CC BY
69
УДК615.252.349:616-08: 577.164.17:618.11-006.2
КАРАЧЕНЦЕВ Ю.1., АРХИПК1НА Т.Л., ЛЮБИМОВА Л.П., БОНДАРЕНКО В.О.
ДУ «1нститутпроблем ендокринно!патологи м. В.Я. Данилевського НАМН Укра!ни», м. Харюв, Украна
вплив терапп метформыом на piвнi фо^евот кислоти
та гомоцистетну в жнок iз синдромом полiкiстозних яечникiв
Резюме. Наведен дан щодо впливу монотерапп метформiном та комбiнованоi терапИ метформiном з додаванням фолалв на рiвень гомоцистену та фол'1ево'1' кислоти у хворих з/ синдромом полШстоз-них яечниюв. Монотерапiя призводила до зниження iнсулiнорезистентностi, индексу НОМА, помiрного антиандрогенного ефекту, позитивно впливала на р'1вн'1 лiпiдiв, при цьому показники фол'1ево'1' кислоти залишались низькими та в'щм':чалось зростання концентраци гомоцистену в сироватц кров/ на 18,3 %. Комбiнована терапiя не посилювала терапевтичного впливу на вуглеводний обмiн та гормональнi показники, але призводила до пдвищення вм'юту фолалв на 12,4 % та зниження р^вня гомоцистену на 14,3 % порiвняно з вихдними значеннями.
Ключовi слова: синдром полШстозних яечниюв, фолieва кислота, гомоцистен, метформiн.
—1 Fl P ® Оригинальные исследования
/Original Researches/
International journal of endocrinology
Синдром полшстозних яечниюв (СПКЯ) — по-лiморфна патолопя з надмiрною варiабельнiстю кль шчно!' картини, що ускладнюе дiагностику даного за-хворювання та деколи викликае сумшви в можливост видтення його в самостшну нозолопчну форму. 1з сучасних позицш основними ктшчними проявами СПКЯ е гшерандрогешя, овуляторна дисфункщя та ыстозт змiни в яечниках. Синдром асоцшеться з ви-соким ризиком безплщдя, цукрового дiабету (ЦД) та метаболiчних порушень, яы, у свою чергу, е факторами ризику серцево-судинно!' патологи.
Протягом останнк трьох десятилiть виявлено зв'язок СПКЯ з шсулшорезистентнютю (1Р), що дозволило по-новому поглянути на деяю питання патогенезу СПКЯ [1]. Встановлено, що для СПКЯ зниження чутливосл до ш-сулiну е типовим дефектом, який обумовлений генетич-но, тобто не залежить вщ ступеня ожирiння, гормональ-них i клшчних особливостей [2]. 1Р та компенсаторна гiперiнсулiнемiя (Г1) спостерiгаються в 65—70 % хворих зi СПКЯ, серед яких 70—80 % жiнок мають надлишкову вагу, а 25—35 % — нормальну масу тла [3]. 1Р та вторинна Г1 впливають на всю палiтру порушень, асоцшованих зi СПКЯ, однак точна послщовнють шщацй порушень та механiзм !х розвитку залишаються нез'ясованими. До-тепер найбтьш дослщжуваним i суперечливим фрагментом патогенезу СПКЯ е встановлення впливу шсулшу на розвиток порушення овуляцй, посилення синтезу андро-гешв iз формуванням структури оварiальноl тканини [4].
