CC BY
11
Губарь Светлана Николаевна, кандидат фармацевтических наук, заведующая лабораторией, Государственная научно-исследовательская лаборатория по контролю качества лекарственных средств, Национальный фармацевтический университет, ул. Пушкинская, 53, г. Харьков, Украина, 61002 Е-mail: labcq@ukr.net
Нетёсова Кристина Юрьевна, кандидат фармацевтических наук, ассистент, кафедра токсикологической химии, Национальный фармацевтический университет, ул. Пушкинская, 53, г. Харьков, Украина, 61002 Е-mail: kulikovskaja.k@gmail.com
УДК 615.012.1.076:547.789.1 DOI: 10.15587/2313-8416.2016.61078
ВИКОРИСТАННЯ П1ДХОД1В IN SILICO ДЛЯ РАЦЮНАЛЬНОГО ДИЗАЙНУ ПО-ТЕНЦ1ЙНИХ АНТИКОНВУЛЬСАНТ1В З ГРУПИ 5-ЗАМ1ЩЕНИХ 2-(К-АМШО)-1,3,4-Т1АД1АЗОЛ1В
© Л. О. Перехода, I. В. Драпак, I. В. Сич, Т. О. Цапко
Сучасн тдходи до рацюнального дизайну лжарських 3aco6ie, зокрема i проти судомних 3aco6ie, обов 'язково включають використання комп 'ютерних методiв анализу кореляцтних зв 'язюв, зокрема проведення ^)8АК-анал1зу. Тому нами було використано серю перспективних протисудомних 5-замщених 2-(R-амiно)-1,3,4-тiадiазолiв для виявлення основних дескрипторiв, що мають вплив на активнкть та одержанi QSAR-моделi, що можуть бути використанi в щлеспрямованому пошуку потенцтних антиконвульсантiв.
Мета. Метою даноi роботи було виявлення кореляцт та формування на iх основi рекомендацш щодо рацiонального дизайну протисудомних агентiв в ряду 5-замщених похiдних 2-(R-амiно)-1,3,4-тiадiазолу. Методи. Для розрахунку молекулярних дескрипторiв i побудови QSAR-моделей були використанi про-грамт пакети: Hyper-Chem 7.5 i BuildQSAR.
Результати. Для виявлення тформативних молекулярних дескрипторiв, що найбшьш адекватно вiдоб-ражають особливостi молекул, що вiдповiдають за прояв антиконвульсивноi активностi, було проведено регрестний анализ -з використанням в якостi залежних змтних експериментально визначених пара-метрiв тяжкостi судом, тривалостi судомного нападу, латентного перюду та вiдсотку тварин, що вижили та незалежних змiнних - розрахованих 3D дескрипторiв молекул сполук. Для цього здтснено ро-зрахунок математичних багатопараметричних QSAR-моделей. Виявлено, що протисудомна активтсть до^джуваних сполук залежить вiд значення енергт граничних молекулярних орбталей та коефщенту розподшу вода-октанол logP, причому тяжюсть судом зменшуеться та латентний перюд подов-жуеться при збiльшеннi величин лiпофiльностi та об 'ему молекули. Збшьшення поляризуемостi негативно впливае на протисудомну активтсть синтезованих сполук. Тривалкть судомного нападу та час виживання тварин скорочуються при зменшеннi величини ЕНВМО, тобто при збiльшеннi величин вiд 'емних значень енерги нижчоi вакантноi молекулярноi орбiталi, що вiдповiдае посиленню електроно-акцепторних властивостей сполук.
Висновки. На основi проведеного QSAR-аналiзу отримано ряд статистично вiрогiдних QSAR-моделей, що призначеш для доекспериментального прогнозування ефективних антиконвульсантiв i-з заданим набором властивостей серед похiдних 1,3,4-тiадiазолу. Для даноi групи сполук за допомогою регресшно-го анализу виявленi найбшьш значимi дескриптори в залежностi «структура - активнкть», а саме лмоФ-льн-^ь, енергiя нижчоi вакантноi молекулярноi орбiталi та об 'ем молекули
Ключовi слова: юльюсний взаемозв 'язок «структура-активтсть», молекулярш дескриптори, похiднi 1,3,4-тiадiазолу, протисудомна активтсть
Modern approaches to rational design of remedies, particularly, anticonvulsants as well, must include the use of computer analysis methods of correlations, in particular, (Q)SAR-analysis. Therefore, a series of promising anticonvulsants among 5-substituted 2-(R-amino)-1,3,4-thiadiazoles to detect the main descriptors, influencing activity, and obtained QSAR-models, which can be used in the targeted search of promising anticonvulsants, have been used by us.
