CC BY
0PHARMACEUTICAL SCIENCES
Крисьтв О.С.
Нацюнальний фармацевтичний ун1верситет, м. Хартв, вул. Пушктська, Украта, доцент, к. фарм. наук
Ком^аренко А.М.
Нащональний фармацевтичнийутверситет, м. Харк1в, вул. Пушктська, Украта, проф., доктор фарм. наук
Голк М.Ю.
Нацгональний фармацевтичний утверситет, м. Харк1в, вул. Пушктська, Украта, доцент, к. хгм. наук
Осолодченко Т.П.
1нститут мжробюлоги та iмунологИ 1м. 1.1. Мечникова НАМН Укра'1-ни, м. Харьков, вул. Пушктська, Украта, ст. наук.
ствроб., к. бюл. наук
Мороз В.П.
Нацюнальний фармацевтичний унiверситет, м. Хартв, вул. Пушктська, Украта, доцент, к. фарм. наук
ВСТАНОВЛЕННЯ К1ЛЬК1СНИХ ЗАЛЕЖНОСТЕЙ «СТРУКТУРА - М1КРОБ1ОЛОГ1ЧНА АКТИВН1СТЬ» У РЯДУ ФУНКЩОНАЛЬНИХ ПОХ1ДНИХ N-R-АМШШ
DETERMINING THE «STRUCTURE - MICROBIOLOGICAL ACTIVITY» QUANTATIVE DEPENDENCES IN THE SERIES OF FUNCTIONAL DERIVATIVES OF N-R-AMENES
Kryskiv O.S., National University of Pharmacy, Pushkinska str., Kharkiv, Ukraine, PhD., ac.prof.
Komissarenko A.M., National University of Pharmacy, Pushkinska str., Kharkiv, Ukraine, DSc inpharm.
GolikM.Yu., National University of Pharmacy, Pushkinska str., Kharkiv, Ukraine, PhD., ac.prof.
Osolodchenko T.P., Mechnikov Institute of Microbiology and Immunology, Pushkinska str., Kharkiv, Ukraine, PhD., ac.prof.
Moroz V.P., National University of Pharmacy, Pushkinska str., Kharkiv, Ukraine, PhD., ac.prof.
АНОТАЦ1Я
Розраховат значення коефщента розподшу деяких N-R-амiноnохiдних i проведено кореляцтно-регреайний аналiз роз-рахованих значень logP та результатiв експериментального вивчення антимкробно'1 активностi згаданих сполук. Вста-новлено статистично достовiрнi значення кореляцИ показника logP з даними протимжробног дИ N-R-амiнопохiдних вiд-носно S. aureus, E. coli, P. vulgaris, P. aeruginosa, B. subtilis та C. albicans, що юльюсно тдтверджуе висловленi ратше припущення щодо наявностi зв'язку «структура^я» у даномуряду сполук та ступть його прояву. Одержан результати дають змогу прогнозувати наявнють та рiвень виявлення бiологiчно'i дИ у ряду N-R-амiнопохiдних i проводити щлеспря-мований пошук бiологiчно активних речовин у зазначеному ряду.
ABSTRACT
The values of the distribution coefficientfor some N-R-aminoderivatives has been calculated and correlation regression analysis ofthe calculated logP values and results of the experimental study of antimicrobial activity of the mentioned compounds. Statistically reliable correlations values of the parameter logP with the data of antimicrobial activity ofN-R-amino derivatives against S. aureus, E. coli, P. vulgaris, P. aeruginosa, B. subtilis and C. albicans have been ascertained; it quantitatively confirms previously expressed assumptions about the availability of the "structure - activity" dependence in the compounds series and the degree of its intensity.
The results obtained give the possibility to predict the availability and detection level of biological activity among the series of N-R-aminoderivatives and to carry out the directed seeking of biologically active substances in the series.
Ключовi слова: лiпофiльнiсть, кореляцiя, антимiкробна дiя, N-R-амiнопохiднi.
Keywords: lipophilicity, correlation, antimicrobial activity, N-R-aminoderivatives.
