ХЕМОМЕТРИЧНІ МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ ПОХІДНИХ ХІНОЛІНУ Текст научной статьи по специальности «Прочие медицинские науки»

10. Surface sensitivity of Auger-electron spectroscopy and X-ray photoelectron spectroscopy / Powell C. J. et. al. // Journal of Electron Spectroscopy and Related Phenomena. 1999. Vol. 98-99. P. 1-15. doi: http://doi.org/10.1016/s0368-2048(98)00271-0

11. Baran G. Auger Chemical Analysis of Oxides on Ni-Cr Alloys // Journal of Dental Research. 1984. Vol. 63, Issue 1. P. 76-80. doi: http://doi.org/10.1177/00220345840630012001

12. Leinenbach C., Eifler D. Fatigue and cyclic deformation behaviour of surface-modified titanium alloys in simulated physiological media // Biomaterials. 2006. Vol. 27, Issue 8. P. 1200-1208. doi: http://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2005.08.012

Дата надходження рукопису 25.12.2018

Mykhaylo Vasylyev, Doctor of Physics and Mathematics, Professor, Department of Physical Basics of Surface Engineering, Institute of Metal Physics of the National Academy of Sciences, Akademika Vernadskoho blvd., 36, Kyiv, Ukraine, 03142 E-mail: vasil@imp.kiev.ua

Svetlana Voloshko, Doctor of Physics and Mathematics, Professor, Department of Metal Physics, National Technical University of Ukraine "Igor Sikorsky Kyiv Polytechnic Institute", Peremohy ave., 37, Kyiv, Ukraine, 03056

E-mail: voloshkosvetlana13@gmail.com

Petr Gurin, PhD, Associate Professor, Department of Prosthetic Dentistry, Shupika National Medical Academy of Postgraduate Education, Dorohozhytskoho str., 9, Kyiv, Ukraine, 04112 E-mail: dr.huryn17@gmail.com

УДК :547.831:54.08:54-145.55 DOI: 10.15587/2313-8416.2019.155424

ХЕМОМЕТРИЧН1 МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕННЯ БЮЛОГ1ЧНО1 АКТИВНОСТ1 ПОХ1ДНИХ Х1НОЛ1НУ

© О. А. Бражко, М. П. Завгороднш, G. О. Карпун, О.О. Бражко, Я. I. Романенко, А. М. Богдан

Важливою характеристикою хгмгчних сполук е Их б1олог1чна активнкть, осюльки ii наявтсть може стати основою для використання речовини в терапевтичних щлях, або, навпаки, обмежити можли-востг його практичного застосування внаслгдок прояву побгчних i токсичних ефектгв. Комп'ютерна оц1нка спектра бiологiчноi активностi дае можливiсть визначити найбшьш перспективн напрямки для тестування фармакологiчноi dii конкретних речовин i вiдсiяти потенцшно небезпечнi молекули на рантх стадiях до^джень. Опис структури молекул оргатчного з'еднання реал1зовано в PASS за допо-могою дескрипторiв атомних околиць (Multilevel Neighborhoods of Atoms)

Ключовi слова: "структура-активнкть", спектр бiологiчноi активностi, прогнозування, PASS, передба-чувальна здатнiсть, QSAR

1. Вступ

В даний час близько 80 млн. pi3Hm xiMi4Hm сполук е для тестування у виглядi вже синтезованих зразшв. В реестрацшнш CTCTeMi Chemical Abstracts Service метиться шформащя про 138 млн. ор-гашчних i неоргашчних речовин, описаних в лтгера-турi з початку XIX столитя. In silico згенеровано сотш мшьйошв структурних формул оргашчних молекул разом з вихвдними реагентами i реакциями синтезу i понад 166 млрд. структурних формул, повшстю покривають хiмiчний проспр, що включае до 17 атомiв C, N, O, S i галогешв [1].

Поява в№но-доступних програм дала змогу отримувати шформацш про структуру та бюлопчну активнють хiмiчних сполук, створювати необхвдш передумови для розвитку методiв дизайну лшв, зас-нованих на структурi лiгандiв i прогнозувати профiлi бiологiчноi активносп для нових речовин.

