CC BY
3Porphyrins Порфирины
МаКрОГЗТЭрОЦИКЛЫ
http://macroheterocycles.isuct.ru
Paper Статья
БСЯ: 10.6060/ тЬе213705г
Взаимодействие дейтеропорфирина IX и его диметилового эфира с олигоэтиленгликолями
Т. К. Рочева,@ Д. В. Белых
Институт химии ФИЦ Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук, 167000 Сыктывкар, Россия
@E-mail: [email protected]
Изучены реакции этерификации карбоксильных групп дейтеропорфирина IX и переэтерификации сложно-эфирных групп диметилового эфира дейтеропорфирина IX ди-, тетра-, гексаэтиленгликолями. Показано, что, в зависимости от олигоэтиленгликоля и условий реакции, могут быть получены как производные с двумя полиэфирными фрагментами в молекуле (по одному на каждый пропионатный заместитель), так и соединения с одним полиэфирным фрагментом, связывающим пропионатные заместители порфирина между собой.
Ключевые слова: Гемин, дейтеропорфирин IX, олигоэтиленгликоль, этерификация, переэтерификация, кислотный катализ, реагент Мукаяма.
The Interaction of Deuteroporphyrin IX and its Dimethyl Ester with Oligoethylene Glycols
Tatyana K. Rocheva, @ Dmitriy V. Belykh
Institute of Chemistry, Komi Scientific Center, Ural Division, Russian Academy of Sciences, 167000 Syktyvkar, Russia @Corresponding author E-mail: tatyanrocheva@ gmail.com
The esterification of carboxyl groups of deuteroporphyrin IX and transesterification of ester groups of dimethyl ester of deuteroporphyrin IX with di-, tetra-, hexaethylene glycols were studied. It is shown, that depending on the oligoethylene glycol and the reaction conditions used, both derivatives with two polyester moieties in the molecule (one for each propionate substituent) and derivatives with one polyester moiety linking the propionate substituents of porphyrin can be obtained.
Keywords: Hemin, deuteroporphyrin IX, oligoethylene glycol, esterification, transesterification, acid catalysis, Mukaiyama reagent.
Введение
Дейтеропорфирин IX и его диметиловый эфир, наряду с другими производными протопорфирина IX (так называемыми «порфиринами крови»[1]) широко используют для синтеза макрогетероциклических соединений различного назначения: медицинских фото-сенсибилизаторов,[2-8] противоопухолевых препара-тов,[9-11] биологически активных антиоксидантов,[12-15] катализаторов с различным механизмом действия,[16-18]
модельных соединений для изучения биологических процессов[19] и т.д. Варьирование периферических заместителей в макроцикле позволяет влиять на катали-тические[16, 20] и антиоксидантные[12, 13] свойства, а также на биораспределение и, тем самым, на биологическое действие.[2'3'21,22-26] Порфирины с полиэфирным экзо-циклом представляют интерес в качестве объектов исследования в супрамолекулярной химии. [19'20,27-31] В связи с этим в настоящей работе изучено взаимодействие олигоэтиленгликолей с дейтеропорфирином IX и
его диметиловым эфиром с целью синтеза гидрофильных производных с полиэфирными фрагментами.
Экспериментальная часть
ИК спектры записывали на ИК-Фурье-спектрометре Shi-madzu IR Prestige 21 в таблетках с KBr. Электронные спектры (UV-Vis) записывали на спектрометре Shimadzu UV-1700 в кварцевых кюветах толщиной 10 мм (образец сравнения: GHGI3). Спектры 1Н и 13G ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker Avance II (рабочая частота 300 и 75 МГц) для растворов веществ в GDGI3, ДМСО-de. Масс-спектры ESI регистрировали на приборе Thermo Finnigan LCQ Fleet. Контроль за ходом реакции осуществляли с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах Sorbfil. Для колоночной хроматографии применяли силикагель фирмы «Alfa Aesar» (0.06-0.2 мм). Для получения дейтеропорфирина IX (2) использовали гемин производства НПО «Биохимреактив», «AppliChem».
2,7,12,18-Тетраметил-13,17-ди(2'-карбоксиэтил)порфин (дейтеропорфирин IX, 2) (массовая доля основного вещества 51 ± 5 % или 55 ± 5 % (см. ниже)), получен согласно методике, описанной в работе.[1] Выходы продуктов дальнейших превращений указаны с учетом массовой доли порфирина 2 в продукте деметаллирования дейтерогемина. 1Н ЯМР (ДМСО-dö) 6h м.д.: -4.21 (2H, уш. с, NH), 3.03-3.21 (4H, м, 13-GHGH^GH 1l-GH2GH:GG2H), 3.62, 3.73 (по 6 H, оба с, 2-СНз,7-СНз,12-СНз,18-СЫз), 4.26-4.47 (4Ы, м, 13-CH2C H2CO2H, 1l-GH:GH2GG2H), 9.31 (2Н, с, Н3, Н8), 10.20, 10.23, 10.26, 10.44 (4Н, все с, Н5, Н10, Н15, Н20). Сигналы примесей: 5.24, 6.56, 7.12, 7.68 м.д.
