CC BY
11Porphyrins Порфирины
Шкрогэтароцмклы
http://macroheterocycles.isuct.ru
Paper Статья
Б01: 10.6060/шЬс191178г
Cинтез тетра(мезо-арил)порфирина с фрагментами тетраэтиленгликоля
Т. К. Рочева,@ Д. В. Белых
Институт химии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук, 167000 Сыктывкар, Россия ®Е-таН: [email protected]
Получен симметрично замещенный тетра(мезо-арил)порфирин с тетраэтиленгликольными фрагментами. Для его синтеза опробованы два варианта: взаимодействие пиррола с этерифицированной тетраэтилен-гликолем пара-формилбензойной кислотой, а также этерификация карбоксильных групп тетра(мезо-(пара-карбоксифенил))порфина. Целевой продукт удалось синтезировать только вторым путем.
Ключевые слова: Тетра(мезо-арил)порфирин, тетраэтиленгликоль, карбоксиальдегид, тетрапиррольная конденсация.
Synthesis of Tetra(meso-aryl)porphyrin with Tetraethylene Glycol Fragments
T. K. Rocheva,@ and D. V. Belykh
Institute of Chemistry, Komi Scientific Center, Ural Division, Russian Academy of Sciences, 167000 Syktyvkar, Russia @Corresponding author E-mail: [email protected]
Symmetrically substituted tetra(meso-aryl)porphyrin with tetraethylene glycol fragments was obtained. For its synthesis, pyrrole was condensed with para-formylbenzoic acid esterified with tetraethylene glycol, and the carboxyl groups of tetra(meso-(para-carboxyphenyl))porphine were esterified. The target product was synthesized only by the second way.
Keywords: Tetra(meso-aryl)porphyrin, tetraethylene glycol, carboxyaldehyde, tetrapyrrole condensation.
Введение
Интерес к порфиринам с медицинской точки зрения обусловлен их способностью проявлять анти-оксидантные[1-3] и противоопухолевые14-61 свойства. Тетра(мезо-арил)порфирины являются одними из самых доступных в синтетическом отношении, что является преимуществом при возможных практических применениях. В то же время наличие гидрофильных групп в ряде случаев является необходимым условием воздействия на биологическую систему. Как свидетельствуют литературные данные,[7,8] введение олигоэтиленоксидных цепей различной длины с концевыми аминогруппами на периферию порфиринового макроцикла может способствовать повышению растворимости в воде подобных производных, вероят-
ности проникновения их в клетку, и, как следствие, возможности биологического действия. Аналогичное влияние на растворимость в воде могут оказывать и другие олигоэтиленоксидные фрагменты, поэтому их внедрение на периферию макроцикла тетра(мезо-арил) порфиринов представляет интерес как способ повышения биологической активности такого рода соединений.
Известно, что для получения тетра(мезо-арил) порфиринов используют два подхода: модификация мезо-арильных групп в порфиринах-предшественниках, а также построение макроцикла методом конденсации пиррола с альдегидом, содержащим внедряемый фраг-мент.[9] В подавляющем большинстве случаев при получении симметрично и несимметрично замещенных мезо-арилпорфиринов c углеводородным фрагментом на периферии используется первый из упомянутых
Макрогетероциклы /Macroheterocycles 2020 /5(1) 33-36
© ISUCT Publishing
33
вариантов.[10] В то же время недостатками этого подхода являются низкая растворимость промежуточных соединений в органических растворителях и, как следствие, невысокие выходы как исходных порфиринов, так и про -дуктов их модификации.[11,12] Классический вариант конденсации пиррола с бензальдегидами в кипящей пропи-оновой кислоте с последующим медленным окислением кислородом воздуха также характеризуется невысокими выходами продуктов, трудностями их выделения.[13] Согласно литературным данным,[14,15] предварительное введение на первых стадиях синтеза в бензальдегид фрагментов высших жирных кислот и последующая конденсация замещенных альдегидов с пирролом позволяет увеличить растворимость в органических растворителях промежуточных и целевых продуктов, облегчить их очистку. Перечисленное упрощает синтез, дает возможность с высокими выходами получать липофильные и амфифильные производные с углеводородным фрагментом на периферии макроцикла. [14] Аналогичные преимущества может дать внедрение в альдегид фрагмента олигоэтиленгликоля.
В настоящей работе опробованы варианты получе -ния симметрично замещенного порфирина с тетраэти-ленгликольными фрагментами: конденсация пиррола с этерифицированной тетраэтиленгликолем пара-фор-милбензойной кислотой, а также этерификация карбоксильных групп тетра(мезо-(пара-карбоксифенил)) порфина.