Серед похвдних хiнолiну iснуе значна кшьшсть бiологiчно активних сполук широкого спектру до, якi можуть стати основою для нових бiорегуляторiв [2, 3]. Для вибору таких сполук вивчаеться спектр 1'х бiологiчноi активностi, рiвень потенцiйноi токсич-ностi, визначаеться !х фармакодинамiка, чим пояс-нюеться практична доцiльнiсть використання методiв хемоiнформатики.

Нижче розглянуто хемометричнi методи аналiзу бiологiчноi активностi хiмiчних сполук, в PASS методi аналiзу залежностей "структура-актившсть» та QSAR аналiзу за допомогою розроб-леного нового програмного засобу QuS [4].

2. Л1тературний огляд

Традицшно при моделюваннi властивостей хiмiчних сполук використовують методи квантовоi ими, молекулярного моделювання та хiмiчноi ш-

форматики. Першi два методи, зазвичай, використо-вують для штерпретацп вже вщомих феноменiв. Хiмiчна iнформатика, як роздш теоретично! xiMil, ба-зуеться на сво!й власнiй моделi. На в1дм1ну вiд кван-тово! xiMii', де молекули представленi як ансамблi електронiв та ядер i де силовi поля мають зв'язок з класичними атомами та зв'язками, xiмiчна шформа-тика розглядае молекули як об'екти у просторi xiмiчниx дескрипторiв. Властивiсть, що моделюеться, представлена як функщя цих дескрипторiв. Значения дано! функцп визначаеться за допомогою методiв машинного навчання i, зазвичай, представлена як модель, що пов'язуе структуру сполуки з його власти-востями («структура-властивють» - QSPR (Quantitative Structure Property Relationship). Наразi методи xiмiчноi iнформатики використовуються для виршення такиx задач, як моделювання та прогно-зування фiзико-xiмiчниx властивостей молекул, бюлопчно! активностi та розробка новт лiкарськиx засобiв [5].

Розробка лшв - унiкальний мультидисци-плiнарний процес, спрямований на створення нового терапевтичного агента з максимально корисними i безпечними властивостями. У свгговш практицi розробка орипнального препарату включае двi функцiально пов'язаиi стадii:

1. Вивчення (discovery).

2. Впровадження або створення (development).

На першiй стадii ввдбуваеться ввдкриття або

синтез ново! молекули потенцшного препарату. Бiльшiсть новиx кандидата у лiкарськi засоби вияв-ляють за допомогою одного з трьоx пiдxодiв:

1) xiмiчно! модифiкацi! вщомт молекул;

2) скринiнгу бiологiчно! активносп велико! кiлькостi природниx сполук або !xmx модифiкацiй;

3) спрямованого синтезу (рацюнальний дизайн), заснованого на розумшш бiологiчниx ме-xаиiзмiв, а також xiмiчно! структури i Ф1зико-xiмiчниx властивостей дослiджуваниx речовин.

Витрати на пошук, дизайн, синтез та скриншг речовин, а у подальшому на доклiнiчнi i клiнiчнi до-слiджения потенцiйного препарату складають разом до 1 млрд. доларiв [6]. Тривалють такиx дослiджень в середньому складае 10-12 рошв.

З 2000-x рошв почалася революц1я у галузi вивчення i перевiрки новиx л^р^кт засобiв. На змiну iнтуiтивному (випадковому) пiдxоду прийшов рацiональний дизайн лЫв, що забезпечуе створення молекулярно! структури л^ар^к^ засобiв на основi шформацп про будову вщповвдного рецептора. Мшатюризащя i автоматизацiя (робототеxнiка) дозволили шдняти xiмiчнi та фармакологiчнi дослщжен-ня на новий ступiнь. Особливо значними в цш галузi стали високопродуктивш скринiнговi теxнологii, що забезпечують визначення фармакологiчноi актив-ностi десятшв тисяч речовин за короткий термш. Почали бурxливо розвиватися новi напрямки науковиx дослiджень: xемоiнформатика, що включае р1зно-манiтнi xiмiчнi бiблiотеки, комп'ютерний дизайн, комбiнаторна xiмiя.

