CC BY
10
УДК 615.276-015.11.074
аБА1г-П1ДХ1Д ДО ВИВЧЕННЯ АНТИ0КСИДАНТН01 АКТИВН0СТ1 НЕСТЕР01ДНИХ ПРОТИЗАПАЛЬНИХ ЗА-С0Б1В
Клетна О. В.
Льв1вський нацюнальний медичний умверситет ¡мен1 Данила Галицького
Зд'1Йснено ОБЛЯ-анал1з антиоксидантноУ активност1 нестероУдних протизапальних засоб'<в — поздних карбонових кислот, п1разолону-5 та П1разол1динд 'юну-Ъ,5. Побудовано одно- / двопараметричш модел¡, для яких коеф1ц1ент кореляцн г > 0,6. Встановлено, що на посилення антиоксидантноУ акти-вност сполук найб'льш впливають зменшення м1н1мальноУ та зб1льшення максимальноУ сп1новоУ гус-тини, а також збшьшення заряду на електроф1льних центрах молекул. Ключов1 слова: нестероТдж протизапальы засоби, ОБДР аналЬ, квантово - хЫчы дескриптори, антиоксиданти.
Розробка теоретичних основ спрямованого синтезу бтьш ефективних протизапальних засоб1в пов'язана ¡з розвитком фундаментальних дослн джень, спрямованих на вивчення окремих аспекте патогенезу запальних процеав, ф1зико-х1м1чних та молекулярних мехаызм1в дм протизапальних засоб1в.
Визначну роль в генез1 запалення вщ1грають мехаызми дестабт1заци кттинних мембран. Активащя пероксидного окиснення лтщ1в при-зводить до порушення захисних властивостей кл1тинних мембран. Втьш радикали, зокрема пероксидш радикали, що утворюються при цьо-му, а також у реакц1ях метабол1зму арахщоновоТ' кислоти, вщ1грають важливу патогенетичну роль у розвитку запалення, пщтримуючи тривалють процесу утворення ендогенних мед1атор1в запалення.
Одним ¡з мехаызм1в дм нестероТ'дних протизапальних засоб1в (НПЗЗ) е гальмування запальних реакцш на еташ пошкодження бюлопчних мембран за рахунок впливу на процеси втьнорадикального окиснення. Встановлено,
що НПЗЗ здаты обривати ланцюгов1 радикальш реакцЛ шляхом зв'язування гщроксильних радикал1в, а також д1яти як рецептори активних форм кисню (супероксидний анюн (0"2, гщроген пероксид Н202, гщроксильний радикал НО-, мо-лекулярний йон-радикал 02"), що беруть участь в ¡нщшваны пероксидного окиснення.
Метою нашоТ роботи було виявити законом1рносп, характеры для залежност1 м1ж здатнютю НПЗЗ ¡нпбувати втьнорадикальш реакцЛ та електронно-просторовою структурою IX молекул.
Об'ектами дослщження були протизапальш засоби нестероТ'дноТ будови: похщш салщилатно!', антрантовоТ' та ацетатноТ кислот, а також п1разолону-5 \ п1разолщиндюну-3,5.
Здатнють речовин пригшчувати реакцп втьнорадикального окиснення характеризува-лась величиною Тх впливу на процеси хемтюмшюценци сироватки кров1 щур1в [1] (табл.1).