Определение массовой доли дейтеропорфирина IX (2) в продукте деметаллирования дейтерогемина. К навеске исследу е-мого обр азщ (4.42-5.66 мг) добавляли 4-нитробензальдегид (1.192.50 мг), растворяли в ДМСО-de (0.6-0.7 мл) и снимали спектр 1Н ЯМР полученного раствора. Массовую долю основного вещества определяли согласно выкладкам, представленных в работе.[32] Анализ повторяли 3 раза. Массовая доля дейтеропорфирина IX (2) в продукте деметаллирования дейтерогемина, полученного из гемина НПО «Биохимреактив», составила 51 ± 5 %, из гемина «AppliChem» - 55 ± 5 %.
Диметиловый эфир 2,7,12,18-тетраметил-13,17-ди(2'-карбоксиэтил)порфина (диметиловый эфир дейтеропорфирина IX, 3). Получен согласно методике, описанной в рабо-те,[1] спектральные характеристики соответствуют ранее описанным.^ Выход 0.080 г (64 %) из 0.240 г порфирина 2.
Этерификация карбоксильных групп дейтеропорфирина IX (2) олигоэтиленгликолями вусловиях кислотного катализа.
К порфирину 2 (0.05 г, 0.098 ммоль) приливали диэти-ленгликоль (4 мл, 42.141 ммоль ) или тетр аэтиленгликоль (2.5 мл, 14.545 ммоль), концентрированную серную кислоту (0.3 мл, 5.615 ммоль при использования диэтиленгликоля и 0.1 мл, 1.872 ммоль в случае тетраэтиленгликоля) и выдерживали при 80 - 100 °С до полного растворения дейтеропорфирина IX (2). Раствор оставляли при комнатной температуре на 17 ч, затем разбавляли водой (170 мл), приливали хлороформ (30 мл), серную кислоту нейтрализовали NaHCO3. Для расслоения образовавшейся эмульсии постепенно добавляли NaCl (70 г, порциями по 10 г), водную фазу отделяли, органическую фазу отмывали водой (5 л). Полученный раствор сушили безводным N2SO4, растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт 4 или S выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: сыс1з, CHCb-EtOH, соотношение от 30:1 до 5:1).
2,7,12,18-Тетраметилпорфин-13,17-дипропановой кис-лоты-ди(3'-оксо-5'-гидроксипентиловый) эфир (4). Выход 0.008 г (24 %). Масс-спектр, m/z (ESI): вычислено для [MH]+ (G38H47N4O8): 687.3, найдено: 687.5. ИК (KBr) v см-1: 3312 (v n-h,
порфирин), 2922, 2855 (CH3, CH2), 1732 (vc=o, сложный эфир), 1608 (vc=c, порфирин), 1454, 1379, 1294, 1172, 1130, 843, 733. ЭСП (CHCI3) W (%)нм: 619.0 (2), 565.0 (4), 529.5 (5), 496.5 (8), 398.0 (100). 'Н ЯМР (CDCI3) Sh м.д.: -3.84 (2H, с, NH), 2.96-3.00, 3.34-3.38 (12H, 2 м, 2х -COOCH2CH2OCH2CH2OH, 13-CH2CH2COO, I7-CH2CH2COO,), 3.05-3.10 (4H, м, 2х -COOCH2CH2OCH2CH2OH), 3.65, 3.67 (по 3Н, оба с, 12-CH3,18-CH3), 3.76, 3.77 (по 3Н, оба с, 2-CH3,7-CH3), 4.20 (4H, м, 2х -COOCH2CH2OCH2CH2OH), 4.46 (4H, т, Jhh = 7.3 Гц, 13-CH2CH2COO, 17-CH2CH2COO), 9.11 (2H, уш. с, H3, H8), 10.03, 10.08, 10.10, 10.12 (4H, все с, Н5, H10, Н15, H20). 13С ЯМР (CDCI3) Sc м.д.: 11.70 (12-CH3,18-CH3), 13.69 (2-CH3,7-CH3), 21.88 (13-CH2CH2COO, 17-CH2CH2COO), 37.00 (13-CH2CH2COO, 17-CH2CH2COO), 61.10 (2х -COOCH2CH2O CH2CH2OH), 63.58 (2х -COOCH2CH2OCH2CH2OH), 68.81, 71.94 (2х -COOCH2CH2OCH2CH2OH), 96.30, 97.20, 99.51, 100.32 (C5, C10, C15, C20), 128.85 (C3, C8), 136.99 (C1, C2, C4, C6, C7, C9, C11, C12, C13, C14, C16, C17, C18, C19), 173.29 (2х -COO(CH2CH2O)2H).