Экспериментальная часть
ИК спектры записывали на ИК-Фурье-спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в таблетках с KBr. Электронные спектры записывали на спектрометре Shimadzu UV-1700 в кварцевых кюветах толщиной 10 мм (образец сравнения: CHCl3, CHCl3-EtOH = 10:1). Спектры ЯМР 1Н и 13C регистрировали на спектрометре Bruker Avance II (рабочая частота 300 и 75 МГц) для растворов веществ в CDCl3, ДМСО-^б. Масс-спектры ESI регистрировали на приборе Thermo Finnigan LCQ Fleet. Контроль за ходом реакции осуществляли с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах Sorbfil. Для колоночной хроматографии использовали оксид алюминия 40/200 мкм марки «ч». В работе использовали растворители и реактивы следующих производителей: толуол (чда) «Компонент реактив», хлороформ (хч) «Экос», дихлорметан (хч) «Экос», этилацетат (хч) «База №1 химреактивов», пропионовую, уксусную кислоты (хч) «Химреактивснаб», соляную кислоту (хч) «Сигма Тэк», тионилхлорид (99 %) «Сигма Тэк», тетраэ-тиленгликоль (99 %) «Alfa Aesar», триэтиламин (99 %) «Alfa Aesar», нитробензол «Реахим», пиррол (98 %) «Alfa Aesar», коллидин (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd), хлорид натрия (чда) «Вектон», сульфат натрия (чда) «Компонент реактив», гидрокарбонат натрия (хч) «Химреактив».
11-Гидрокси-3,6,9-триоксаундецил-п-формилбензоат (3). К раствору пара-формилбензойной кислоты (1) (0.5 г, 3.33 ммоль) в толуоле (24 мл) добавляли по каплям свежепе-регнанный тионилхлорид (1 мл, 13.77 ммоль), реакционную смесь кипятили с обратным холодильником 1.5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Раствор тетраэтиленгликоля (3.5 мл, 20.4 ммоль), триэтила-мина (0.8 мл) в хлористом метилене (5 мл) охлаждали до 0 °С на ледяной бане и перемешивали в атмосфере аргона. К этому
раствору по каплям в течение 30-40 мин добавляли раствор синтезированного in situ п-формилбензоилхлорида (2) в хлористом метилене (15 мл). Реакционную смесь выдерживали 15 ч при комнатной температуре. Растворитель и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, затем к остатку приливали этилацетат (110 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл), отмывали водой (400 мл) до нейтральной реакции промывных вод. Органический слой сушили безводным Na2SO4, растворитель удаляли при пониженном давлении. Выход: 0.38 г (35 %). Бледно-желтое масло. Спектральные характеристики совпадают с литературными данными.[16]
5,10,15,20-Тетракис(4'-карбоксифенил)порфин (4). Синтез проводили согласно,[17] спектральные характеристики совпадают с литературными данными.
5,10,15,20-Тетракис(4'-карб(3,6,9-триоксаундецил)окси-фенил)порфин (6).
Метод 1. Тетрапиррольная конденсация.
А. Раствор альдегида 3 (0.38 г, 1.17 ммоль) в пропионо-вой кислоте (6 мл), приливали к кипящей уксусной кислоте (3 мл), кипятили 15 мин, затем по каплям в течение 10 мин приливали раствор пиррола (0.08 мл, 1.15 ммоль) в нитробензоле (3 мл) и кипятили 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего разбавляли хлороформом (50 мл). Кислоты и другие водорастворимые примеси отмывали водой до нейтральной реакции промывных вод, раствор сушили безводным Na2SO4, растворитель удаляли при пониженном давлении.
Б. Раствор альдегида 3 (0.42 г, 1.29 ммоль) и пиррола (0.09 мл, 1.30 ммоль) в пропионовой кислоте (7 мл) приливали к кипящей пропионовой кислоте (5 мл). Раствор кипятили с обратным холодильником 1 ч и охлаждали. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение трех дней на воздухе, разбавляли хлороформом (50 мл). Дальнейшую обработку реакционной смеси проводили, как описано выше.
Метод 2. Модификация карбоксильных групп 5,10,15,20-тетракис(4'-карбоксифенил)порфина (4).
