-44.
7. Aydэn B., Winters S.J. Sex hormone-binding globulin in children and adolescents. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2016; 8 (1): 1-12.
8. McEwen B.S. Hormones and behavior and the integration of brain-body. Horm Behav. 2020; 119: 104619. doi: org/10.1016/j.yhbeh.2019.104619.
9. Rojas J., et al. Polycystic ovary syndrome, insulin resistance, and obesity: navigating the patophysiologic labyrinth. Int J Reprod Med. 2014; 2014: 719050.
10. Roa J., Tena-Sempere M. Connecting metabolism and reproduction: roles of central energy sensors and key molecular mediators. Mol Cell Endocrinol. 2014; 397 (1-2): 4-14. doi: 10.1016/j.mce.2014.09.027.
11. Picard M., McEwend B.S., Epele E.S., Sandif C. An energetic view of stress: focus on mitochondria. Front Neuroendocrinol. 2018; 49: 72-85. doi: 10.1016/ j.yfrne.2018.01.001.
12. McEwen B.S., Milner T. Understanding the broad influence of sex hormones and sex differences in the brain. J Neurosci Res. 2017; 95 (1-2): 24-39. doi: 10.1002/jnr.23809.
13. Babenko V.N., Smagin D.A., Galyamina A.G., Kova-lenko I.L., et al. Altered Slc25 family gene expression as markers of mitochondrial dysfunction in brain regions under experimental mixed anxiety/depression-like disorder. BMC Neurosci. 2018; 19 (1): 79. doi: 10.1186/ s12868-018-0480-6.
14. Forsythe P., Kunze W., Bienenstock J. Moody microbes or fecal phrenology: what do we know about the microbiota-
gut-brain axis? BMC Med. 2016; 14: 58. doi: 10.1186/ s12916-016-0604-8.
15. Lach G., Schellekens H., Dinan T.G., Cryan J.F. Anxiety, depression, and the microbiome: a role for gut peptides. Neurotherapeutics. 2018; 15 (1): 36-59. doi: 10.1007/ s13311-017-0585-0.
16. de Kloet A.D., Hermanb J.P. Fat-brain connections: Adipocyte glucocorticoid control of stress and metabolism. Front Neuroendocrinol. 2018; 48: 50-7. URL: https:// doi.org/10.1016/j.yfrne.2017.10.005.
17. Farzi A., Hassan A.M., Zenz G., Holzer P. Diabesity and mood disorders: multiple links through the microbiota-gut-brain axis. Mol Aspects Med. 2018 Dec 12. pii: S0098-2997(18)30074-8. doi: 10.1016/j.mam.2018.11.003.
18. Milaneschi Y., Sutin A.R., Terracciano A., et al. The association between leptin and depressive symptoms is modulated by abdominal adiposity. Psychoneuroendocrin ology. 2014; 42: 1-10. doi: 10.1016/j.psyneuen.2013.12.015.
19. Milaneschi Y., Simmons W.K., van Rossum E.F.C., Penninx B.W. Depression and obesity: evidence of shared biological mechanisms. Mol Psychiatry. 2019; 24 (1): 1833. doi: 10.1038/s41380-018-0017-5
20. Andreeva V.O., Khoshabi K.E., Andreeva S.S., Ape-ryan A.V. The role of adipocytokines and their receptors in the formation of ovarian dysfunction in adolescent girls with obesity. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Reproductive Health of Children and Adolescents]. 2018; 14 (4): 14-22. doi: 10.24411/1816-2134-2018-14001. (in Russian)
21. Cussotto S., Sandhu K.V., Dinan T.G., Cryan J.F. The neuroendocrinology of the microbiota-gut-brain axis: a behavioural perspective. Front Neuroendocrinol. 2018; 51: 80-101. doi: 10.1016/j.yfrne.2018.04.002.
22. Picard M., McEwen B.S. Psychological stress and mitochondria: a systematic review. Psychosom Med. 2018; 80 (2): 141-53. doi: 10.1097/PSY.0000000000000545.