На сьогодш препаратом, що найчаспше використо-вуеться при лщуванш репродуктивно! патолог!!' у ж1нок зi
СПКЯ на тлi 1Р, е метформш [5]. Основна метаболiчна дя метформ1ну полягае в зниженнi рiвня глюкози в сироватцi кровi завдяки вторинному впливу на метаболiзм шсулшу, пригтченню в печiнцi глюконеогенезу та пщвищенню чут-ливостi периферичних тканин до шсулшу, що чинить по-зитивний метаболiчний вплив на шсулшозалежш тканини, а саме скелетнi м'язи, жирову тканину, ендотел1й судин та яечники [6]. Метформ1н може впливати на яечники опо-середковано або прямим шляхом, через вплив на стеро!до-генез i фол1кулогенез [7]. Висловлюють припущення, що через пряму д1ю на яечники можливе вщновлення менструального циклу, збтьшення частоти овуляцй та настання ва-гiтносгi [8]. Вщомо, що шсулш стимулюе ряд ферментiв, як! беруть участь у сгероiдогенезi в яечниках, а саме ген CYP17, 3-бета-гщроксистерощдегщрогеназу (3p-HSD) та стеро-щогенний гострий регуляторний бток (StAR-протеiн). Позитивний ефект метформшу при СПКЯ обумовлений безпосередньою даею на яечник та пом'якшенням впливу надлишку iнсулiнy Покращуючи чутливiсть до iнсулiну, метформ1н знижуе активнiсть CYP17. Крiм того, метформш пригтчуе продукц1ю андростендюну за рахунок без-посередньо!' дй в тека-клгтинах яечниюв, також знижуе ак-тивнiсть 3p-HSD, StAR-протеlну, гена СУР11А1 у клiтинах гранульози жiнок зi СПКЯ (що супроводжуеться знижен-ням р1вня естрадюлу й прогестерону). Молекулярт меха-нiзми дй метформiну на яечник залишаються остаточно не
© Караченцев Ю.1., Архипина Т.Л., Любимова Л.П., Бондаренко В.О., 2016
© «М1жнародний невролопчний журнал», 2016 © Заславський О.Ю., 2016
з'ясованими, проте в останнк дослщженнях було показано, що метформ1н збтьшуе активн1сгь 5-АМФ-активовано! проте!нюнази в кл1тинах гранульози щур1в, призводячи тим самим до зниження синтезу стеродав [9]. Незважаючи на те, що мехашзм його да при СПКЯ до к!нця не вивчено, метформ1н широко застосовуеться у хворих з1 СПКЯ з метою регулювання циклу та щдукци овуляци. Однак у лиера-тур1 все част1ше з'являються повщомлення, як! вказують на те, що метформш призводить до пщвищення сироватково-го ршня гомоцисте!ну (ГЦ) нав1ть шсля короткого пер1оду л1кування [10].
У даний час активно вивчаеться роль гшергомоцис-тешеми (ГГЦ) у хворих з1 СПКЯ як одного з фактор1в формування ендотел1ально! дисункци, цукрового д1абету, серцево-судинно! патологи та порушення репродуктивно! функци. Класична ГГЦ характеризуеться як накопи-чення ГЦ через дефекти ферментних шляхов. Трансфор-мац1я ГЦ у процес1 метабол1зму потребуе учасл фол1ево! кислоти (ФК), впамЫв В6 i В12 як коферментав або суб-страт1в ферментав. Вважаеться, що в 75 % випадтв причиною ГГЦ е дефщит саме ФК та впамшш В6 i В12 [11].
У лiтературi е данi про тдвищену частоту ГГЦ у хворих зi СПКЯ [10] та вказуеться на зв'язок ГГЦ з дислшь демiею, ожирiнням i гiперандрогенiею. 1снуе багато су-перечок щодо взаемозв'язку ГЦ з 1Р [12]. M.F. McCarty оцiнюе iнсулiн як фактор модуляци ГЦ за рахунок при-гнiчення iнсулiном печшково! цистатiон-ß-синтетази [13]. У деяких клшчних роботах виявили позитивний зв'язок пiдвищеного рiвня ГЦ з рiвнем iнсулiну [14], у той час як iншi дослщники заперечують його iснування. H. Bar-On та ствавт. вказують на наявшсть негативно! кореляцй' м1ж iнсулiном та ГЦ. Iншi автори виявили значну негативну кореляцш мiж рiвнем ГЦ та IP, але не можуть цього пояснити i припускають, що ГГЦ та IP ю-нують окремо, не потенцiюючи один одного [15].
У проспективному равдомзованому плацебо-контрольованому дослiдженнi S. Carlsen i спiвавт. не виявили збiльшення рiвня ГЦ пiд час терапй' метфор-мiном як у невагiтних, так i у вагiтних жшок зi СПКЯ. Однак при цьому в груш неваптних жiнок вiдзначалося зниження рiвня фолату й вiтамiну В12 у сироватцi кровi на тш проведено! терапй'. Передбачаеться, що прийом метформшу впливае на функцiю шлунково-кишко-вого тракту, призводить до мальабсорбци вiтамiну В12 i фолатiв у кишечнику [16], однак цьому можна запо-бiгги додатковим прийомом фолатав.