Таблиця 1
Вплив НПЗЗ на хемтюм1н1сценцю сироватки кров/ щур'т
Речовини Концентраця, мМ Хемтюмшюценця сироватки кров1 (св1тлосума), %
Контроль 0 100
Анальпн 1, 5, 10 33,3 66.7
Бруфен 1, 5, 10 35,8 64.2
Мефенамова кислота 1, 5, 10 38,4 61.6
1ндометацин 1, 10 38,4 61.6
Бутадюн 1, 5, 10 46,1 53.9
АцетилсалЩилова кислота 1, 5, 10 48,7 51.3
Амщоглрин 1, 10 49,5 50.5
У таблиц! дослщжуваы речовини розташоваы у порядку зменшення Тх антиоксидантноУ активность
Для вивчення структури молекул дослщжуваних речовин було застосовано мето-ди молекулярноТ' мехаыки та квантово-х1м1чш методи у нап1вемп1ричному наближенш АМ1. Розрахункову схему було реал1зовано у про-грамному пакел НурегОИет 7.5 [2] з оптим1зац1ею геометрп за Пауелом-Флетчером та мш1м1защею енергЛ системи до град1енту 0,01 ккал/моль. Методом молекулярноТ мехаыки (ММ+) проводилась попередня оптим1зац1я структур дослщжуваних сполук. Пюля цього за
допомогою квантово-х1м1чного АМ1 методу було обчислено квантово-х1м1чш та молекуляры дескриптори, а саме: розподт заряд1в на атомах, зокрема ефективы заряди на електрофтьних центрах молекул ОЬагде_е!ес1горИу!1с (атомах карбону в 5-му положены тразолонового або тразолщиндюнового цикл1в або атомах карбону карбокильних груп), значения енергш граничних орб1талей Е_НОМО \ Е_ШМО, розподт сшновоТ' електронноТ' густини на атомах (мш1мальш М1п_Бр1п_ЬепБ11у та максимальна
" Робота е фрагментом комплексно)' науково-досл1дно( роботи кафедр фармацевтичного факультету ЛНМУ
Актуальт проблемы сучасно! медицины
Max_spin_density спшов1 густини), стандарты розподту октанол-вода (1одР).
ентальпп утворення, об'еми та площ1 поверхы Результати розрахунш квантово-х1м1чних та
молекул, енерпя г1дратацЛ та коефщ1ент молекулярних дескриптор1в наведено у табл. 2.
Таблиця2
Квантово-х/'м/'чних та молекулярних дескриптор1в молекул НПЗЗ
Речовина Заряд на найбт ьш електр офтьн ому атом1 Енерп я йошза цп, еВ Енерп я спорщ неност 1 До елек- трону, еВ Диполь-ний момент ц, Дебай Енталь шя утворення, ккал/м ОЛЬ Мак-симал ьна стнов а густина Мш1ма льна стнов а густина Енерп я пдрата Ц", ккал/м ОЛЬ Log Р Об'ем, А3 Площа поверх ж, А2
1. Амщоглрин 0,339 -8,748 0,070 3,858 22,530 0,956 0,395 -1,43 -1,22 728,41 443,39
2. Ацетилсалщил ова кислота 0,036 -8,175 -1,373 0,605 -103,714 1,000 0,380 -7,65 1,24 536,06 350,36
3. Бутадюн 0,313 -8,714 -0,767 1,852 -87,837 0,914 0,370 -2,91 1,84 938,60 553,07
4. 1ндометацин 0,373 -8,576 -0,646 1,027 -39,417 0,921 0,398 -10,08 -1,43 959,73 571,94
5. Мефенамова кислота 0,435 -8,893 -0,197 2,756 -39,417 0,934 0,281 -5,21 0,61 730,54 437,94
6. Бруфен 0,312 -8,940 0,093 0,944 24,001 1,913 0,755 -5,18 2,75 706,98 439,71
7. Анальпн 0,278 -7,726 0,120 8,539 -94,769 1,914 0,052 -8,67 -1,17 841,12 499,13
Побудова математичноТ ОБАР-модел1 проводилась за СА-МЬРА методикою з використанням програми ВшЮОБАР [3], яка дозволяе вибрати одно- або багатопараметричну модель з макси-мальним значениям коефщ1ента кореляци (г) та мш1мальною величиною стандартного вщхилення (s) та суми квадрат1в похибки про-гнозування (БРРЕББ). Пщтвердження адекватност1 вибраних моделей здшснювалось за допомогою коефщ1ента Ф1шера (Р). Для вста-новлення прогнозуючоТ здатносп ОБАР-моделей, що характеризуеться коефщ1ентом крос-валщаци (О2), була використана «!еауе-one-out» методика [4].
Для побудови ОБАР-моделей були вибраы дескриптори, ям характеризують здатнють дослщжуваних молекул виступати в рол1 електрофтьних реагент1в.