2,7,12,18-Тетраметилпорфин-13,17-дипропановой кис-лоты-ди(3',6',9'-триокса-11'-гидроксиундециловый) эфир (5). Выход 0.001 г (24 %). Масс-спектр, m/z (ESI): вычислено для [MH]+(C46H63N4O12): 863.4, найдено: 863.9. ИК (KBr)v см-1: 3312 (vn-h, порфирин), 2914, 2872 (CH3, CH2), 1732 (vc=o, сложный эфир), 1612 (vc=c, порфирин), 1454, 1377, 1294, 1169, 1105, 948, 844, 738. ЭСП (CHCI3) W (%) нм 6 1 9.5 (2), 566.0 (3), 529.5 (5), 4 9 6.5 ( 8), 399.0 (100). ^ ЯМР (CDCI3) Sh м.д.: -3.89 (2H, с, NH), 2.803.42 (28 H,м, 2х -COOCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH, 13-CH2CH2COO, 17-CH2CH2COO), 3.24-3.55 (4H, м, 2х -COO(CH2CH2O)3CH2CH2OH), 3.67, 3.69 (по 3 Н, оба с, 12-CH3,18-CH3), 3.77, 3.79 (по 3 Н, оба с, 2-СН3,7-СНэ), 4.20 (4H, м, 2х -COOCH2CH2O(CH2CH2O)3H), 4.47 (4H, т, Jhh = 7.3 Гц, 13-CH2CH2COO, 17-CH2CH2COO), 9.12 (2H, с, H3, H8), 9.97, 10.05, 10.08, 10.14 (4H,все с, Н5,H10,Н15,H20). 13С ЯМР (CDCI3) Sc м.д.: 11.69 (12-СН3,18-СН3), 13.71 (2-СН3,7-СН3), 21.83 (13-CH2CH2COO, 17-CH2CH2COO), 37.06 (13-CH2CH2COO, 17-CH2CH2COO), 61.55 (2х -COO(CH2CH2O)3CH2CH2OH), 63.71 (2 х -COOCH2CH2O(CH2CH2O)3H), 68.88, 69.90, 70.02, 72.26 (2х -COOCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH), 96.11, 96.95, 99.36, 100.08 (C5, C10, C15, C20), 128.85 (C3, C8), 136.74 (C1, C2, C4, C6, C7, C9, C11, C12, C13, C14, C16,C17, C18, C19), 173.23 (2х -COO(CH2CH2O)4H).
Переэтерификация сложноэфирных групп диметилово-го эфира дейтеропорфирина IX (3) тетраэтиленгликолем в условиях кислотного катализа.
К порфирину 3 (0.04 г, 0.074 ммоль) приливали тетра-этиленгликоль (0.4 мл, 2.327 ммоль), концентрированную серную кислоту (0.2 мл, 3.743 ммоль), выдерживали 6 ч при температуре 40-50 °С. Реакционную смесь разбавляли водой (90 мл), приливали хлороформ (30 мл), серную кислоту нейтрализовали NaHCO3. Для расслоения образовавшейся эмульсии постепенно добавляли NaCl (50 г, порциями по 10 г), водную фазу отделяли, органическую фазу отмывали большим объемом воды (3 л). Полученный раствор сушили безводным Na2SO4, растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукты 5, 6a,b, 7 выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CHCI3, CHCb-EtOH, соотношение от 30:1 до 5:1). Порфирин 5, выход 0.01 г (16 %). Спектральные характеристики синтезированного соединения 5 совпадают с характеристиками продукта, полученного эте-рификацией карбоксильных групп порфирина 2 тетраэти-ленгликолем в условиях кислотного катализа (см. выше).
2,7,12,18-Тетраметилпорфин-13,17-дипропановой кис-лоты-13-(3',6',9'-триокса-11'-гидроксиундециловый) эфир-17-метиловый эфир, 2,7,12,18-Тетраметилпорфин-13,17-дипропа-новой кислоты-17-(3',6',9'-триокса-11'-гидро-ксиундециловый) эфир-13-метиловый эфир (6 a,b). Выход 0.0015 г (3 %). Масс-спектр, m/z (ESI): вычислено [MH]+ (C39H49N4O8): 701.3, найде-
но: 701.6. ИК (KBr), v см-1: 3312 (vn-h, порфирин), 2922, 2853 (CH3, CH2), 1732 (vc=o, сложный эфир), 1609 (vc=c, порфирин), 1460, 1375, 1273, 1175, 1111, 970, 840, 733. ЭСП (CHCI3) W (%) нм: 619.5 (2), 565.5 (3), 530.0 (5), 496.0 (9), 399.0 (100). 1Н ЯМР (CDCI3) 8н м.д.: -3.80 (2H, уш. с, NH), 3.05-3.41 (16Н, м, -COOCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH, 13-CH2C H2 COO,
17-CH2CH2COO), 3.52-3.53 (2H, м, -COO(CH2CH2O)3CH2CH2OH), 3.69, 3.70, 3.72, 3.78, 3.81 (по 3H, все с, 2-CH3, 7-CH3, 12-СШ,
18-CH3, -OCH3), 4.27 (2H, м, -COOCH2CH2O(CH2CH2O)3H), 4.48 (4H, м, 13-CH2CH2COO, 17-CH2CH2COO), 9.14 (2H, уш. с, H3, H8), 10.09, 10.13, 10.18, 10.21 (4H, все с, H5, H10, H15, H20).