Aim. The aim of the given manuscript was to detect correlations and to form on their basis recommendations concerning the rational design of anticonvulsant agents among 5-substituted 2-(r-amino)-1,3,4-thiadiazoles. Methods. Hyper-Chem 7.5 and BuildQSAR Software were used to calculate molecular descriptors and QSAR-models construction.
Results. The regression analysis with the use of experimentally determined parameters of the severity of seizures, duration of seizures, latency period and the percentage of animals survived as dependent variables, and calculated 3D descriptors of compounds' molecules as independent variables has been carried out for
detection of the informative molecular descriptors, showing most adequately the features of molecules, responsible for the manifestation of the anticonvulsant activity. The calculation of the mathematical multiparameter QSAR-models has been carried out for this purpose. It has been shown, that anticonvulsant activity of the analyzed substances depends on the energy values of limit molecular orbitals and octanol-water partition coefficient logP, and besides, the severity of seizures decreases and latency period increases with both lipophility values and molecule's volume increasing. The increase of polarizability has negative impact on the anticonvulsant activity of the synthesized compounds. The duration of seizures and animal survival time are reduced with decreasing of EHOMO value, i.e. with increasing of quantities of negative energy values of the lower vacant molecular orbital, which corresponds to strengthening of electron properties of compounds. Conclusion. A statistically significant number of QSAR-models intended for the pre-experimental prediction of the effective anticonvulsants with prescribed set of properties of 1,3,4-thiadiazole derivatives. The most important descriptors in "structure - activity" dependence, i.e. lipophility, energy values of the lower vacant molecular orbital and molecular volume, have been determined by regression analysis for the given group of substances
Keywords: "structure - activity" quantitative dependence, molecular descriptors, 1,3,4-thiadiazole derivatives, anticonvulsant activity
1. Вступ
В даний час все бшьшого значения набувають комп'ютерш методи, як дозволяють значно рацю-налiзувати пошук нових БАР. Найбшьш розповсюд-жеш методики - це розрахунок взаемозв'язшв м1ж певним видом фармаколопчно! активносп i параметрами структури молекул - якюний (SAR) або шль-шсний (QSAR) [1]; на даний момент вони широко використовуються для дизайну та розробки сучасних протисудомних препарапв.
2. Постановка проблеми у загальному ви-гляд^ актуальшсть теми та и зв'язок i3 важливи-ми науковими чи практичними питаннями.
Лггературш дан про залежнють протисудом-но! дд рiзних хiмiчних клаав сполук вщ ix структури на даний момент мають в основному якюний характер. Тому визначення шлькюних взаемозв'язшв важ-ливо для теорп i практики розробки нових протисудомних засобiв.
3. Анат останнiх досл1джень i публжацш, в яких започатковано розв'язання даноТ проблеми i на якi спирасться автор
Протягом останнix рок1в нами проводиться робота по пошуку ефективних антиконвульсанпв серед сполук класу п'ятичленних азогетероцимв -похвдних 1,2,3-триазолiв, 1,2,4-триазолiв, 1,3,4-ок-садiазолiв та 1,3,4-тiадiазолiв [2-6]. Наступним кро-ком таких дослвджень стало одержання 5-замiщениx 2-(R-амiно)-1,3,4-тiадiазолiв да вивчення !х протису-домно! активносп [7, 8]. Для оптишзацл подальших дослвджень даного класу речовин з метою створення ефективних та безпечних лiкарськиx засобiв нами вважалося доцшьним здiйснити комп'ютерний аналiз залежностi ix протисудомно! дй' ввд структурних особ-ливостей молекул.
4. Видшення мевир1шеми\ рашше частин загальноТ проблеми, якiй присвячена стаття
(Q)SAR аналiз е важливим шструментом щен-тифкацп фармакофорних фрагментiв в БАР та доз-воляе оптимiзувати пошук нових ефективних лiкiв. На сьогодшшнш день системний кореляцiйний аналiз в ряду 5-замiщениx 2-(R-амiно)-1,3,4-тiадiазолiв не
проводився, проте е необхщним кроком на шляху виявлення «сполук-лвдер1в» для пошуку «вдеального» протисудомного препарату серед даних сполук.