У сучаснш практищ конструювання нових лтарських 3aco6iB важливу роль вщграе встановлення кшьшсного зв'язку мгж структурою речовини i 11 власгивосгями шляхом побудови кшьшсних сшввшношень «структура-дiя», як можуть бути використаш при оцшки властивостей сполук, зокрема, механiзмiв бюлопчно! ди [5, 8].
Важливим е розумшня впливу хiмiчноl структури на 6i-олопчну актившсть, що зумовило прогрес у використанш кшьшсних методiв сшввшношення структура-актившсть
(QSAR). Одним з рацюнальних шляхiв досягнення ще! мети е комп'ютерний молекулярний дизайн на основi математич-них моделей «кшьшсний зв'язок структура - активнють», що вимагае набагато менше часу i матерiальних ресурав, шж експериментальш дослщження, а створеш моделi дозво-ляють ощнювати властивосп недослщжених хiмiчних сполук i передбачати новi структури iз заданими властивостями
[11, 32].
Серед фiзико-хiмiчних дескрипторiв, одержуваних методами комп'ютерно! хiмil найчастше використовують лiпофiльнiсть, молярну рефракцш, молекулярну масу, де-скриптори водневого зв'язку, молекулярнi об'еми i площi поверхш молекул, дипольний момент, заряди атомiв, кон-станти Гаммета i Тафта, сорбцшш характеристики молекул тощо [4, 6, 7, 9, 31].
Бюлопчна активнють багатьох сполук реалiзуeться шляхом проник-нення через клiтиннi мембрани завдяки певним структурним особливостям. Кшьшсний опис лiпофiльностi е одним з ключових факторiв, що визначають фармакошне-тичнi властивостi, а знаючи точш значения цього параметра, можна передбачити активнють сполук [17, 20, 21, 22, 29].
Авторами [15] протестовало понад 1300 молекулярних дескрипторiв, яш можуть визначати бiологiчну активнiсть i показано, що logP молекули е одним з найважливших.
Велику серш фенолiв вивчено на предмет активносп проти лейкемп клiтин L1210, яка попередньо була змодельо-вана за допомогою електронних та просторових фiзико-хi-мiчних параметрiв, зокрема logP [28].
Встановлено достовiрну кореляцiю фiзико-хiмiчних па-раметрiв (густина, поверхневий натяг, показник заломлення, шдекс Балабана, лiпофiльнiсть) серп похщних iмiдазолу, як нових антагошслв ORL1 [30].
Вивчено iнгiбуючу активнють рiзних замiщених бензiмi-дазолiв щодо грам-негативних та грам-позитивних бактерiй i встановлено к1льк1сний зв'язок лiпофiльностi та антибак-терiальноl активностi [27]. Статистична обробка результатiв показала тiсний зв'язок м1ж теоретичними та експеримен-тальними значеннями i пiдтвердила значний вплив лшо-фiльностi на даний вид активносп, що може бути корисним в розробщ нових бiологiчно активних молекул [14, 24-26, 34].
Мета дано! роботи - встановлення кшьшсних залежнос-тей «структура - мшробюлопчна активнють» у ряду функць ональних похвдних N-R-амiнiв.
Ранiше [19] вивчено антимжробну дiю N-R-амiнiв 1 - 21 (табл. 1) та обговорено ймовiрнi залежносп «структура-д1я» у даному ряду. Вiдомо, що кореляцiйно-регресiйний аналiз е потужним засобом для встановлення кореляцп мiж незалеж-ними змшними i залежною змiнною, зокрема, бюлопчною активнiстю [16, 23].
Таблиця 1.