2,7,12,18-Тетраметилпорфин-13,17-дипропановой кис-лоты-13,17-(3',6',9'-триоксаундещленовый) эфир (7). Выход 0.003 г (6 %). Масс-спектр, m/z (ESI): вычислено для [MH]+ (C38H45N4O7): 669.3, найдено: 669.7. ИК (KBr) v см-1: 3312 (vn-h, порфирин),2920, 2864 (CH3, CH2), 1734 (vc=o, сложный эфир), 1655 (vc=c, порфирин), 1451, 1381, 1294, 1169, 1134, 889, 702. ЭСП (CHCI3) W (%) нм: 619.5 (2), 566.0 (4), 529.5 (5), 496.5 (9), 399.5 (100). 'Н ЯМР (CDCI3) 5н м. д.: -4.03 (2Н, уш. с, NH), 2.79-2.81 (4Н, м, -COOCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 ООС-), 2.91 -2.97 (4Н, м, -COOCH2CH2OCH2CH2OC H2 CH 2О CH2CH2O ОС-), 3.33-3.38 (8Н, м, 13-СН2СЯ2СО О,17-СН2 СН 2СОО, -COOCH2C H2O(CH2CH2O)2CH2CH2OOC-), 3.64 (6Н, с, 12-СН3,18-СН3), 3.76 (6Н, с, 2-СН3, 7-СН3), 4.12-4.15 (4Н, м, -COOCH2CH2O(CH2 CH2O)2CH2CH2OOC-), 4.38-4.43 (4Н, м, 13-СН2СН2СОО, 17-СН2СН2СОО), 9.09 (2Н, с, Н3, Н8), 10.00, 10.05, 10.08, 10.09 (4Н, все с, Н5, Н10, Н15, Н20). 13С ЯМР (CDCI3) Sc м.д.: 11.67 (12-СН3,18-СН3), 13.68 (2-СН3,7-СН3), 21.77 (13-CH2CH2COO, 17-CH2CH2COO), 36.90 (13-CH2CH2COO, 17-CH2CH2COO), 63.97 (COOCH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2OOC-), 68.97 (-COOCH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2OOC-), 69.98 (-COOCH2CH2O CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OOC-), 70.08 (-COOCH2CH2OCH2 CH2OCH2CH2OCH2CH2OOC-), 96.46, 97.09, 99.44, 100.21 (С5, С10, С15, С20), 128.83 (С3, С8), 136.65 (С1, С2, С4, С6, С7, С9, С11, С12, С13, С14, С16, С17, С18, С19), 173.36 (-COO(CH2CH2O)4OC-).
Этерификация олигоэтиленгликолями карбоксильных групп дейтеропорфирина IX (2), активированных реагентом Мукаяма.
Взаимодействие дейтеропорфиринаIX (2) с диэтиленглико-лем. К раствору порфирина 2 (0.040 г, 0.078 ммоль) в 20 мл хлористого метилена, добавляли 4-диметиламинопиридин (ДМАП) (0.029 г, 0.237 ммоль), 2-хлоропиридиний йодид (0.060 г, 0.235 ммоль), приливали диэтиленгликоль (0.02 мл, 0.211 ммоль) и кипятили с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли хлороформом (30 мл) и приливали 3 % раствор HCl (30 мл). Органическую фазу отмывали водой до нейтральной реакции промывных вод, полученный раствор сушили безводным Na2SO4, растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукты 4, 8 выделяли методом колоночной хроматографии на силика-геле (элюент: CHCI3, CHCb-EtOH, соотношение от 30:1 до 5:1). Порфирин 4, выход 0.008 г (30 %). Спектральные характеристики синтезированного соединения 4 совпадают с характеристиками продукта, полученного этерификацией карбоксильных групп порфирина 2 диэтиленгликолем в условиях кислотного катализа (см. выше).
2,7,12,18-Тетраметилпорфин-13,17-дипропановой кис-лоты-13,17-(3'-оксопентиленовый) эфир (8). Выход 0.008 г (36 %). Масс-спектр, m/z (ESI): вычислено для [MH]+ (C34H37N4O5): 581.3, найдено: 581.5. ИК (KBr)v см-1: 3312 (v n-h, порфирин), 2920, 2857 (CH3, CH2), 1732 (vc=o, сложный эфир), 1609 (vc=c, порфирин), 1454, 1381, 1294, 1186, 1138, 843, 731. ЭСП (CHCI3) W (%) нм: 619.5 (2), 565.0 (3), 529.5 (5) 496.5 (8), 398.0 (100). >Н ЯМР (CDCI3) Sh м.д.: -3.96 (2Н, уш. с, NH), 3.25-3.32 (4Н, м, 13-СН2СН2СООЛ7-СН2СН2СОО), 3.63 (6Н, с, 12-СН3,18-СН3), 3.76 (6Н, с, 2-СН3, 7-СН3), 3.90-3.93 (4Н, м, -COOCH2CH2OCH2CH2OOC-), 4.38-4.43 (4Н, м, 13-СН2СН 2СОО, 17-СН2СН2СО О), 4.59-4.61 (4Н, м, -COOCH2CH2OCH2CH2OOC-), 9.09 (2Н, с, Н3, Н8), 9.96, 10.00, 10.07, 10.08 (4Н, все с, Н5, Н10, Н15,
Н20). 13С ЯМР (CDCI3) бе м.д.: 11.56 (12-СНз,18-СНз), 13.71 (2-СНз,7-СНз), 22.54 (I3-CH2CH2COO, I7-CH2CH2COO), 37.88 (I3-CH2CH2COO, I7-CH2CH2COO), 63.31 (-COOC H2CH2O CH2CH2OOC-), 68.95 (-COOCH2CH2O CH2CH2OOC-), 95.03, 97.18, 99.54, 100.48 (C5, C10, C15, C20), 128.84 (C3, C8), 136.49 (C1, C2, C4, C6, C7, C9, C11, C12, C13, C14, C16, C17, C18, C19), 172.82 (-COO(CH2CH2O)2OC-).