Серед однопараметричних моделей лише залежнють антиоксидантноТ активное^ вщ мш1мальноТ спшовоТ густини характеризувалась величиною коефщ1ента парноТ кореляци г > 0,6:
Активнють = -39.54377(±37.40431) Min_spin_density +70.58111(±12.181400)
( г=0.757; s=4.679; Р=6.692; 02=0.091; БРРЕББ=7.474),
хоч для неТ \ спостер1гаються значш величини стандартних вщхилень вщ лшшноТ залежностк
Двопараметричш модел1 з г > 0,6 вкпючають, кр1м мш1мальноТ спшовоТ густини, таю дескриптори, як максимальна спшова густина, заряд на електрофтьному центр! молекул та енергЛ гра-ничних орб1талей:
Активнють = +18.81634(±36.30695) СЬагде_е1ейгорИуИс -38.15025(±36.66527) Min_spin_density +64.54961(±16.651061) (г=0.839; s=4.353; Р=6.753; 02=0.173;
БРРЕББ=7.375)
Активнють = +24.06171 (±36.46210) Chaгge_e!ectгophy!ic +10.03675(±9.71866) Max_spin_density +39.11043(±17.148414) (г=0.837; s=4.374; Р=4.688; 02=0.645; БРРЕББ=10.259)
Активнють = -5.31451 (±13.43701) Е_НОМО -49.95184(±47.18615) Min_spin_density + 28.36975(±107.485112)
(г=0.813; s=4.663; Р=3.886; 02=0.332; БРРЕББ=6.538)
Активнють = +1.86507(±11.50634) E_LUMO -34.79693(±52.03729) Min_spin_density
+69.85542(±14.706538)
(г=0.768; s=5.121; Р=2.880; 02=0.850; БРРЕББ=10.880)
Активнють = +3.21414(±19.87491)
Max_spin_density -29.54888(±75.30183) Min_spin_density +63.61162(±45.316403) (г=0.768; s=5.121; Р=2.879; 02=0.592; БРРЕББ=10.094)
Висновки
Встановлено, що здатнють речовин пригычувати реакцп втьнорадикального окисления зростае при збтьшены величин ефек-тивних заряд1в на вщповщних нуклеофтьних центрах; а також при пщвищенш енергп спорщненосп до електрона, зростаны максимальноТ та зменшенш мш1мальноТ спшовоТ густини на вщповщних атомах.
Для пщвищення антиоксидантноТ активное^ НПЗЗ молекули цих речовин повины мютити електрофтьш атоми з високими додатыми значениями ефективних заряд1в \ невеликою сшновою густиною. Найвищу антиоксидантну активнють мають речовини з великою полярнютю молекул та високим значениям енергЛ спорщненосп до електрона.
Том 9, Выпуск 4
51
1. Насыров Х.М., Фархутдинов P.P. Изучение антиокислительной активное^ противовоспалительных средств. // Вопросы мед. химии. - 1985. - Т.31, № 1. - С. 40-43.
Лтература
3. De Oliveira D.B., Gaudio A.C. BuildQSAR: A New Computer Program for QSAR Analysis // Quant. Struct.-Act. Relat. -2000. -Vol.19. - P. 599-601
2. Програмний пакет HyperChem. - Режим доступу : http://www.hyper.com/
4. Golbraikh A., Tropsha A. Beware of Q2// Journal of Molecular Graphics and Modelling. -2002. -Vol.20. -P. 269-276.
Реферат
QSAR-ПОДХОД К ИЗУЧЕНИЮ АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТИ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ
Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные средства, ОБДР анализ, квантово - химические дескрипторы, антиоксиданты.
Осуществлен ОБДР-анализ антиоксидантной активности нестероидных противовоспалительных средств - производных карбоновых кислот, пиразолона-5 и пиразолидиндиона-3,5. Созданы одно- и двухпараметрические модели, для которых коэффициент корреляции г > 0,6. Установлено, что на увеличение антиоксидантной активности соединений больше всего влияют уменьшение минимальной и увеличение максимальной спиновой плотности, а также увеличение заряда на електрофильных центрах молекул.
QSAR-APPROACH TO THE STUDY IF NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS ANTIOXIDATION ACTIVITY
Key words: non-steroidal anti-inflammatory drugs, QSAR analysis, quantum-chemical descriptors, antioxidants.
The QSAR-analysis for antioxidation activity of non-steroidal anti-inflammatory drugs which are the derivatives of carbonic acids, pirazolone-5 and pirozolydidione-3,5 has been carried out. One- and two-parameter models with the correlation coefficients r > 0,6 have been created. It has been determined the elevation of antioxidation activity mainly depends on the minimal spin density decreasing and maximal spin density increasing as well as the charge increasing on electrophilic centers.
Кленина E. B.
Summary
Klenina O. V.