За останш роки загальну еволюцiю пiдxодiв, форм та методiв було трансформовано i об'еднано у систему науковт дослвджень - drug design з викори-

станням великого спектра комп'ютернт методiв (in silico).

3. Мета та задачi дослiдження

Метою дослщження е систематизацiя та уза-гальнення даииx, отриманиx експериментальними методами для створення модульного базису, який надалi може бути використаний для направленого та бшьш селективного пошуку бiоактивниx сполук iз заданими xарактеристиками.

Для досягнення мети були поставленi наступиi

задача

1) провести вивчення кваитово-xiмiчниx констант 4-замщент xiнолiну та визначити взаемозв'язок мш особливостями структури rax^m xiнолiн-4-тiолу з величиною ix бiологiчниx ефектiв

2) визначити бiологiчну актившсть вперше синтезованиx сполук

4. Матерiали та методи досл1дження

Бiологiчна актившсть оргашчно! сполуки е результат !! взаемодi! з бiологiчним об'ектом. Вона за-лежить вiд xарактеристик сполуки (структури його молекули), бюлопчного об'екта (вид, стать, вiк, та ш.); способу впливу (шляx введення, доза) i особли-востей умов експерименту. У PASS бiологiчна актившсть описуеться яшсно ("активне" або "неактивне"); при кiлькiсниx даииx з'еднання визнаеться «актив-ним», якщо полуефективна концентрацiя менше 10 мкм. спектр бюлопчно! активностi оргаиiчноi сполуки - це безлiч рiзниx видiв бюлопчно! актив-ностi, як! вiдображають результат його взаемоди з рiзними бюлопчними об'ектами. Вш ввдображае "внутршш" даному з'еднанню властивостi, що зале-жать пльки в1д будови його молекули. Вводячи це узагальнююче поняття, забезпечуемо можлив1сть об'еднання великиx масивiв дант з рiзниx джерел, оск1льки шформа^ з конкретно! публiкацi! не оxо-плюе всix аспектiв 61олог1чно! ди, описуваного в ньому оргаиiчноi сполуки. При цьому дотримуемося принципу «презумпци невинностi»: в PASS прий-маеться, що сполука не володiе тими видами бюлопчно! активносп, як1 не вказаш в його спектрi. Хоча не можна виключати ситуацп, коли шформащя про 6удь-як1 активностi оргашчно! сполуки була знайдена в доступна джерелаx, або воно володiе де-якою 61олог1чною активнiстю, але на цю активнiсть з'еднаиия ще не ввдчувалося. Це наближення не ро-бить 1стотного впливу на результата аналiзу залеж-ност1 «структура-активнiсть» i виконуваного на ц1й основ1 прогнозу завдяки статистично! ст1йкост1 вико-ристовуваного в PASS методу розраxунку [7]. Про-гнозований PASS спектр бюлопчно! активносп ор-гаиiчно! сполуки включае в себе фармаколопчш ефекти, молекулярш меxанiзми дп, специфiчну ток-сичшсть i по61чну д1ю, метаболiзм, а також вплив на небажаш мшеш, молекулярний транспорт, генну експресш.

Для пошуку математичниx кореляцiй «структу-ра-бюлопчна активнiсть» була використана програма тд назвою QuS [3]. Одним 1з його завданням е ште-грування та координування р0оботи другиx програм-

них 3aco6iB, яю виконують OKpeMi етапи аналiзу. Дана розробка складаеться з двох частин: iнтерфейсу кори-стувача у виглядi веб-сторiнки та веб-сервера. Управ-лiння програмою (веб-сервером) здшснюеться через веб-сторiнку, на якш розмiщено необхiднiй шструмен-тарiй та на яких виводяться результати аналiзу.