5. Формулювання цiлей (завдання) CTaTTi.
Метою даного дослщження е виявлення коре-ляцш та формування на 'х основ1 рекомендацш щодо рацюнального дизайну протисудомних агенпв в ряду 5-замщених похвдних 2-(R-амiно)-1,3,4-тiадiазолу.
6. Виклад основного матерiалу дослiдження (методiв та об'eктiв) з обгрунтуванням отриманих результатiв.
Для дослщження було вибрано 14 сполук (табл. 1), що належать до 5-замщених поxiдниx 2-(R-амiно)-1,3,4-тiадiазолу з встановленим рiвнем про-тисудомно' активностi i були синтезованi на кафедрi медично' xiмü' НФаУ [7, 8].
З метою виявлення шформативних молеку-лярних дескрипторiв, що найбiльш адекватно ввдоб-ражають особливостi молекул, що вщповщають за прояв антиконвульсивно! активностi, був проведений регресшний аналiз i3 використанням в якостi залеж-них змшних експериментально визначених пара-метрiв тяжкосп судом, тривалостi судомного нападу, латентного перюду та вiдсотку тварин, що вижили (табл. 2) та незалежних змiнниx, а саме розрахованих 3D дескрипторiв молекул сполук, що дослвджувалися [9]. Для розрахунку 3D дескрипторiв геометрiю молекул було ошгашзовано з побудовою молекул найбiльш стабшьно! конформацп з використанням програмного пакету Hyper-Chem 7.5 [10]. Як пара-метри, що характеризують структуру молекул сполук, були вибран енергетичн характеристики (за-гальна енергiя ошгашзованих структур молекул (Е) та ii' складовi - енергiя зв'язк1в (ЕЗ), енерпя пдратаци (ЕГ), енергiя iзольованиx атомiв (Е1А), електронна енергiя (ЕЕ), енерпя мiж'ядерниx взаемодiй (ЕМВ), а також величини енергiй граничних орбггалей енергй' вищо! зайнято' ЕВЗМО та нижньо'' вшьно' орбiталей ЕнвМО та теплота утворення (АНутв) (табл. 3). Обчис-лено також фiзико-xiмiчнi дескриптори: характеристики поляризаци молекул - дипольний момент молекул (д) та коефiцiент розподiлу октанол-вода (logP) (табл. 3). Проведений теоретичний розрахунок зна-
чень лшофшъносп для Bcix дослвджуваних сполук показав, що величини log P мають значення менше 5, що вiдповiдаe вимогам ведомого «Правила п'яти»
Лiпiнськи [11]. Величини протисудомно! активносп (ПА) дослвджуваних сполук в дозi 50 мг/кг наведено в табл. 2.
Таблиця 1
Структури 5-замщених 2-(R-амiно)-1,3,4-тiадiазолiв
N—N
R —
R .