Дослщники прийшли до едино! думки, що похщш ФК — фолати беруть участь у безлiчi обмшних проце-сiв та е кофакторами багатьох ферментативних реакцш синтезу амшокислот, таких як метiонiн, серин, глщин, нукле!новi кислоти, пурини, пiримiдини, виамши. ФК опосередковано впливае на метаболiзм катехоламiнiв, сприяе утворенню серотонiну в головному мозку, тобто чинить антидепресивний вплив. Крiм того, ФК пщви-щуе вмiст холiну, що перешкоджае жировiй iнфiльтрацi! печiнки й покращуе функцiонування кишечника [17].
Фолати також беруть участь в реакщях метилюван-ня бiлкiв, гормонiв, лiпiдiв, нейромедiаторiв та iнших субстратiв обмiну речовин [18].
Недостатнють ФК формуе малi симтомокомплек-си, що значно знижують якiсть життя й погiршують самопочуття жшки (пiдвищена стомлюванiсть, по-пршення пам'ятi, слабкiсть, головний бiль, блщсть шкiри та слизових оболонок; порушення еритропоезу, пригшчення секреторно! ланки iмунноl системи). Сьо-годнi дефiцит фолапв пов'язують з ризиком розвитку гострих коронарних синдромiв та iнсультiв. Вважаеться, що ФК забезпечуе профилактику глибоких венозних тромбозiв та емболш. ФК е важливою для нормальних процесiв росту, розвитку й пролiферацi! тканин, у тому числi й для ембрюгенезу [19].
Останнiми роками доведено, що дефщит фолапв та асоцшований з ним пiдвищений вмют ГЦ у си-роватцi кровi та фолiкулярнiй рiдинi призводить до порушення розвитку фолшула й дозрiвання яйцекль тини, порушення оварiального резерву й настання ва-гiтностi [20].
Також дослщники дiйшли единого висновку, що субктшчш порушення метаболiзму фолапв поза вагiт-нiстю в бтьшоста випадкiв яскраво манiфестують при Г! настанш. Недостатнiсть фолатiв в органiзмi ж^нки репродуктивного вiку значно шдвищуе вiрогiднiсть вад розвитку плода [21].
Отже, дефщит ФК, що виникае п!д час прийому метформшу, може попршити результат лшування.
Данi лгтератури свiдчать про значну роль ФК i ГЦ у збереженнi соматичного здоров'я та репродуктивно! функцй жшок. У той же час вплив метформшу на рь вень фолатав та концентрацiю ГЦ у хворих зi СПКЯ мае суперечливий характер, i нерiдко дослiдники отри-мують рiзнi результати. Отже, зважаючи на неодно-значнiсть результатiв свiтових дослщжень, необхiдно зосередитися на виявленнi умов, за яких втручання буде бтьш виправданим [3].
Мета досл]дження — оцшити вплив монотерапй метформiном та метформшом у поеднаннi з фолатами на рiвень ФК та ГЦ у сироватщ кровi хворих зi СПКЯ.
MaTepiaA i методи
У межах ще! роботи обстежено 40 жшок, яы звер-нулися до кишки ДУ «1ПЕП» з 2013 по 2015 р., яким на пiдставi критерив Роттердамського консенсусу 2003 року (хрошчна ановуляцiя, гiперандрогенiя, ехогра-фiчнi ознаки полiкiстозних яечникiв) поставлено дiа-гноз СПКЯ [22], а шсля додаткового обстеження ви-явлеш Г1 та IP.