Дана програмна розробка написана на мовi програмування Object Pascal (веб-сервер) та JavaScript (штерфейс користувача) з використанням готових класiв та бiблютек (Ararat Synapse, LCLBase, SynEdit) з ввдкритим вхiдним кодом. Для виконання окремих етапiв QSAR аналiзу було використано ряд програмних засобiв, таких як: PaDEL-Descriptor, McQSAR GUSAR.

Перевiрка правильностi та коректностi робо-ти програми булу здiйснена шляхом проведення

аналiзу на основi вже шнуючих результатiв QSAR з публiкацii у вщповщних наукових журналах. Було проведено ряд аналiзiв для отримання коре-ляцiйних моделей з використанням генетичного алгоритму. Статистична характеристика отримано-го рiвняння була порiвняна iз вiдповiдною стати-стичною характеристикою рiвнянь QSAR моделей з вiдiбраних для перевiрки публiкацiй. Для програми використовувався метод багатовимiрноi' статистики. Загальний розмiр вибiрки, яка була вико-ристана для комп'ютерних розрахуншв бiльше 150 сполук.

5. Результати дослвджень

Об'ект дослiдження: 4-замiщенi хшолши (рис. 1).

(7-chloro-4-quinolyl> Рис. 1. Використаш речовини для PASS аналiзу

Суть комп'ютерного аналiзу полягае у викори-станнi методiв квантово1' та молекулярно1' механiки для пошуку можливо1' просторово1' конформацii до-слiджуваних сполук при 1'х зв'язуваннi iз обраних мшенню, найчастiше - ензим.

Програмний алгоритм забезпечуе виконання розроблено1' методики проведення PASS до-слщження:

- передача налаштування PASS аналiзу разом з даними про будову структур молекул та вщповвдни-ми експериментальними даними сервера;

- опрацювання вхiдних даних користувача сервером та створення вхiдних даних для ряду опе-рацiй:

1) пошук енергетично вигiдних конформацiй молекул (з мшмальною потенцiйною енергiею);

2) вирiвнювання структур з а шаблоном (Structural alignment) - вибiр такого просторово розмщення молекулярно1' структури без змiн дов-жина зв'язкiв та валентнiсть купв, за якого структури молекул максимально «накладаються» одна на одну [8, 9].

Таблиця 1

Прогноз бюлопчно1 активносп 4-хлорохшолшу, 4-хлор-2-метшхшолшу 4-хлор-2-феншхшолшу, 4,7-дихлорхшолшу _та його похздних_

Види бiологiчноi активностi PA for Activity (Pj for Activity) Антиоксидантна активнiсть Протипу-хлинна дГя (шпбггор фосфоль пази D Glycosylp hosphatidy linositol Пропво-себо-рейна дГЯ Мем-браноп-ротекто-ра акти-втсть Log P

шпбггор суперок-сиддис-мутази шпбггор перок-сидази NADPH шпбггор депдро-ген-ази Таурин

1 2 3 4 5 6 7 8

4-Rn-quinolyl

R1: -S-CH2-COOH 0,914 0,003 0,794 0,013 0,653 0,042 0,905 0,003 0,826 0,014 0,783 0,023 0,75

R2: -S-CH2-CH2-COOH 0,736 0,010 - 0,610 0,053 0,891 0,004 0,795 0,020 0,855 0,008 0,90

R3: -S-CH2-CH2(NH2)-COOH 0,884 0,004 0,905 0,003 0,243 0,048 0,783 0,016 0,904 0,004 0,746 0,037 0,90

R4: -S-CH2-CH2(OH)-COOH 0,682 0,015 0,748 0,019 0,499 0,089 0,864 0,005 0,758 0,027 0,720 0,048 2,33

R5: -S-CH2(COOH)-CH2-COOH 0,528 0,033 0,668 0,032 0,285 0,030 0,828 0,009 0,317 0,117 0,544 0,120 2,20

R6: -Cl 0,687 0,014 0,138 0,046 0,878 0,004 0,929 0,002 0,882 0,005 0,669 0,071 -0,20