Cполука R1 R2
1 H (CH2)3CH3
2 H CH3
3 COCH3 C2H5
4 COCHBrCH2CH3 C2H5
5 го C2H5
6 Cl C2H5
7 H3C C2H5
8 C2H5
9 COCH2Cl C2H5
10 COCH2Cl CH3
11 COCH2Cl SC2H5
12 COCH2C6H5 S O N—N - va лх^ H--CH,
13 . f\ O H CF3
14 O F3C SC2H5
Таблиця 2
Протисудомна активнiсть дослвджуваних сполук_
Сполука Латентний перюд, хв. Тяжкiсть судом, бали Тривалiсть судомного нападу, хв. Час виживання тварин, що загинули, хв Леталъшстъ, %
1 6,43±1,13 4,28±0,44 10,23±1,51 20,56±2,61 60,0
2 4,92±1,40 4,75±0,25 7,80±1,15* 18,72±1,25 80,0
3 3,55±0,65 4,56±0,24 10,40±1,35 12,50±2,15 80,0
4 6,12±1,54 3,50±0,52 8,45±1,26 15,12±2,52 60,0
5 4,42±1,23 4,30±0,42 8,48±1,46 14,23±2,35 60,0
6 4,25±1,36 4,42±0,25 10,43±2,16 15,28±2,24 80,0
7 3,14±0,54 4,74±0,32 12,43±2,25 16,12±2,34 100,0
8 3,35±0,64 4,85±0,45 8,25±2,28 12,46±2,18 100,0
9 5,36±1,43 4,54±0,43 10,28±2,55 17,13±2,42 80,0
10 5,16±1,46 4,15±0,46 12,16±2,43 19,20±2,34 60,0
11 4,27±1,21 4,59±0,24 14,16±2,12 19,27±2,35 100,0
12 4,50±1,12 3,68±0,28 9,52±1,52 14,15±2,30 60,0
13 5,26±1,15 4,05±0,30 9,15±1,54 13,50±3,22 60,0
14 10,26±1,45 2,38±0,28 7,14±1,27 22,56±3,22 20,0
Таблиця 3
Двох- та трьохпараметричш QSAR-модел «ПА%=а+Ь-Х1 + cX2 + dX3»
Модель Характеристика судом a b X1 c X2 d X3 r2 s F Q2 SPRESS
1 Тяжюсть судом 4,78 0,02 1АЕ 0,26 D - - 0,763 0,46 7,64 0,225 0,62
2 Тяжюсть судом 7,49 0,30 P -0,02 V - - 0,795 0,43 9,46 0,187 0,64
3 Латентний перюд 2,07 -0,86 P 0,04 V - - 0,706 1,37 5,46 0,200 2,12
4 Тяжкiсть судом 5,23 0,06 1АЕ -0,57 logP - - 0,873 0,36 10,67 0,539 0,51
5 Латентний перюд 4,68 -0,07 1АЕ 1,41 logP 0,52 P 0,847 1.08 8,49 0,241 1,80
6 Латентний перюд 1,77 0,02 СС1 1,57 P 0,05 V 0,877 0,98 11,13 0,386 1,59
7 Час виживання тварин 41,65 -0,032 ТЕ 0,04 ЕЕ 3,03 ЕНОМО 0.777 2.26 5,07 0,115 3,79
8 Час виживання тварин 42,48 3,42 EHOMO -1,76 P 0,072 V 0,860 1,84 9,45 0,393 2,79
9 Тяжкiсть судом 5,23 0,06 ТЕ -0,58 logP 0,05814 Ref 0,871 0,36 10,51 0,527 0,51
10 Тяжюсть судом 7,30 0.00 ЕЕ 0,16 R -0,018 V 0,868 0,37 10,23 0,400 0,58
Обчислеш за допомогою Hyper-Chem 7.5 елек-тронш та електростатичш молекулярш дескриптори включають величини рефрактивносп (Ref) та поляри-зованосп (P) молекул. На основ1 обчислених величин молекулярних дескриптор1в i величин бюлопчно! активносп досл1джуваних сполук нами були виявлеш кореляцп «структура-протисудомна активнiсть». Для цього здшснювали розрахунок математичних багато-параметричних QSAR-моделей за допомогою про-грами BUILD QSAR [12]. Побудову QSAR-моделей проводили за методикою GA-MLR (Genetic Algorithm of MultipleLinear Regression) [13].
Загалом якiсть отриманих QSAR моделей ощнювали за наступними статистичними параметрами: розмiр навчально! вибiрки (TV), коефiцieнт кореляцп (R), стандартне ввдхилення (S), критерiй Фiшера (F), статистична значимiсть (р). Прогнозуючу здат-нiсть моделей визначали методом крос-валщаци (LOO) за величинами коефiцieнта крос-валвдацп (за методом вилучення одше! сполуки з вибiрки та оцiнки коефщенту кореляцп) (Q2) та суми квадрапв похибки прогнозування (Spress) .
В результат проведених дослiджень отримано статистично вiрогiднi QSAR-моделi залежностей, що зв'язують антиконвульсивну дiю похвдних 5-замь
Predicted х Observed
щених похiдних 2-(К-амшо)-1,3,4-пащазолу iз струк-турними характеристиками вказаних сполук, вира-женими за допомогою квантово-хiмiчних i молекулярних дескрипторiв. Залежнiсть протисудомно! ди вiд величини цих параметрiв описуеться рiвняннями (табл. 4).