Контрольну групу становили 20 здорових ж^нок iз нормальною менструальною функцiею, як1 звернулися до кишки для уточнення стану репродуктивно! системи перед плануванням ваптность
1ндекс маси тiла (1МТ) за G. Brey розраховували за формулою: маса тла (кг)/довжина тта (м2). Оцiнка ме-таболiчного статусу включала визначення рiвня iнсулiну в сироватщ кровi натще, показник понад 12 мкОД/мл розцiнювався як Г1. IP оцiнювали шляхом визначення шдексу НОМА-IR, що розраховували за формулою: рiвень iнсулiну сироватки натще (мкОД/мл) х глюкоза плазми натще (ммоль/л)/22,5. Показник НОМА-IR
вище за 2,5 розщнювався як об'ективний критерiй IP. Для визначення гормонального стану за допомогою Ha6opiB для iмуноферментного аналiзу дослiджували базальнi piBrn люте1шзуючого (ЛГ), фолшулостиму-люючого (ФСГ) гормошв, загального тестостерону (Т) (набори фiрми «Алкор Био», РФ), естрадюлу (Е2), iмунореактивного iнсулiну (IPI), глобулшу, що зв'язуе статевi гормони (ГЗСГ) (набори фiрми DRG, США), та розраховували iндекс вiльних андрогенiв (1ВА) за формулою: (Т/ГЗСГ) х 100 %. Вимiрювання рiвня се-крецй гормонiв проводили в сироватцi кровi на 2—3-й день менструального циклу на аналiзаторi Stat Fax 3100 виробництва США. Умют загального холестерину (ХС) та триглiцеридiв (ТГ) у сироватщ кровi визнача-ли колориметричним методом з використаням наборiв «СпайнЛаб» виробництва Укра!ни.
Визначення рiвня ГЦ у сироватщ кровi проводили з використанням наборiв Architect system (Шмеччина). Дотепер iснують розбiжностi у визначенш норми кон-центраци ГЦ. Даш лггератури свiдчать, що нормальна концентращя ГЦ у кровi жшок репродуктивного вшу (18—40 роив) не повинна перевищувати 8—10 мкмоль/л [23]. У подальшш робота концентрацш в кровi ГЦ 10 мкмоль/л розглядали як верхню межу норми.
Визначення концентраци в сироватщ кровi ФК проводили фотометричним методом на спектрофо-тометрi СФ-46. Референтш значення ФК становили 52,5—119,5 ммоль/л.
На сьогодш для досягнення пе! чи шшо! мети у хво-рих зi СПКЯ вiдсутнiй алгоритм вибору оптимально! добово! дози метформшу залежно вiд 1МТ та ступеня IP. У той же час при ощнщ терапевтично! ефективностi метформшу для лшування ановуляторного безплiддя у
вшх рандомiзованих плацебо-контрольованих досль дженнях застосовуються досить низькi та неоптималь-нi дози метформiну [24]. У зв'язку з цим у сво'ш робот всiм пацieнткам зi СПКЯ ми призначали метформiн у дозi 1700 мг на добу. Залежно вщ виду терапи (комбь нована або монотератя) всi пацieнтки були роздалеш на двi групи: першу становили 20 жшок, яю протягом шести мюящв отримували метформiн (Сюфор, «Бер-лiн Хемi АГ») по 850 мг двiчi на добу; другу — 20 пащ-енток, яю крiм метформiну приймали ФК в дозi 5 мг на добу. Обстеження проводили до початку та через 6 мюящв л^вання.
Пащентки обох груп були порiвняннi за вiком та масою тла. Серед жiнок першо'1 групи нормальну масу тiла мали 10 пащенток (50 %), надлишкову — 6 (30 %), ожиршня — 4 (20 %), у другiй груш — 10 (50 %), 5 (25 %) i 5 (25 %) вщповщно.
Проведенi дослiдження вщповщають морально-етичним нормам та принципам Гельсшсько! деклара-ци, Конвенци Ради бвропи та вiдповiдним законам Украши щодо дотримання прав людини.
Статистична обробка одержаних даних прово-дилася методами варiацiйноl статистики за допомогою стандартного пакета статистичних розрахунюв 6.0. Розраховували середне арифметичне значення та похибку середнього арифметичного (X ± 8-). Вiрогiднiсть розбiжностей середнiх величин визначали за t-критерieм Стьюдента. Розбiжностi вважалися зна-чущими при р < 0,05. Для вивчення зв'язку мiж показ-никами застосовували метод кореляци з визначенням коефщенпв кореляци Пiрсона (г) i встановленням його значущостi за t-критерieм з 95% рiвнем надшносп (р < 0,05). Данi наведен як (X ± 8-).