2-phenyl-4-Rn-quinolyl

R1: -S-CH2-COOH 0,883 0,004 0,876 0,004 0,753 0,021 0,866 0,005 0,724 0,033 0,758 0,032 2,10

R2: -S-CH2-CH2-COOH 0,638 0,019 0,817 0,010 0,717 0,028 0,847 0,006 0,662 0,044 0,832 0,012 2,26

R3: -S-CH2-CH2(NH2)-COOH 0,835 0,005 0,942 0,002 0,606 0,054 0,696 0,036 0,861 0,008 0,717 0,049 2,25

R4: -S-CH2-CH2(OH)-COOH 0,581 0,025 0,848 0,006 0,406 0,006 0,810 0,011 0,588 0,057 0,687 0,063 3,69

R5: -S-CH2(COOH)-CH2-COOH 0,528 0,033 0,668 0,032 0,673 0,038 0,828 0,009 0,317 0,117 0,544 0,120 3,56

R6: -Cl 0,586 0,024 0,893 0,004 0,931 0,003 0,920 0,003 0,586 0,024 0,623 0,091 1,15

2-methyl-4-Rn-quinolyl

R1: -S-CH2-COOH 0,836 0,005 0,765 0,017 0,809 0,012 0,765 0,020 0,693 0,039 0,767 0,028 1,58

R2: -S-CH2-CH2-COOH 0,638 0,019 0,817 0,010 0,717 0,028 0,847 0,006 0,662 0,044 0,832 0,012 1,73

R3: -S-CH2-CH2(NH2)-COOH 0,761 0,009 0,892 0,004 0,686 0,034 0,486 0,105 0,849 0,010 0,728 0,044 2,25

R4: -S-CH2-CH2(OH)-COOH 0,491 0,040 0,714 0,025 0,697 0,032 0,666 0,044 0,540 0,065 0,700 0,057 3,16

R5: -S-CH2(COOH)-CH2-COOH 0,445 0,051 0,225 0,091 0,744 0,023 0,697 0,036 0,282 0,131 0,573 0,110 3,03

R6: -Cl 0,495 0,039 0,743 0,020 0,930 0,003 0,822 0,009 0,809 0,017 0,642 0,083 0,62

7-chloro-4-Rn-quinolyl

R1: -S-CH2-COOH 0,810 0,006 0,811 0,011 0,851 0,010 0,935 0,002 0,851 0,010 0,750 0,035 0,64

R2: -S-CH2-CH2-COOH 0,508 0,036 0,721 0,024 0,246 0,046 0,926 0,003 0,826 0,014 0,825 0,013 0,79

R3: -S-CH2-CH2(NH2)-COOH 0,726 0,011 0,912 0,003 0,508 0,086 0,851 0,006 0,917 0,004 0,707 0,054 0,79

R4: -S-CH2-CH2(OH)-COOH 0,581 0,025 0,848 0,006 0,406 0,006 0,810 0,011 0,588 0,057 0,687 0,063 2,22

R5: -S-CH2(COOH)-CH2-COOH 0,416 0,060 - 0,580 0,062 0,916 0,003 0,635 0,049 0,517 0,129 2,10

R6: -Cl 0,526 0,033 0,164 0,033 0,890 0,004 0,945 0,002 0,886 0,005 0,639 0,084 -0,31

Використання цього методу дало можливють встановити, що синтез S-гетерозамiщенiх тюкислот та !х похiдних представляеться перспективним, а створення комбшаторно! бiблiотеки ошгашзуе про-

цес подальшо! цiлеспрямованоi розробки дослiджу-ваних сполук.

Для речовин, у яких сума ймовiрностей була найбiльшою, були зроблеш квантово-хiмiчнi розра-хунки (рис. 2).

Рис. 2. Квантово-хiмiчнi розрахунки зарядiв чотирьох найперспективнiших молекул: a - 2-amino-3-[(2-phenyl-4-quinolyl)sulfanyl]propanoic acid; б - 2-[(7-chloro-4-quinolyl)sulfanyl]acetic acid; в - 2-[(2-methyl-4-quinolyl)sulfanyl]acetic acid; г- 2-(4-quinolylsulfanyl)acetic acid

б

a

г

Отримаш розрахунковi данi молекулярних де-скрипторiв далi використано для проведения QSAR аналiзу за загальною вибраною методикою проведения QSAR аналiзу програмою QuS. Вiдiбрано ко-реляцшш рiвияния та зроблено експериментальнi пе-ревiрки отриманих кореляцiй.