Взаимодействие дейтеропорфиринаIX(2) с тетра- или гек-саэтиленгликолем. К раствору порфирина 2 (0.040г, 0.078 ммоль) в 20 мл хлористого метилена, добавляли 4-диметиламинопиридин (ДМАП) (0.029 г, 0.237 ммоль ), 2-хлоропиридиний йодид (0.060 г, 0.235 ммоль), приливали тетраэтиленгликоль (0.04 мл, 0.233 ммоль) или гексаэтиленгликоль (0.06 мл, 0.235 ммоль) и кипятили с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли хлороформом (30 мл) и приливали 3 % раствор HCl (30 мл). Органическую фазу отмывали водой до нейтральной реакции промывных вод, полученный раствор сушили безводным Na2SO4, растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукты 7 или 9 выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CHCl3, CHCl3-EtOH, соотношение от 30:1 до 5:1). Порфирин 7, выход 0.02 г (76 %). Спектральные характеристики совпадают с характеристиками продукта, полученного переэтерификацией сложноэфирных групп диметилового эфира порфирина 3 тетраэтиленгликолем в у словиях кислотного катализа (см. выше).
2,7,12,18-Тетраметилпорфин-13,17-дипропановой кислоты-13,17-(3',6',9',12',15'-пентаоксагептадециленовый) эфир (9). Выход 0.007 г (24 %). Масс-спектр, m/z (ESI): вычислено для [M+2H]+ (C42H54N4O9): 758.4, найдено: 758.1. ИК (KBr) v см-1: 3310 (vn-h, порфирин), 2920, 2858 (CH3, CH2), 1732 (vc=o, сложный эфир), 1607 (vc=c, порфирин), 1454, 1377, 1294, 1170, 1134, 843, 732. ЭСП (CHCI3) W (%) нм: 619.5 (2), 565.0 (4), 529.5 (5), 496. (8), 397.5 (100). 1Н ЯМР (CDCI3) бн м.д.: -3.93 (2Н, уш с, NH), 3.20-323 (4Н, м, -COO(CH2CH2O>C ШОДОС^СШО^ШСШО^ОС-), 3.29-3.41 (16Н, м, 13-СН2СН2СООЛ7-СН2СН2СОО, -СООСН2СН2ОСЯ2СЯ2ОСЯ2СН2 OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OOC-), 3.52-3.55 (4Н, м, -COOCH2CH2O(CH2C ШО^ОДСШООС-), 3.66, 3.68 (по 3Н, оба с, 12-СН3,18-СН3), 3.77, 3.78 (по 3Н, оба с, 2-СН3, 7-СН3), 4.23-4.26 (4Н, м, -COOCH2CH2O(CH2CH2O)4CH2C H2OOC-), 4.46 (4Н, т, Jhh = 7.3 Гц, 13-СН2СН2СОО, 17-СН2СН2СОО), 9.11 (2Н, с, Н3, Н8), 10.04, 10.09, 10.13, 10.17 (4Н, все с, Н5, Н10, Н15, Н20). 13С ЯМР (CDCI3) бе м.д.: 11.73 (12-СН3,18-СН3), 13.69 (2-СН3,7-СН3), 21.84 (13-СН2СН2СОО, 17-CH2CH2COO), 37.00 (13-CH2CH2COO, 17-CH2CH2COO), 63.87 (-COOCH2CH2O(CH2CH2O)4CH2C Н2ООС-), 68.95 (-COOCH2CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2OOC-), 70.30 (-СООСН2СН2 OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2C Н2ОСН2СН2ООС-), 70.39 (-COO(CH2CH2O)2CH2CH2OCH2C Н2О(СН2СН2О)2ОС-), 96.39, 97.15, 99.50, 100.26 (С5, С10, С15, С20), 128.83 (С3, С8), 137.04
(C1, C2, C4, C6, C7, C9, C11, C12, C13, C14, C16, C17, C18, C19),
173.26 (-СОО(СН2СН2О)бОС-).
Результаты и их обсуждение
Гемин (порфиринат железа на основе протопорфи-рина IX, Fe(Q)-1) широко используется в качестве сырья для синтеза порфиринов с различными заместителями на периферии макроцикла.[1-19] Нами в качестве исходных соединений были использованы дейтеропорфирин IX (2) и его диметиловый эфир (3), полученные согласно описанным ранее методикам (Схема 1).[1] Формирование сложноэфирной связи с олигоэтиленгликолями может быть выполнено путем этерифи-кации карбоксильных групп 2 или переэтерификацией сложноэфирных групп 3.
Схема 1.