Показник Перша група, n = 20 Друга група, n = 20 Контроль, n = 20
До лкування Пiсля лiкування До лкування Пюля лiкування
BiK, роки 22,4 ± 0,3 22,4 ± 0,3 22,8 ± 0,2 22,8 ± 0,2 23,1 ± 0,1
1МТ, кг/м2 26,2 ± 0,5* 22,6 ± 0,5** 26,9 ± 0,6* 23,2 ± 0,5** 23,6 ± 0,3
ФСГ, МО/л 3,0 ± 0,1 3,2 ± 0,1* 3,2 ± 0,2 3,1 ± 0,1 2,9 ± 0,1
ЛГ, МО/л 10,9 ± 0,4* 9,6 ± 0,3*, ** 10,3 ± 0,3* 8,7 ± 0,2*, ** 4,6 ± 0,2
ЛГ/ФСГ 3,8 ± 0,2* 3,2 ± 0,112 3,4 ± 0,1* 2,7 ± 0,1*, ** 1,7 ± 0,1
Т, нмоль/л 3,9 ± 0,1* 3,1 ± 0,1*, ** 3,6 ± 0,1* 3,0 ± 0,1*, ** 2,3 ± 0,1
Е2, нмоль/л 0,21 ± 0,01* 0,22 ± 0,01* 0,20 ± 0,01* 0,21 ± 0,01* 0,45 ± 0,01
IBA, % 13,9 ± 0,6* 10,4 ± 0,4*, ** 12,1 ± 0,5* 3,0 ± 0,1*, ** 2,3 ± 0,1
ГЗСГ, нмоль/л 30,7 ± 1,1* 48,9 ± 1,2*, ** 32,9 ± 1,2* 49,1 ± 0,6*, ** 56,7 ± 1,3
IPI, мкОД/мл 18,2 ± 0,9* 10,9 ± 0,8** 19,8 ± 0,8* 11,9 ± 0,6*, ** 10,1 ± 0,6
НОМА-IR 4,5 ± 0,2* 3,0 ± 0,2*, ** 4,8 ± 0,2* 3,1 ± 0,2*, ** 2,1 ± 0,1
ХС, ммоль/л 4,9 ± 0,2* 4,20 ± 0,22 5,0 ± 0,2* 4,3 ± 0,2** 4,2 ± 0,1
ТГ, ммоль/л 1,30 ± 0,01* 0,91 ± 0,02*, ** 1,10 ± 0,01* 0,89 ± 0,01*, ** 0,81 ± 0,03
Примтки: * — значущсть в'щм'1нностей щодо групи контролю; ** — значущсть в'щм'нностей до та псля терапП'.
Таблиця 1. Кл1н1чн1, гормонально-метабол1чн1 показники хворих 3i СПКЯ до та через 6 м1сяц1в л1кування метформНом i метформНом у поeднаннi з фолieвою кислотою (X ± S-j
Результати досл^дження
Аналiз отриманих даних показав, що пащентки обох груп мали характернi для СПКЯ гормональнi по-рушення. У 12 (60 %) обстежених першо! та 11 (55 %) хворих друго! груп рiвень ЛГ перевищував 10 МО/л та в середньому був вiрогiдно вищим (р < 0,001), шж у контрол^ при цьому рiвень ФСГ перебував у межах норми. Гшерандрогешя виявлялася пiдвищенням се-креци загального тестостерону у 18 (90 %) жшок першо! та у 17 (85 %) — друго! групи обстежених, зниженням (р < 0,001) рiвня Е2, що супроводжувалося вiрогiдним пiдвищенням (р < 0,001) сшввщношення Т/Е2. Разом з цим середнш рiвень ГЗСГ був нижчим (р < 0,001) по-рiвняно з показниками здорових жшок, що призводи-ло до значного пщвищення IBA в обох групах.
У вск хворих зi СПКЯ вiдзначалася компенсаторна П, а у 36 (90 %) спостериалося порушення толерантнос-та до вуглеводiв. Biдмiнностей мiж групами за середнiми показниками вуглеводного обмшу не встановлено.
У 30 (75 %) хворих зi СПКЯ виявлена дислiпiдемiя. У структурi лiпiдних порушень в обох групах домшува-ла iзольована гiперхолестеринемiя, майже в кожно! друго! пацiентки (18 ошб, 45 %) вiдзначалось пiдвищення рiвнiв триглiцеридiв. Результати наведенi в табл. 1.