З використанням власно! программ! розро-бки QuS було побудовано декшька тисяч регре-сiйних рiвнянь iз рiзною статистичною надшшс-тю та прогностичною силою. Спочатку серед них було вiдiбрано лише п рiвняння, квадрат коефщь ента кореляци R2 та квадрат коефiцiента крос-валвдаци Q2 яких бiльшi за 0,7, пiсля чого було проаналiзовано отриману другу вибiрку моделей. З друго! вибiрки були ввдбраш моделi, якi вико-

log(IC50) = 115.6581 • most+ve potential + (-0,1763) 5.1891 R2 = 0.8467 , Q2 = 0.745

Попереднш аиалiз фiзико-хiмiчних властивос-тей та отриманих значень ДМС привiв до наступних висновшв щодо залежностi мiж структурами досль джуваного набору сполук та LD50 для мишей при внутршньоочеревному способi введения:

- вiрогiднiсть прояву токсичного ефекту зрос-тае, якщо:

1) значения молярно! рефракцп складае менше

70 см3;

2) значения лшофшьносп (Log P) бшьше оди-

ницi;

3) сумарна шльшсть атомiв менша 30;

- вiрогiднiсть прояву токсичного ефекту менша у сполук, яш мають:

1) бшьшу кiлькiсть вiльних кислотних груп (карбоксильних);

2) менше значения iнтегральноi суми атомних поляризацш молекули, включаючи атоми Пдрогену;

ристовували не бiльше чотирьох ДМС, R2 та Q2 були бiльшi за 0,75, рiвняння не мктило специфь чних математичних функцш, якi використовуе у свош робоп генетичний алгоритм ПЗ McQSAR (наприклад, функци «мiнiмуму» та «максимуму»). Серед отриманих рiвнянь було вибрано три, яш й були використанi у якосп кiнцевих регресiйних моделей. У тому чи^ було побудовано кореля-цiйнi моделi на основi даних щодо антибактерiа-льних та протизапальних властивостей похвдних хiнолiну [10, 12]. У другш публшаци вихiднi даш представленi у виглядi нашвмаксимально! шпбу-ючо! концентрацп (IC50) сполук по ввдношенню до фосфодiестерази 4 (PDE-4).

Отримано наступну регресшну модель:

• Q-2 + (-6.094) • 5xch + 0.0058 • SK(hydrophobic area) -

(1)

3) б№шу кiлькiсть метильних груп (СНз) та бiльшу кiлькiсть атомiв Оксигену [6, 8].

5. Висновки

1. Визначено взаемозв'язок та кореляцшш фа-ктори мiж дослiдженими фiзико-хiмiчними параметрами, iитенсивнiстю прогнозовано! бюлопчно! ди, експериментально встаиовленими значениями LD50 та особливостями будови дослвджуваних сполук, на основi чого запропоновано ряд рекомендацшних ви-сновкiв щодо пiдвищения бюлопчно! ефективностi сполук на основi хшолш-4-тюлу.

2. Проведено комплексний аналiз за допомо-гою PASS-прогнозу та QSAR аналiзу, показникiв бiологiчноi дii iз формулюванням кiнцевих виснов-кiв про залежносп мiж особливостями структури похвдних хiнолiн-4-тiолу з величиною 1'х бюлопчних ефектiв.

Л1тература

1. Бражко О. А. Бюлопчно активнi похiднi хшолшу та акридину з азото- та арковмюними функцiональними група-ми: дис. ... д-ра бюл. наук / 1нститут бiоорганiчноl хiмil та нафтохiмil НАН Укра1ни. KniE, 2005. 456 c.

2. Zavgorodniy M. P., Brazhko A. A., Veselkov A. V. QuS: A Software for Automated QSAR analysis of Biologically Active Compounds: VII intern. conf. // Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles-2015. Kharkiv: Ekskluziv Publ., 2015. P. 26.