Для получения дейтеропорфирина IX (2) нами было использовано деметаллирование дейтерогемина IX в смеси уксусной и концентрированной соляной кислот с добавлением металлического железа. В литературе содержатся отрывочные и противоречивые сведения по чистоте полученного согласно этой методике дейтеро-порфирина. В связи с этим получаемый в результате деметаллирования дейтерогемина продукт был исследован нами более подробно. Изучение продукта деметаллирования дейтерогемина (Fe(Cl)-2) методом ЯМР показывает, что помимо порфирина 2 в нем содержатся вещества непорфириновой природы. В спектре 1H ЯМР, наряду с характерными сигналами протонов порфири-нового макроцикла (внутрициклических групп NH, ме-тильных, пропионатных групп), проявляются сигналы протонов, которые не характерны для порфириновых соединений. Содержание соединения 2 в продукте де-металлирования дейтерогемина определяли при помощи 1H ЯМР методом внутреннего стандарта (внутренний стандарт 4-нитробензальдегид) аналогично.[32] Для определения I(DP)/I(nb) были использованы интегральные интенсивности сигналов протонов H3, H8 дейтеропорфирина IX (2) и сигнал протонов ароматического кольца в орто- и мета- положениях по отношению к нитро-группе 4-нитробензальдегида. Массовая доля основного вещества 2 в продукте деметаллирования дейтерогемина составила ю (DP) = 51 ±5 % (для трех проб, гемин, НПО «Биохимреактив») и ю (DP) = 54 ± 5 % (для трех проб, гемин, «AppliChem»). Низкая растворимость дейтеропорфирина IX (2) в органических растворителях приводит к большим потерям при отделении непорфириновых примесей и получении более чистого соединения 2. С другой стороны, как показывает опыт получения диметилового эфира дейтеропорфирина IX (3), содержащиеся в «сыром» дейтеропорфирине IX примеси не препятствуют синтезу продукта этерифика-ции с хорошим выходом (до 64 %, с учетом массовой доли порфирина 2 в продукте деметаллирования дейте-рогемина). Поэтому для внедрения олигоэтиленгиколь-ных фрагментов в дальнейшем использовали неочищенный дейтеропорфирин IX (2).
Особенностью взаимодействия дейтеропорфирина IX (2) с диолами является возможность образования
циклических эфиров, в которых гидроксильные группы одной молекулы диола этерифицируют обе карбоксильные группы молекулы порфирина 2 с образованием циклического диэфира.[29] Поскольку использованные в настоящей работе для синтеза гидрофильных производных ди-, тетра- и гексаэтиленгликоли также являются диолами, аналогичные реакции возможны и с ними. В связи с этим в настоящей работе исследованы этерификация карбоксильных групп дейтеропорфирина IX (2) (в условиях кислотного катализа, а также с использованием активирующего агента) ди-, тетра-, гек-саэтиленгликолями и переэтерификация сложноэфир-ных групп диметилового эфира дейтеропорфирина IX (3) (в условиях кислотного катализа) тетраэтиленглико-лем с целью синтеза соединений с полиэфирными фрагментами.
Выдерживание дейтеропорфирина IX (2) с ди- или тетраэтиленгликолем при комнатной температуре в присутствии серной кислоты приводит к соединениям 4 или 5, соответственно (Схема 2). Необходимость применения избытка гликоля в данном случае обусловлена тем, что они является одновременно растворителем и реагентом. При выделении продуктов реакции возникает проблема удаления гликоля: значительное количество образовавшегося вещества остается в водной фазе, что сильно снижает препаративный выход продуктов.
Диметиловый эфир дейтеропорфирина (3) выгодно отличается от порфирина 2 значительно лучшей растворимостью в органических растворителях, что не только позволяет получить его в чистом виде, но снизить избыток гликоля. При переэтерификации сложно-эфирных групп диметилового эфира дейтеропорфирина IX (3) тетраэтиленгликолем (Схема 3) кроме порфирина 5 образуется продукт с полиэфирным экзоциклом 7 и изомеры с одним фрагментом гликоля 6а,Ь. Кроме того, поскольку процессы переэтерификации носят равновесный характер, то, по всей видимости, в условиях реакции при избытке гликоля устанавливается равновесие между производными с двумя гликольными фрагментами 5 и продуктом циклизации 7. Вероятно, циклизация успешно конкурирует с переэтерификацией второй сложноэфирной группы вследствие высокой «эффективной концентрации» гликоля, уже связанного с макроциклом.
HO I O \ O
O / O \ OH
5: n = 3, 2 4 %
7, n= 3,7 6 % 9, n= 5, 2 4 %
H2SO4, r.t., 1 7 h
H O O O H
DM AP, CM PI, CH2Cl2, reflux, 1 h - 2
HO O O H
n= 3, 5
3 mol per 1 mol of Porph. 2
n = 1, 3
n = 1, 430 mol per 1 mol of Porph. 2 n = 3, 150 mol per 1 mol of Porph. 2
DM AP, CM PI, CH2Cl2, reflux, 1 h
O O O
3 mol per 1 mol of Porph. 2
OOO
8, 36 %
+ 4, 30 %
O
O
O
O
Схема 2.