На рис. 1, а, б наведено графiчне порiвняння величин прогнозовано! та експериментально! активносп для найбiльш перспективних двопараметрич-них р8ЛЯ-моделей 1 та 2.
При аналiзi двопараметричних р8ЛЯ-моделей в ряду похщних 5-замiщених пох1дних 2-(R-амiно)-1,3,4-пащазолу найбiльшi величини коефiцiентiв ко-реляцп (0,706-0,795) та найкращi статистичнi показ-ники (критерiй Фiшера, рiвень значимосп) спостерi-гаються мiж тяжкiстю судом та такими квантово-хiмiчними дескрипторами, як енерпя iзольованих атомiв (Е1А), дипольний момент (Д), поляризуемiсть (Р) та об'ем молекули (V).
При використанш трьохпараметричних залежностей, яш базуються на величинах енергil iзольова-них атомiв (Е1А), рефрактивностi енергil мiж'я-дерних взаемодiй (ЕМВ), поляризуемосп (Р) i об'емi молекули (V), величина коефщента кореляцil лежить в межах 0,777-0,877.
Predicted х Observed
Observed
а б
Рис. 1. Графiчне порiвняння величин прогнозовано! та експериментально! активносп: a - QSAR-модел! 1; б - QSAR-моделi 2
Фармацевтичш науки
1оигпа1 «БаепееШве» №2/4(19)2016
Таблиця 3
Розраховат дескрипторы ___
Спо-лука Загальна енергш молекули Енерпя зв'язюв Енерпя 1зо-льованих атомш Електронна енергш Енерпя м1ж'ядерних взаемодш Енерпя утворення ЕВЗМО ЕНВМО
1 -45352 -1642 -43710 -210553 165200 18,57 -9,49 -1,101
2 -102363 -4422 -97940 -871217 768853 0,08 -8,03 -1,8
3 -48800 -1922 -46878 -241919 193118 13,69 -9,79 -1,21
4 -37752 -1777 -35974 -179095 141343 16,74 -10,76 -1,44
5 -126453 -4283 -122169 -925315 798862 -172,7 -8,908 -2,77
6 -56547 -2472 -54075 -311915 255367 11,86 -9,68 -1,18
7 -64004 -2836 -61167 -383362 319357 56,13 -9,75 -1,27
8 -64004 -2836 -61167 -383362 319357 56,13 -9,75 -1,27
9 -53090 -1981 -51108 -266921 213831 21,37 -8,85 -1,22
10 -85601 -3822 -81778 -646009 560408 84,48 -8,807 -0,584
11 -59627 -3119 -56507 -399622 339995 73,3 -7,92 -0,82
12 -93254 -3151 -90102 -557182 463928 8,086 -9,17 -1,23
13 -35802 -1961 -33841 -183037 147234 42,8 -9,34 -0,89
14 -25455 -1118 -24337 -104002 78547 60,39 -8,89 -0,73
Спо-лука Дипольний момент ^Р Рефрактив-шсть Поляризу-емють Аргох Опа Об'ем молекули Енерпя пдратацп
1 1,2 1,27 44 17,41 349 353 527 0
2 6,06 4,43 121,75 45,85 486 628 1103 -11,71
3 1,337 1,9 48,66 19,24 380 384 582 0
4 2,845 2,06 41 15,96 331 337 497 -6,29
5 7,481 1,17 116 42,25 484 609 1025 0
6 0,994 2,97 60,66 23,61 446 440 691 0
7 3,438 2,51 75,75 27,77 426 477 760 0
8 3,438 2,51 75,75 27 426 477 760 0
9 2,173 2,58 56,85 22,24 422 419 640 0
10 7,705 2,76 95 35 162 516 867 0
11 3,329 2,61 72,5 26,97 1409 436 709 18,67
12 2,683 3,71 81,62 29,7 1140 524 861 0
13 3,15 2,27 43,67 17,23 338 356 529 -13,11
14 3,832 0,85 29,84 11,72 236 264 368 -15,24
Найкращ чотирьохпараметричш р8ЛЯ-модет описуються наступними р1вняннями регресп:
QSAR-модель 11
Летальшсть % = +0,00075(±0,00048) 1АЕ +8,41708(±6,02501) Б -0,02590 (±0,03500) ЛЛ +2,20664 (±1,40794) ЕН +105,16398(±27,013382)
(п=014; г=0,850; 8=13,810; Б=5,840; 02=0,033;
8гкЕ88=25,749
QSAR-модель 12
Тривалють судомного нападу = +0,00007 (±0,00006) ТЕ +1,20870(±1,65047) ЕН0М0 - 2,58005 (±2,88995) ЕщМ0 +0,12389(±0,12911) ЕН +22,80134 (±16,063978)
(п=014; г=0,725; 8=1,624; Б=2,493; 02=0,627; 8РИЕ88=3,006)
На рис. 2, а, б наведено граф1чне пор1вняння величин прогнозовано! та експериментально! актив-носп для найбшьш перспективних трипараметрично! QSAR-моделi 6 та чотирьохпараметрично! QSAR-моделi 13.