Структури, розраховаш значення 1о£р та данi антимшробно! активностi [19] сполук 1 - 21
№ Структура LogP Дiаметр затримки зони росту, мм
S. aureus E. тоИ Р. vulgaris Е aemgmosa B. subtilis С. а1Ысаш
1 -1,500 10 10 10 10 10 10
2 сн3:ын7 -0,664 10 10 10 10 10 10
3 сн3сн2:мн2 -0,135 10 10 10 10 10 10
4 носн,сн7:ын7 -1,295 10 10 10 10 10 10
5 (СН3)7МН7 -0,518 10 10 10 10 10 10
6 (CH3CH7)2NH 0,540 12 12 10 10 10 10
7 (HOCH2CH2)2NH -1,463 13 12 10 10 10 10
8 (Сн3)3^ 0,018 15 14 10 10 15 14
9 (CH3CH7)N 1,605 10 10 10 10 10 10
10 (носн^)^ -1,228 20 15 20 18 21 14
11 (сн^ 1,192 15 15 13 10 10 15
12 он -3,210 10 10 10 10 10 10
13 J °н ноГ -2,811 20 18 20 20 17 15
14 ^ Он ноТ -1,742 20 18 19 20 25 20
15 ^ Он нет 0,163 21 17 18 20 25 20
16 о -^Он \ -3,124 40 26 23 22 39 18
17 " О " 1 а" -2,368 40 25 22 20 39 20
Продовження таблиц 1
18 " O " Aoh 1 a 0,875 42 25 22 23 39 19
19 /—\ 0,224 22 19 18 18 24 16
20 obr -0,600 10 10 10 10 10 10
21 1© 2,828 10 10 10 10 10 10
Тому лопчним наступним кроком стало встановлення можливих кореляцiй та кiлькiсних сшввщношень експери-ментально одержаних даних бюлопчно! активностi з розра-хованими (з використанням програми Chem-Bio3DUltra 12.0 програмного пакета ChemBio0ffice2010 [12, 13]) значення-ми коефiцieнту розподiлу (logP) (табл. 1).
Розрахунки к1льк1сних залежностей протимжробно! дп сполук 1 - 21 вщ значень logP проведено з використанням програми STATISTIKA 8 [1, 2, 10]. Зпдно вимог математич-но! статистики, про тiсноту зв'язку м1ж ознаками свiдчить коефiцieнт кореляцй: при значеннях менше 0,3 - зв'язок ввд-сутнiй, у межах 0,3 - 0,7 - середнш, понад 0,7 - сильний [18, 33].
Усього в статистичну вибiрку включено 21 сполук. Щд час статистично! обробки результатiв дослвджень при ана-
лiзi вибiрки довжиною у 21 випадок статистично достовiр-ними вважають значення коефiцieнтiв кореляцп' Шрсона. бiльшi 0,40 (р<0,05) [3].
Аналiз одержаних результатiв статистично! обробки вказуе на те, що розрахованi значення коефщента лшофт-ностi logP корелюють (у %, негативнi значення коефщен-тiв кореляцй) з експериментальними даними антимжробно! активностi сполук 1 - 21 щодо S. aureus (r = -0,7986), E. coli (r = -0,8438), P. vulgaris (r = -0,8247), P. aeruginosa (r = -0,8153), B. subtilis (r = -0,7724) та C. albicans (r = -0,7687) i e статистично достовiрними (рис. 1 - 6).
Вказаш поеднання коефщенпв кореляцй' Шрсона та по-казнишв значимосп сввдчать про достовiрнiсть наведених на рис 1 - 6 графЫв та рiвнянь.
Рис. 1. Кореляцiя антимжробно! дй' ввдносно S. aureus i logP.
Рис. 3. Кореляц1я антимiкробноï ди ввдносно P. vulgaris i logP.
SaLJÇlDL Zj^ "Л '. d . j г : d d Г. arm- - I 2.1 91 - VU " Litf ■Ion lien rm - ! --
ti- % ■ 1 1 1
\ \ \ I 1 i 1
4 \ f. i
s __ _ \ V i 1 1 ____1_______
1 i 1
■
i \ 1 \ ч \ 4Ю ■ J k. í ""'■ п 4 4 г il- J— l"- s
:
-i
5*i -г:n-'cin
Рис. 4. Кореляцiя антимiкробноï ди в1дносно P. aeruginosa i logP.
Рис. 5. Кореляцш антимжробно! ди ввдносно B. subtilis i logP.
Рис. 6. Кореляцш антимжробно! ди ввдносно C. albicans i logP.
Таким чином, висловлеш ранше мiркування [19] щодо наявносп зв'язку «струкIура-дiя» i ступiнь його прояву к1льк1сно пiдтвердженi розрахунковими методами. Одержа-нi результати дають змогу прогнозувати наявнiсть та рiвень виявлення бюлопчно! дп у ряду N-R-амiнопохiдних i проводит цiлеспрямований пошук бюлопчно активних речовин у зазначеному ряду.