Вихщш середнi рiвнi ГЦ у обстежених зi СПКЯ були вiрогiдно (р < 0,001) вищими за показники контрольно! групи. У 20 (50 %) жшок першо! та у 21 (52 %) — друго! групи виявлена ГГЦ; ютотно! рiзницi в рiвнях ГЦ мiж групами не виявлено. За даними дослщження не встановлено зв'язку мiж ГЦ та IMT (r = 0,19, р > 0,05), IPI (r = 0,16, р > 0,05), НОМА-IR (r = 0,24, р > 0,05).
Вихщний середнiй рiвень ФК в плазмi кровi у хворих обох груп був значно (р < 0,001) нижчим за середш показники здорових жшок. У 8 (40 %) пащенток першо! та 10 (50 %) — друго! групи рiвень ФК у плазмi кровi був ниж-че вщ референтних значень норми i в середньому становив 47,40 ± 1,03 ммоль/л i 45,90 ± 1,02 ммоль/л вщповщно. У решти хворих вмют ФК у плазмi був у межах референтних значень норми, проте !! середнш показник в обох групах (53,90 ± 1,03 ммоль/л i 55,60 ± 1,03 ммоль/л вщповщно) за-лишався (р < 0,001) нижчим за показник контролю.
Нами не встановлено зв'язку мiж ФК та IMT (r = 0,11, р > 0,05), IPI (r = 0,19, р > 0,05), шдексом НОМА-IR (r = 0,21, р > 0,05), Т (r = 0,17, р > 0,05), однак виявлено позитивну кореляцшну залежшсть iз ГЗСГ (r = 0,51, р < 0,05) та негативну кореляцшну залежшсть з ГЦ (r = -0,49, р < 0,05).
На rai терапи метформшом спостерiгалися ютот-ш змiни метаболiчних i гормональних показниыв,
хоча вiрогiдна рiзниця мiж групами була вщсутня. Насамперед лiкування супроводжувалось зниженням iндексу НОМА-IR на 34 % (р < 0,001), базального рiв-ня IPI — на понад 39 % (р < 0,001), холестерину — на 14,3 % (р < 0,01) та триглщеридав — до 30 % (р < 0,001) рiвною мiрою в обох групах. Показники ЛГ вiрогiдно (р < 0,02) знижувалися в обох групах, показники ФСГ не змшювались (р > 0,05), а сшввщношення ЛГ/ФСГ вщповщно зменшувалось. Паралельно вщбувалося зниження загального тестостерону (р < 0,001), хоча його рiвень збериався значно вищим за норму. За ра-хунок зменшення рiвня тестостерону та пiдвищення ГЗСГ спостериалось зниження IBA до 25 % (р < 0,001) (табл. 1).
Обговорення результат дослщження
У даному дослщженш пiсля шести мiсяцiв терапи метформшом виявлено, що середнш рiвень ФК майже не змшювався (р > 0,05) та залишався зниженим вщнос-но показнитв здорових жiнок. У той же час середнш рь вень ГЦ в плазмi зростав на 18,3 % (з 11,5 ± 0,4 мкмоль/л до 13,6 ± 0,5 мкмоль/л; р < 0,02). Зазначений ефект не залежав вiд зниження IPI, iндексу НОМА-IR та кон-центраци ФК i свiдчив про те, що зростання рiвня ГЦ може бути пов'язане з факторами, яы дiють додатково до лшування метформiном.
Комбiнована терашя призводила до змiн метаболiч-них та гормональних показнитв подiбно до монотера-пи, однак крiм цього спостериалось ще й пiдвищення рiвня ФК з 52,3 ± 1,1 ммоль/л до 58,6 ± 1,1 ммоль/л (р < 0,001), тобто в середньому на 12,04 %. Найбтьше пщвищення ФК вiдзначалося в пащенток з вихщним рiвнем ФК у межах референтних значень норми. Середнш рiвень ГЦ знижувався з 11,9 ± 0,4 мкмоль/л до 10,2 ± 0,4 мкмоль/л (р < 0,002), на 14,3 %.
Отже, отримаш нами результати перегукуються з даними деяких авторiв [25], що вказують на збтьшен-ня концентраци ГЦ на rai прийому метформiну у хворих зi СПКЯ. Додавання ФК до терапи метформшом призводить до пщвищення рiвня ФК та зниження концентраци ГЦ.