Таким образом, использование избытка ди- или тетраэтиленгликоля в реакции этерификации дейтеро-порфирина IX (2) (Схема 2) и переэтерификации диме-тилового эфира дейтеропорфирина IX (3) (Схема 3) в условиях кислотного катализа не способствует селективному образованию продуктов с двумя олигоэти-ленгликольными фрагментами на периферии макроцикла и приводит к существенным проблемам при выделении целевых продуктов.
Внедрение олигоэтиленгликольных фрагментов на периферию макроцикла производных хлорофилла а успешно осуществлено путем этерификации пента- или гексаэтиленгликолем карбоксильной группы, активированной реагентом Мукаяма (СМИ).!26! В настоящей работе исследовано взаимодействие ди-, тетра-, гек-саэтиленгликолей с порфирином 2 (Схема 2), карбоксильные группы которого активированы СМИ. Так, при кипячении дейтеропорфирина IX (2) с диэти-ленгликолем наряду с целевым продуктом 8 образуется
HO I O \ OH
30 mol per 1 mol of Porph 3 3 -5 , 16 % +
H,SO.. 40-50 oC, 6 h
HO I O \ O—^
H7^ O
3 6 a
$ <7
N HN-
w
O-, OCH3 u-\CH, O" O / \ OH
- "ЦЛ^
Схема 3.
NH N5;
+
6 b
3 %
диэфир 4 с двумя диэтиленгликольными фрагментами. Замена диэтиленгликоля на тетра- или гексаэтиленгли-коль приводит к циклическим полиэфирам 7 или 9 соответственно (Схема 2).
Строение соединений 4-9 подтверждено данными ЯМР, электронной (ЭСП), ИК спектроскопии, масс-спектрометрии. В масс-спектре порфиринов наблюдаются пики, соответствующие протонированным молекулярным ионам. В ЭСП полученных соединений наблюдаются полосы поглощения порфиринового хромофора. В ИК спектре продуктов наблюдаются полосы поглощения, соответствующие колебаниям связей N-4 внутрициклических имино-групп порфиринового макроцикла, а также полосы поглощения полиэфирных карбонильных групп. В спектрах 1Н и 13С ЯМР наблюдаются сигналы протонов и ядер атомов углерода порфиринового макроцикла, олигоэтиленгликольных фрагментов. В отличие от продуктов 4, 5 с двумя полиэфирными фрагментами вне зависимости от количества внедренных полиэфирных фрагментов, в спектре 13С ЯМР продуктов циклизации 7-9 отсутствуют сигналы атомов углерода (8с 61.10-61.55 м.д.) метиленовой группы, связанной со спиртовым гидроксилом (-СН2ОН). В спектре 1Н ЯМР порфирина 8 сигналы протонов олигоэтиленгли-кольного фрагмента (8Н 3.90-3.93 м.д. и 4.59-4.61м.д.) смещены в слабое поле по сравнению с аналогичными сигналами протонов соединений 7 (8Н 2.79-2.81 м.д. и 4.12-4.15 м.д.) и 9 (8н 3.20-3.23 м.д. и 4.23-4.26 м.д.). Наблюдаемое смещение, вероятно, связано с различиями пространственного расположения полиэфирных фрагментов экзоциклов: фрагмент диэтиленгликоля экзоцикла 8 находится в плоскости порфиринового макроцикла, а олигоэфирные фрагменты экзоциклов 7 и 9 располагаются над его плоскостью.
Заключение
Таким образом, в настоящей работе изучены реакции этерификации карбоксильных групп дейтеропор-фирина IX и переэтерификации сложноэфирных групп его диметилового эфира олигоэтиленгликолями. Показано, что при действии ди-, тетра- и гексаэтиленглико-лей на дейтеропорфирин IX и его диметиловый эфир в зависимости условий реакции могут быть получены как производные с двумя полиэфирными фрагментами (по одному на каждый пропионатный заместитель), так и циклические производные, в которых одна молекула олигоэтиленгликоля этерифицирует обе карбоксильные группы дейтеропорфирина IX.
Благодарность. Работа поддержана Министерством науки и высшего образования Российской Федерации (госзадание № 122040600073-3). Синтезированные соединения анализировали на оборудовании Центра коллективного пользования (ЦКП) «Химия» Института химии ФИЦ Коми НЦ УрО РАН.
^исок литературы References
1. Porphyrins: Structure, Properties and Synthesis (Eni-kolopyan N.S., Ed.) Moscow: Nauka,1985. 334 p. (in Russ.). [Порфирины: структура, свойства, синтез (Ениколопян Н.С., ред.) М.: Наука, 1985. 334 с.]
2. Kepczynski M., Pandian R.P., Smith K.M., Ehrenberg B. J. Photochem. Photobiol. 2002, 76(2), 127-134. DOI: 10.1562/0031-8655(2002)076<0127:DLBC0P>2.0.C0;2.
3. Uchoa A.F., Oliveira C.S., Baptista M.S. J. Porphyrins Phthalocy-anines 2010, 14, 832-845. DOI: 10.1142/S108842461000263X.
4. Fakhar-e-Alam M., Kishwar S., Khan Y., Siddique M., Atif M., Nur O., Willander M. Laser Phys. 2011, 21(11), 1978-1988. DOI: 10.1134/S1054660X1119011X.