3. Zefirov N. S., Palyulin V. A. Fragmental Approach in QSPR // Journal of Chemical Information and Computer Sciences. 2002. Vol. 42, Issue 5. P. 1112-1122. doi: http://doi.org/10.1021/ci020010e

4. Martin T. M. Toxicity Estimation Software Tool (TEST). Washington: U.S. Environmental Protection Agency, 2016. URL: https://www.epa.gov/chemical-research/toxicity-estimation-software-tool-test

5. Леск А. Введение в биоинформатику. Москва: БИНОМ. Лаб. знаний, 2009. 318 с.

6. Головенко Н. А. Физико-химическая фармакология. Одесса: Астропринт, 2004. 720 с.

7. Virtual Computational Chemistry Laboratory - Design and Description / Tetko I. V. et. al. // Journal of Computer-Aided Molecular Design. 2005. Vol. 19, Issue 6. P. 453-463. doi: http://doi.org/10.1007/s10822-005-8694-y

8. QSAR analysis on some 8-methoxyquinoline derivatives as H37RV inhibitors / Prajapati K. et. al. // International Journal of ChemTech Research. 2011. Vol. 193. P. 408-422.

9. Abhinav P. M. 2D-QSAR study of 2,5-dihydropyrazolo[4,3-c]quinoline-3-one a novel series of PDE-4-inhibitors // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Sciences. 2012. Vol. 3, Issue 1. P. 105.

10. Vainio M. J., Johnson M. S. McQSAR: A Multiconformational Quantitative Structure-Activity Relationship Engine Driven by Genetic Algorithms // Journal of Chemical Information and Modeling. 2005. Vol. 45, Issue 6. P. 1953-1961. doi: http://doi.org/10.1021/ci0501847

11. Ruddigkeit L., Blum L. C., Reymond J.-L. Visualization and Virtual Screening of the Chemical Universe Database GDB-17 // Journal of Chemical Information and Modeling. 2013. Vol. 53, Issue 1. P. 56-65. doi: http://doi.org/10.1021/ci300535x

12. Robustness of Biological Activity Spectra Predicting by Computer Program PASS for Noncongeneric Sets of Chemical Compounds / Poroikov V. V. et. al. // Journal of Chemical Information and Computer Sciences. 2000. Vol. 40, Issue 6. P. 13491355. doi: http://doi.org/10.1021/ci000383k

Дата надходження рукопису 06.12.2018

Бражко Олександр Анатолшович, доктор бюлопчних наук, завщувач кафедри, кафедрa хiмii, Запорь зький нацiональний унiверситет, вул. Жуковського, 66, м. Запорiжжя, Украша, 69600 E-mail: brazhko.o.a@gmail.com

Завгороднш Михайло Петрович, доцент, кафедра ими, Запорiзький нацюнальний унiверситет, вул. Жуковського, 66, м. Запорiжжя, Украша, 69600 E-mail: zm311270@gmail.com

Карпун Свген Олександрович, кафедра хiмii, Запорiзький нацiональний унiверситет, вул. Жуковського, 66, м. Запорiжжя, Украша, 69600 E-mail: ekarpun@gmail.com

Бражко Олена Олександр1вна, старший викладач, кафедра фiзiологii', iмунологii' i бiохiмii' з курсом ци-вiльного захисту та медицини , Запорiзький нацiональний унiверситет, вул. Жуковського, 66, м. Запорь жжя, Украша, 69600 E-mail: hellen.brazhko@gmail.com

Романенко Ян1на 1гор1вна, асистент, кафедра патоморфологи, судовог' медицини та пстологп, Донець-кий нацiональний медичний унiверситет, вул. Привокзальна, 27, м. Лиман, Донецька область, Украша, 84404

E-mail: zmunchilo18@gmail.com

Богдан Анна Михайл1вна, асистент, кафедра медично! бiологii, Донецький нацюнальний медичний уш-верситет, вул. Привокзальна, 27, м. Лимаи, Донецька область, Украша, 84404 E-mail: aney.bogdan@gmail.com