Протисудомна актившсть дослщжуваних сполук залежить ввд значення енергш граничних моде-кудярних орбггалей та коефщенту розподшу вода-октанол 1ояР, причому тяжк1сть судом зменшуеться та латентний перюд подовжуеться при збшьшенш величин лшофшьносп та об'ему молекули. I навпаки, збшьшення поляризуемост негативно впливае на протисудомну актившсть синтезованих сполук. Три-ватсть судомного нападу та час виживання тварин скорочуються при зменшенш величини £нВмО, тобто при збшьшенш величин в1д'емних значень енерги
нижчо! вакантно! молекулярно! орбггал^ що в1д-повщае посиленню електроноакцепторних властиво-стей сполук.
Predicted х Observed
а
Predicted х Observed
б
Рис. 2. Граф1чне пор1вняння величин прогнозовано! та експериментально! активности
a - QSAR-модел 6; б - QSAR-модел! 13
7. Висновки
На основ1 QSAR-аналiзу отримано ряд стати-стично вiрогiдних QSAR-моделей, що призначенi для доекспериментального прогнозування ефективних антиконвульсанпв i3 заданим набором властивостей в ряду похщних 1,3,4-тiадiазолу.
Для похвдних 1,3,4-тiадiазолу за допомогою регресшного аналiзу виявленi дескриптори, що проявили найбшьш вагомий вклад у залежносл «структура - актившсть». Ними е лiпофiльнiсть, енергiя нижчо! вакантно! молекулярно! орбiталi та об'ем мо-лекули.
Жтература
1. Tetko, I. V. Virtual computational chemistry laboratory - design and description [Text] / I. V. Tetko, J. Gasteiger, R. Todeschini, A. Mauri, D. Livingstone, P. Ertl et. al // Journal of Computer-Aided Molecular Design. - 2005. - Vol. 19, Issue 6. - P. 453-463. doi: 10.1007/s10822-005-8694-y
2. Перехода, Л. О. Протисудомна актившсть димети-лових естерш 1-арил-1,2,3-^азол(1#)-4,5-дикарбонових кислот та ïï залежшсть ввд молекулярно! будови [Текст] /
Л. О. Перехода, В. А. Георпянц, Т. Л. Рибальченко, С. В. Плис // Клтчна фармаця. - 2009. - Т. 13, Вип. 3. - С. 67-70.
3. Перехода, Л. О. Фармаколопчш властивост Tpia-золоmримiдину та кшьюсш сшввщношення «структура-протисудомна актившсть» [Текст] / Л. О. Перехода, Г. I. Северша, В. А. Георпянц, В. В. Гриненко // Медична хiмiя. - 2011. - Т. 13, № 2. - С. 79-83.
4. Перехода, Л. О. Визначення кореляцп «структу-ра-протисудомна актившсть» в ряду тждних 1-арил-4-Я-5 метил(амшо)-1,2,3-трiазолу(1#) [Текст] / Л. О. Перехода, В. А. Георгшнц // Клиническая информатика и телемедицина. - 2011. - № 8. - С. 93-97.
5. Перехода, Л. О. QSAR-аналiз жшдних 1,2,3-трiазолу(1Я), що проявляють протисудомну активнiсть [Текст] / Л. О. Перехода // Вюник фармацп. - 2012. -№ 1 (69). - С. 54-56.