Раствор порфирина 4 (0.28 г, 0.35 ммоль) в свежеперег-нанном тионилхлориде (3 мл, 41.30 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 1.5 ч. Растворитель и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. К полученному in situ производному 5 приливали тетраэтиленгликоль (47 мл, 272.23 ммоль) и коллидин (1.5 мл), смесь кипятили 7 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (50 мл), коллидин нейтрализовали 3 % соляной кислотой (10 мл) и приливали хлороформ (100 мл). Для расслоения образовавшейся эмульсии добавляли NaCl (150 г), водную фазу отделяли, органическую фазу отмывали большим объемом воды (3 л). Полученный раствор сушили безводным Na2SO4, растворитель удаляли при пониженном давлении. Целевой продукт выделяли методом колоночной хроматографии на оксиде алюминия (элюент: CHCl3-EtOH, от 50:1 до 2:1). Выход: 0.043 г (10 %). m/z (ESI) вычислено для [MH]+ (C80H95N4O24): 1495.6, найдено: 1495.5. ИК (KBr) vmax см-1: 3425 (vO_H , OH), 3323 (vN-H, порфирин), 2924, 2860 (vCH, порфирин, Ar), 1719 (vC=O сложный эфир), 1607 (vc=c, порфирин, Ar), 1560, 1460, 1352=, 1274, 1103, 987, 804, 731. ЭСП (CHCl3) xmax (lge) нм: 647.0 (3.48), 589.5 (3.73), 550.5 (3.90), 515.0 (4.17), 456.0 (4.26), 421.0 (5.39). 1Н ЯМР (CDCl3) SH м.д.: -2.77 (2H, уш. с, NH), 3.60-3.86 (48H, м, 4x(C4'H2, C5'H2, C6'H2, C7'H2, C8'H2, C9'H2)), 4.03 (8H, т, 4x(C3H2), Jhh = 4.6 Гц), 4.56 (1H, уш. с, OH), 4.71 (8H, т, 4x(C2H2), J = 4.6 Гц), 8.33 (8H, д, H5(3), H5(5), H10(3), H10(5), H15(3), H15(5), H20(3), H20(5), J = 8.2 Гц), 8.50 (8H, д, H5(2), H5(6), H10(2), H10(6), H15(2), H15(6), H20(2), H20(6), J = 8.2 Гц), 8.86 (8H, с, H2, H3, H7, H8, H12, H13, H17, H18). 13C ЯМР (CDCl3) SC м.д.: 61.77 (C9 ), 64.47 (C2 ), 69.42 (C3 ), 70.43, 70.59, 70.71, 70.77, 72.56 (C4', C5', C6', C7', C8'), 119.43 (C5, C10, C15, C20), 128.15 (C5(2), C5(6),
34
Макрогетероциклы /Macroheterocycles 2020 13(1) 33-36
T. K. Rocheva, D. V Belykh
£10(2), £10(6), £15(2), £15(6), £20(2), £20(6)), 129.79 (С4), С10(4), £15(4), £20(4)),
132.15 (£1, £2, £3, £4, £6, £7, £8, £9, £11, £12, £13, £14, £16, £17, £18, С19), 134.52 (£5(3), £5(5), £10(3), £10(5), £15(3), £15(5), £20(3), £20(5)), 146.73 (£5(1), £10(1), £15(1), £20(1)), 166.71 (£1).
Результаты и их обсуждение
Для синтеза целевого порфирина методом тетрапиррольной конденсации, исходя из кислоты 1, через хлорангидрид 2 получен модифицированный альдегид 3 (Схема 1). Спектральные характеристики соединения 3 соответствуют литературным данным.[16]
Последующая конденсация альдегида 3 с пирролом в смеси пропионовой, уксусной кислот и нитробензола (согласно методике, представленной в работе[18] для синтеза мезо -арилпорфиринов с высшими алкиль-ными заместителями) привела к трудноразделимой из-за близкой хроматографической подвижности смеси соединений, образующихся с низкими выходами, строение которых однозначно установить не удалось. Аналогич-
ные результаты получены и при конденсации альдегида 3 с пирролом в кипящей пропионовой кислоте с последующим медленным окислением кислородом воздуха.
Для реализации второго подхода предварительно исходя из п-формилбензойной кислоты (1) и пиррола в пропионовой кислоте синтезирован тетра(мезо-(пара-карбоксифенил))порфин (4) с выходом 30 %, при действии на который тионилхлоридом получен in situ хлорангидрид 5. Последующее кипячение соединения 5 с тетраэтиленгликолем в присутствии коллидина привело к целевому порфирину 6 с выходом 10 %.
Строение соединенияб подтверждено данными ЯМР, электронной, ИК спектроскопии, масс-спектрометрии. В масс-спектре соединения 6 наблюдается пик, соответствующий протонированному молекулярному иону. В спектре ЯМР 'H наблюдаются сигналы протонов порфиринового макроцикла, ароматических протонов, этиленгликольных фрагментов. Наличие полиэфирных заместителей в молекуле порфирина 6 подтверждено и данными спектроскопии ЯМР 13С. В спектре ЯМР 13C
HOOC
COOH
о
CHO
1
HOOC
COOH
COOH
Схема 1. Реагенты и условия: i: БОСк, кипячение, 1.5 ч; и: СИ,С1, ЕШ, 1 , 15 ч; т: Ме£ООН, ЕЮООН, С,И,Ш„ кипячение,
^ 2' ' ' 2 2' 3 ' коми' ' ' ' 6 5 2' '
2 ч; п>: ЕЮООН, кипячение, 1 ч, окисление кислородом воздуха, 3 дня; V: коллидин, кипячение, 7 ч. Примечание. Представленная нумерация атомов £ введена для удобства чтения спектров ЯМР.