Враховуючи вишезазначене можна зробити наступш ви-сновки:
1. Розрахованi значення коефщента розподiлу logP дея-ких N-R-амiнопохiдних.
2. З метою виявлення кшьшсних залежностей «структу-ра^я» проведено кореляцшно-регресшний аналiз розрахо-ваних значень logP та результапв експериментального ви-вчення антимiкробноï активностi згаданих сполук.
3. Встановлено статистично достовiрнi значення кореляцй показника logP зi значениями протимiкробноï дiï N-R-а-мшопохщних щодо S. aureus, E. coli, P. vulgaris, P. aeruginosa, B. subtilis та C. albicans, що шльшсно шдтверджуе вислов-ленi рашше припущення щодо наявностi зв'язку «структу-ра^я» у даному ряду сполук та стутнь його прояву.
Список лиератури
1. Боровиков В.П. STAПSTIKA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. 2-е изд. /В.П. Боровиков. - СПб: Питер, 2003. - 688 с.
2. Вуколов Э.А. Основы статистического анализа / Э.А. Вуколов. - М: Форум, 2008. - 464 с.
3. Гублер Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, А.А. Генкин. - Л.: Медицина, 1973. - 141 с.
4. Ендальцева О. С., Кремлёва О. Б., Коркодинова Л. М., Данилов Ю. Л. Анализ количественных соотношений структура - противовоспалительная активность в ряду амидов ^ацилзамещенных антраниловых кислот на основе констант ионизации // Вестник ВГУ Серия: Химия. Биология. Фармация, 2015, № 2 с. 112 - 116.
5. Пшенкина Н.Н. Предиктивные технологии в исследовании новых лекарственных веществ // Биомедицинский журнал. Т. 12. Фармакология. - 2011. - S. 1048 - 1066.
6. Раевский О.А. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ // Успехи химии. - 1999. - Т. 68, № 6. - С. 555-575.
7. Раевский О.А. Дескрипторы водородной связи в компьютерном молекулярном дизайне. Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева) (2006). L (2): 97-107.
8. Скворцова М.И. Моделирование связи «структура-свойство» органических соединений на основе базисных подграфов молекулярных графов // Вестник МИТХТ, - 2008, Т. 3, № 6. - C.
9. Финкельштейн Е.Е., Курбатова С.В., Колосова Е.А. Исследование биологической активности структурных аналогов адамантана // Вестник СамГУ - Естественнонаучная серия. 2002. № 4(26). 121-128.
10. Халафян А.А. Статистический анализ данных. STATISTICA 6. 3-е изд. Учебник. М.: Бином-Пресс, 2007. -512 с.
11. Anamika S., Rajeev S. QSAR and its Role in Target-Ligand Interaction // The Open Bioinformatics Journal, 2013, 7, 63-67
12. ChemOffice Professional [Electronic resource] (viewed on December 18, 2015). - Mode of access: https://www. cambridgesoft.com/Ensemble_for_Chemistry/ ChemOffice/ ChemOfficeProfessional/ - Title from the screen.
13. Chem3D / ChemBio3D Help and Support [Electronic resource] (viewed on December 18, 2015). - Mode of access: http://www.cambridgesoft.com/support/ ProductHomePage. aspx?KBCatID=112 - Title from the screen.
14. Correlation between the lipophilicity and antifungal activity of some benzoxazole derivatives / S.O. Podunavac-Kuzmanovic, S.D. Velimirovic // Acta periodica technologica 2010; 41. 177-185
15. Could LogP be a principal determinant of biological activity in 18-crown-6 ethers? Synthesis of biologically active adamantane-substituted diaza-crowns. Supek F., Ramljak T.S., Marjanovic M., Buljubasic M., Kragol G., Ilic N., Smuc T., Zahradka D., Mlinaric-Majerski K., Kralj M. Eur. J. Med. Chem. 2011 Aug; 46(8):3444-54. doi: 10.1016/j.ejmech.2011.05.009. Epub 2011 May 13.