5. Kishwar S., Asif M.H., Nur O., Willander M., Larsson P.-O. Nanoscale Res. Lett. 2010, 5, 1669-1674. DOI: 10.1007/s 11671-010-9693-z.
6. Yee K.K.L., Soo K.C., Bay B.H., Olivo M. Photochem. Photobiol. 2002, 76(6), 678-682. DOI: 10.1562/0031-8655(2002)076<0678:AC0PIA>2.0.C0;2.
7. Pandey R.K., Smith K. M., Dougherty T.J. J. Med. Chem. 1990, 33, 2032-2038. DOI: 10.1021/jm00169a038.
8. Kustov A.V., Kruchin S. O., Smirnova N.L., BerezinD .B. Macro-heterocycles 2016, 9, 373-377. DOI: 10.6060/mhc160647k.
9. Brunner H., Schellerer K.-M., Treittinger B. Inorg. Chim. Acta 1997, 264 (1-2), 67-79. DOI: 10.1016/S0020-1693(97)05593-X.
10. Brunner H., Arndt M.R., Treittinger B. Inorg. Chim. Acta2004, 357, 1649-1669. DOI: 10.1016/S0020-1693(03)00479-1.
11. Brunner H., Obermeier H., Szeimies R.-M. Chem. Ber. 1995, 128, 173-181.
12. Imai K., Aimoto T., Sato M., Kimura R. Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 258-260. DOI: 10.1248/cpb.38.258.
13. Cahyana A.H., Shuto Y., Kinoshita Y. Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 680-681. DOI: 10.1271/bbb.57.680.
14. Tsolekile N., Nelana S., Oluwafemi O.S. Moleculs 2019, 24, 2669. DOI: 10.3390/molecules24142669.
15. Cahyana A.H., Shuto Y., Kinoshita Y. Biosci. Biotech. Biochem. 1992, 56, 1533-1535. DOI: 10.1271/bbb.56.1533.
16. Hu B., Zhou W., Ma D., Liu Z. Catal. Commun. 2008, 10, 83-85. DOI: 10.1016/j.catcom.2008.07.044.
17. Fu L., Simakova A., Park S., Wang Yi, FantinM., Matyjaszewski K. Molecules 2019, 24, 3969. DOI: 10.3390/molecules24213969.
18. Sun C., Hu B., Liu Z. Heteroat. Chem. 2012, 23(3), 295-303. DOI: 10.1002/hc.21017
19. Sun C.G., Hu B.C., Zhou W.Y., Xu S.C., Deng Q.Z., Liu Z.L. Chin. Chem. Lett. 2011, 18, 527-530. DOI: 10.1016/j.cclet.2010.12.011.
20. Hu B., Sun C., Deng Q., Liu Z. J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 2013, 76, 345-352. DOI: 10.1007/s10847-012-0205-x.
21. Kumadaki I., Ando A., Omote M. J. Fluorine Chem. 2001, 109, 67-81. DOI: 10.1016/S0022-1139(01)00381-5.
22. Yap B.C.-M., Simpkins G.L., Collyer C.A., Hunter N., Crossley M.J. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 2855-2863. DOI: 10.1039/b904340c.
23. Luciano M., Brückner C. Molecules 2017, 22, 980. DOI: 10.3390/molecules22060980.
24. Hitomi Y.,Ekawa T., Kodera M. Chem.Lett. 2014, 43,732-734. DOI: 10.1246/cl.140029.
25. Ohashi N., Nomura A., Kodera M., Hitomi Y. Chem. Lett. 2017, 46, 1754-1756. DOI: 10.1246/cl.170821.
26. Belykh D.V., Startseva O.M., Patov S.A. Macroheterocycles 2014, 7, 401-413. DOI: 10.6060/mhc140500b.
27. Lashin V., Koso T.V., Stranius K., Muuronen M., Heikkinen S., Kavakka J., Tkachenko N.V., Helaja J. RSCAdv. 2013, 3, 11485-11488. DOI: 10.1039/c3ra41741g.
28. Gunter M.J., Johnston M.R., Skelton B.W., White A.H. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1994, 1, 1009-1018.
29. Sun C., Hu B., Zhao D., Liu Z. DyesPigm. 2013, 96, 130-137.
DOI: 10.1016/j.dyepig.2012.07.008.
30. Blagodarov S.V., Zheltukhina G.A., Urban A.S., Shishkina E.E., Nebolsin V.E. Mendeleev Commun. 2019, 29, 209-211. DOI: 10.1016/j.mencom.2019.03.032.
31. Koifman O.I., Ageeva T.A., Beletskaya I.P., Averin A.D., Yakushev A.A., Tomilova L.G., Dubinina T.V. etal. Macroheterocycles 2020, 13, 311-467. DOI: 10.6060/mhc200814k.
32. Belykh D.V., Zainullina E.N., Startseva O.M. Macroheterocycles 2020, 13, 260-268. DOI: 10.6060/mhc200607b.
33. Hu B., Zhou W., Tang Y., Huang C., Liu Z. Ultrasonics Sonochemistry 2010, 17, 288-291. DOI: 10.1016/j.ul tsonch.2009.09.008.
Received 16.07.2021 Accepted 10.01.2022