Макрогетероциклы /Macroheterocycles 2020 ii(1) 33-36
35
этого соединения в области 5С 70-73 м.д. наблюдаются сигналы атомов углерода гликольных заместителей, а сигнал при 5С=166 м.д. соответствует атому углерода сложноэфирной группы. В ЭСП полученного соединения наблюдаются полосы поглощения порфиринового хромофора. В ИК спектре продукта 6 наблюдаются полосы поглощения, соответствующие колебаниям OH-группы гликольного фрагмента (v 3425 см-1), связей N-H внутрициклических имино-групп порфиринового макроцикла (v 3323 см-1), а также полосы поглощения полиэфирных групп (v 2924, 2860, 1719 см-1).
Заключение
Таким образом, в настоящей работе опробованы варианты получения симметрично замещенного порфирина с тетраэтиленгликольными фрагментами и продемонстрирована возможность его синтеза путем модификации карбоксильных групп предварительно синтезированного тетра(мезо-(пара-карбоксифенил)) порфина. Структура полученного продукта установлена с привлечением данных ЯМР, ИК и электронной спектроскопии, а также масс-спектрометрии.
Благодарность. Работа выполнена с использованием оборудования ЦКП «Химия» Института химии ФИЦ Коми НЦ УрО РАН.
References Список литературы
1. Mukhatova E.M., Limonova N.T., Kolyada M.N., Osipova V.P., Berberova N.T., Pimenov Yu.T., Milaeva E.R. Macrohet-erocycles 2011, 4, 216-221.
2. Tyurin V.Yu., Chzhan C., Moiseeva A.A., Milaeva E.R., Belykh D.V., Buravlev E.V., Rocheva T.K., Chukicheva I.Yu., Kutchin A.V. Dokl. Akad. Nauk 2013, 450, 543-546 (in Russ.).
3. Rocheva T.K, Shevchenko O.G., Mazaletskaya L.I., She-ludchenko N.I., Belykh D.V. Macroheterocycles 2018, 11, 95-103.
4. Takemura T., Ohta N., Nakajima S., Sakata I. Photochem. Photobiol. 1992, 55, 137-140.
5. Lottner Ch., Bart K.Ch., Bernhardt G., Brunner H. J. Med. Chem. 2002, 45, 2079-2089.
6. Brunner H., Gruber N. Inorg. Chim. Acta 2004, 357, 44234451.
7. Hitomi Y., Ekawa T., Kodera M. Chem. Lett. 2014, 43, 732-734.
8. Ohashi N., Nomura A., Kodera M., Hitomi Y. Chem. Lett. 2017, 46, 1754-1756.
9. Lomova T.N. Basics of Synthesis and Chemical Transformations Mechanisms of Porphyrins and Their Analogues. Part 1. Ivanovo: ISUCT, 2006. 78 p. (in Russ.) [Ломова Т.Н. Основы синтеза и механизмы химических превращений порфири-нов и их аналогов. Ч. 1. Иваново: ИГХТУ, 2006. 78 с.].
10. Luciano M., Brückner C. Molecules 2017, 22, 980-1027.
11. Novikov N.V., Starkov V.V., Formirovskiy K.A., Bragina N.A., Ushakova I.P., Mironov A.F. Vestnik MITKhT 2009, 4(4), 26-30 (in Russ.).
12. Lamarche F., Sol V., Huang Yi-M., Granet R., Guilloton M., Krausz P. J. Porphyrins Phthalocyanines 2002, 6, 130-134.
13. Belykh D.V., Rocheva T.K., Buravlev E.V., Chukicheva I.Yu., Kutchin A.V. Russ. Chem. Bull. 2017, 66, 2131-2135.
14. Fedulova I.N., Bragina N.A., Novikov N.V., Ugol'nikova O.A., Mironov A.F. Russ. J. Bioorg. Chem. 2007, 33, 589-593.
15. Fedulova I.N., Bragina N.A., Novikov N.V., Mironov A.F., Bykova V.V., Usol'tseva N.V., Ananieva G.A. Mendeleev Commun. 2008, 18, 324-326.
16. Martin-Gomis Luis, Ortiz J., Fernandez-Lazaro F., Sastre-Santos A., Elliott B., Echegoyen L. Tetrahedron 2006, 62, 2102-2109.
17. Twyman L.J., Ellis A., Gittins P. J. Macromolecules 2011, 44, 6365-6369.
18. Bragina N.A., Zhdanova K.A., Mironov A.F. Russ. Chem. Rev. 2016, 85, 477-512.
Received 26.11.2019 Accepted 16.01.2020
3б
Макрогетероциклы /Macroheterocycles 2020 13(1) 33-3б