6. Перехода, Л. О. Количественное исследование взаимосвязи «структура - противосудорожная активность» в рядах производных 1,2,3-триазола(1Я), 1,2,4-триазола(4Я), 1,3,4-оксадиазола(1Я) и 1,3,4-тиадиазола(1Я) [Текст] / Л. О. Перехода // Хим.-фармац. журнал. - 2013. - Т. 47, № 11. - С. 42-44.
7. Sych, I. V. Synthesis of 5-substituted 1,3,4-thiadiazol-2-yl-sulfanylacetic acid derivatives [Text] / I. V. Sych, L. A. Perekhoda, T. O. Tsapko // Scripta Scientifica Pharmaceutics - 2015. - Vol. 2, Issue 2. - Р. 53-59. doi: 10.14748/ ssp.v2i2.1404
8. Сич, I. В. Синтез, фiзико-хiмiчнi властивоста та прогноз бюлопчно! активноси нових похiдних 2-R1-N-(5-R)-1,3,4-тiадiазол-2-iл- бензолсульфонамiдiв [Текст] / I. В. Сич, Л. О. Перехода, З. Г. Срьомша // Аннали Мечни-ковського iнституту. - 2015. - № 4. - С. 75-81. - Режим доступу: http://nbuv.gov.ua/UJRN/ami_2015_4_12
9. Molecular Descriptors for Chemoinformatic [Text] / R. Todeschini, V. Consonni (Eds.). - 2nd ed. - Weinheim: Wiley-VCH, 2009. - 1257 p. doi: 10.1002/9783527628766
10. HyperCube, Inc.: Hyperchem software [Electronic resource]. - Available at: http://www.hyper.com
11. Lipinski, C. A. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings [Text] / C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy, P. J. Feeney // Advanced Drug Delivery Reviews. - 1997. - Vol. 23, Issue 1-3. - P. 3-25. doi: 10.1016/s0169-409x(96)00423-1
12. De Olivera, D. B. BuildQSAR: A new computer program for QSAR analysis [Text] / D. B. De Olivera, A. C. Gaudio // Quantitative Structure-Activity Relationships. -2000. - Vol. 19, Issue 6. - P. 599-601. doi: 10.1002/1521-3838(200012)19:6<599::aid-qsar599>3.0.co;2-b
13. Habibi-Yangjeh, A. Prediction of basicity constants of various pyridines in aqueous solution using a principal component-genetic algorithm-artificial neural network [Text] / A. Habibi-Yangjeh, E. Pourbasheer, M. Danandeh-Jenagharad // Monatshefte für Chemie - Chemical Monthly. - 2008. - Vol. 139, Issue 12. - P. 1423-1431. doi: 10.1007/s00706-008-0951-z
References
1. Tetko, I. V., Gasteiger, J., Todeschini, R., Mauri, A., Livingstone, D., Ertl, P. et. al (2005). Virtual Computational Chemistry Laboratory - Design and Description. Journal of Computer-Aided Molecular Design, 19 (6), 453-463. doi: 10.1007/ s10822-005-8694-y
2. Perekhoda, L. O., Georgiyants, V. A., Ribald^-to, Т. L., Plys, S. V. (2009). Protysudomna aktyvnist dy-metylovykh esteriv 1-aryl-1,2,3-triazol(1H)-4,5-dykarbonovykh kyslot ta yii zalezhnist vid molekuliarnoi budovy [Anticonvul-sant activity of methyl esters of 1-aryl-1,2,3-triazoles (1H) -4,5-dicarboxylic acid and its dependence on molecular structure]. Clin. pharm., 13 (3), 67-70.
3. Perekhoda, L. O., Severina, H. I., Georgiyants, V. A., Hrynenko V. V. (2011). Farmakolohichni vlastyvosti triazolopirymidynu ta kil'kisni spivvidnoshennya «struktura-protysudomna aktyvnist'» [Pharmacological properties of derivatives tryazolopirimidines and quantitative ratio «structure-anticonvulsant activity»]. Med. chem., 13 (2), 79-83.
4. Perekhoda, L. O., Georgiyants, V. A. (2011). Vyznachennia koreliatsii «struktura-protysudomna aktyvnist» v riadu pokhidnykh 1-aryl-4-R-5-metyl(amino)-1,2,3-triazolu(1H) [Definition of correlation «structure-anticonvulsant activity» of the derivatives of 1-aryl-4-R-5-methyl(amino)-1,2,3-tryazol (1H)]. Clin. Inform. Telemed., 8, 93-97.