16. Draper N.R., Smith H. Applied Regression Analysis, 2nd ed., John Wiley & Sons, New York, 1981.
17. Ertepinar H., Gok Y., Geban O., Ozden S., Eur. J. Med. Chem. 30 (1995) 171
18. Fujita T. Recent success stories leading to commercializable bioactive compounds with the aid of traditional QSAR procedures /T. Fujita //QSAR. - 1997. - Vol. 16. - P. 107-112.
19. Golik M.Yu., Kryskiv O.S., Dudka K.I., Kolisnyk O.V. Molecular parameters and the antimicrobial activity of functional derivatives of N-,R-amines/ News of pharmacy - 2016 - №2 -pp.59-63
20. Hansch C., Leo A., Hoekman D.H. Exploring QSAR: Hydrophobic, Electronic and Steric Constants, American Chemical Society, Washington DC, 1995
21. Khalafi-Nezhad A., Soltani Rad M. N., Mohalbatkar H., Asrari Z., Hemmateenejad B., Bioorg. Med. Chem. 13 (2005)
1931
22. Leo A., Hansch C., Elkins D., Chem. Rev. 71 (1971)
525
23. Mekenyan O. Dynamic QSAR Techniques Application in Drug Design and Toxicology / O. Mekenyan // Curr. Pharm. Design. - 2002. - №8. - P. 1605-1621.
24. Podunavac-Kuzmanovic S.O., Cvetkovic D.D., Barna D.J.: Correlations Between the Lipophilicity and the Inhibitory Activity of Different Substituted Benzimidazoles. CI&CEQ 15 (2009) 125-130.
25. Podunavac-Kuzmanovic S.O., Cvetkovic D.D., Barna D. J. QSAR Analysis of 2-Amino or 2-Methyl-1-Substituted Benzimidazoles against Pseudomonas aeruginosa. Int. J. Mol. Sci. 10 (2009) 1670-1682.
26. Podunavac-Kuzmanovic S.O., Cvetkovic D.D., Barna D.J. Correlations Between the Lipophilicity and the Inhibitory Activity of Different Substituted Benzimidazoles. CI&CEQ 15 (2009) 125-130.
27. Podunavac-Kuzmanovic S.O., Cvetkovic D.D., Barna D.J. The effect of lipophilicity on the antibacterial activity of some 1-benzylbenzimidazole derivatives J. Serb. Chem. Soc. 73 (10) 967-978 (2008)
28. QSAR study on phenolic activity: need of positive hydrophobic term (logP) in QSAR. Thakur M., Agarwal A., Thakur A., Khadikar P.V. Bioorg. Med. Chem. 2004. May 1; 12(9): 2287-93.
29. QSAR - Hansch Analysis and Related Approaches in Drug Design // Bharat Jhanwarb, Vandana Sharmaa, Rajeev K Singlaa, Birendra Shrivastavaa Pharmacology online 1: 306-344 (2011)
30. Quantitative structure activity relationship (QSAR) studies on a series of imidazole derivatives as novel ORL1 receptor antagonists. A.K. Srivastava, Neerja Shukla. Journal of Saudi Chemical Society. Volume 17, Issue 3, July 2013, Pages 321-328
31. Quantitative structure activity relationship studies for new antimicrobial N2- substituted phenazines // Khairi M.S. Fahelelbom and Moawia Al-Tabakha African Journal of Pharmacy and Pharmacology Vol. 3(2). pp. 47-50, February, 2009
32. Raevsky O.A., Grigor'ev V.Y., Liplavskaya E.A., Worth A.P. Prediction of Acute Rodent Toxicity on the Basis of Chemical Structure and Physicochemical Similarity // Mol. Inf. 2011. Vol. 30. № 2-3. - P. 267-275.
33. Rivere P. Quality et Statistique / P. Rivere // Courrier des statistique. - Paris: INSEE. - 1999, - №90. - P. 47-58.
34. Tiperciuc I., Sarbu C. Prediction ofthe Chromatographic Retention (lipophilicity) of Some New Methyl-Thiazole-Oxadiazoline Derivatives by Multivariate Regression Methods. J. Liq. Chrom. Rel. Technol. 29 (2006) 2257-2270.