5. Perekhoda, L. O. (2012). QSAR-analiz pokhidnykh
1.2.3-triazolu(1H), shcho proiavliaiut protysudomnu aktyvnist [QSAR-analysis of l,2,3-triazol(1H) derivatives revealing the anticonvulsant activity]. News of pharmacy, 1 (69), 54-56.
6. Perekhoda, L. O. (2013). Kolychestvennoe yssledo-vanye vzaymosviazy «struktura - protyvosudorozhnaia aktyv-nost» v riadakh proyzvodnykh 1,2,3-tryazola(1H), 1,2,4-tryazola(4H), 1,3,4-oksadyazola(1H) i 1,3,4-tyadyazola(1H) [Quantitative study of «structure - anticonvulsant activity» relationship in series of 1,2,3-triazole (1H), 1,2,4-triazole (4H),
1.3.4-oxadiazole (1H) and 1,3,4 thiadiazol (1H)]. Pharm. Chem. J., 47 (11), 42-44.
7. Sych, I. V., Perekhoda, L. A., Tsapko, T. O. (2015). Synthesis of 5-substituted 1,3,4-thiadiazol-2-yl-sulfanylacetic acid derivatives. Scripta Scientifica Pharmaceutica, 2 (2), 5359. doi: 10.14748/ssp.v2i2.1404
8. Sych, I. V., Perekhoda, L. A., Erjomina, Z. G. (2015). Syntez, fizyko-khimichni vlastyvosti ta prohnoz biolo-hichnoyi aktyvnosti novykh pokhidnykh 2-R1-N-(5-R)-1,3,4-tiadiazol-2-il-benzolsul'fonamidiv [Synthesis, physicochemical properties and prediction of biological activity of new derivatives of 2-R1-N-(5-R)-1,3,4-thiadiazol-2-yl-benzensulfonic acid amides]. Annals of Mechnikov institute, 4, 75-81. Available at: http://nbuv.gov.ua/UJRN/ami_2015_4_12
9. Todeschini, R., Consonni, V. (Eds.) (2009). Molecular Descriptors for Chemoinformatic. Weinheim: Wiley-VCH, 1257. doi: 10.1002/9783527628766
10. HyperCube, Inc.: Hyperchem software. Available at: http://www.hyper.com
11. Lipinski, C. A., Lombardo, F., Dominy, B. W., Feeney, P. J. (1997). Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced Drug Delivery Reviews, 23 (1-3), 3-25. doi: 10.1016/s0169-409x(96)00423-1
12. De Olivera, D. B., Gaudio, A. C. (2000). BuildQSAR: A new computer program for QSAR analysis. Quantitative Structure-Activity Relationships, 19 (6), 599-601. doi: 10.1002/1521-3838(200012)19:6<599::aid-qsar599> 3.0.co;2-b
13. Habibi-Yangjeh, A., Pourbasheer, E., Danandeh-Jenagharad, M. (2008). Prediction of basicity constants of various pyridines in aqueous solution using a principal component-genetic algorithm-artificial neural network. Monatshefte für Chemie - Chemical Monthly, 139 (12), 1423-1431. doi: 10.1007/s00706-008-0951-z
Дата надходження рукопису 15.01.2016
Перехода Лша Олекспвна, доктор фармацевтичних наук, професор, кафедра медично! ими, Нацюналь-ний фармацевтичний ушверситет, вул. Пушшнська, 53, м. Харшв, Укра!на, 61002 E-mail: linaperekhoda@ukr.net
Драпак 1рина Володимирiвна, кандидат фармацевтичних наук, доцент, кафедра загально!, бюнеор-ганiчноi, фiзколоiдноi хiмii, Лъвiвсъкий нацюнальний медичний унiверситет iм. Данила Галицького, вул. Пекарсъка, 69, м. Львiв, Укра!на, 79010
Сич 1гор Володимирович, астрант, кафедра медично! хiмii', Нацюнальний фармацевтичний ушверситет, вул. Пушшнська, 53, м. Харшв, Укра!на, 61002
Цапко Тетяна Олександрiвна, кандидат фармацевтичних наук, доцент, кафедра медично! хiмii, Нацюнальний фармацевтичний ушверситет, вул. Пушшнська, 53, м. Харшв, Укра!на, 61002