Biдомо, що пщвищений рiвень ГЦ пов'язаний зi зростанням ризику багатьох ускладнень соматичного та репродуктивного здоров'я. Тому зниження ГЦ на xni терапи метформшом з додаванням ФК мае позитивне значення, хоча мехашзм, що лежить в його пщГрунп, залишаеться невстановленим. Припускають, що, мож-ливо, мае значення добре вщомий фiзiологiчний ефект зниження ГЦ при пщвищенш концентраци ФК. Однак
Таблиця 2. Динамка фол1ево1 кислоти та гомоцисте/ну у хворих 3i СПКЯ до i псля терапи (X ± S-j
Показник Перша група, n = 20 Друга група, n = 20 Контроль, n = 20
До лкування Пюля лкування До лiкування Пюля лiкування
ФК, ммоль/л 51,7 ± 1,1* 50,9 ± 1,1* 52,3 ± 1,1* 58,6 ± 1,1*, ** 64,9 ± 1,4
ГЦ, мкмоль/л 11,5 ± 0,4* 13,6 ± 0,5*, ** 11,9 ± 0,4* 10,2 ± 0,4*, ** 8,2 ± 0,2
Прим1тки: * — значущсть вiдмiнностей щодо групи контролю; ** — значущсть в'щмШностей до та псля терапи.
у реалiзацiю цих ефектав можуть також включатися й iншi невiдомi мехашзми.
Висновки
Терапiя метформiном протягом шести мюящв при-зводить у жшок 3i СПКЯ до зниження 1Р1, iндексу НОМА-IR, позитивно впливае на piBHi лiпiдiв, мае помiрний антиандрогенний ефект, однак супроводжу-еться ще бiльшим зростанням рiвня ГЦ — майже на 18,3 %, при цьому середнш рiвень ФК залишаеться практично незмiнним.
Поеднання застосування метформшу та фолiевоï кислоти впродовж шести мюящв у хворих зi СПКЯ не посилюе терапевтичного впливу на вуглеводний обмш та гормональнi показники, але призводить до шдви-щення вмiсту фолатiв на 12,4 % i зниження рiвня гомо-цистешу в плазмi понад 14,3 % порiвняно з вихщними значеннями.
Список лператури
1. Metabolic syndrome and polycystic ovary syndrome: an intriguing overlapping [Text] / D. Caserta, G. Adducchio, S. Picchia [et al.] // Gynecol. Endocrinol. — 2014. — Vol. 30, № 6. — P. 347-402.
2. Diamanti-Kandarakis E. Insulin resitance and the polycystic ovary syndrome revisited: an updata on mechanisms and implications [Text] / Е. Diamanti-Kandarakis, A. Dunaif // Endocrin. Rev. — 2012. — Vol. 33, № 6. — P. 981-1030.
3. Marshall J.C. All women with PCOS should be treated for insulin resistance [Text] / J.C. Marshall, A. Dunaif // Fertil. Steril. — 2012. — Vol. 97, № 1. — P. 18-22.
4. Bertoldo M. Impact of metformin on reproductive tissues: an overview from gametogenesis to gestation [Text] / M. Bertoldo, M. Faure, J. Dupont, P. Froment//Ann. Transl. Med. — 2014. — Vol. 2, № 6. — P. 1-33.
5. Diamanti-Kandarakis E. Metformin in polycystic ovary syndrome [Text] / E. Diamanti-Kandarakis, F. Economou, S. Palimeri, C. Christakou // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2010. — Vol. 1205. — P. 192-198.
6. Simmons D. Metformin treatment for Type 2 diabetes in pregnancy? [Text] / D. Simmons // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. — 2010. — Vol. 24, № 4. — P. 625-634.
7. Palomba S. Systemic and local effects of metformin administration in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS): relationship to the ovulatory response [Text] / S. Palomba, A. Falbo, T. Russo, F. Orio // Hum. Reprod. — 2010. — Vol. 25, № 4. — P. 1005-1013.
8. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility. Cochrane Database of Systematic Reviews [Text] / T. Tang, J.M. Lord, R.J. Norman [et al.]// Cochrane Library. — 2012. — № 5. — CD003053.
9. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview [Text] / B. Viollet, B. Guigas, N. Sanz Garcia [et al.] // Clin. Sci. (Lond). — 2012. — Vol. 122, № 6. — P. 253-270.
10. Manzor-al-ajdad O. Evaluation of homocystein levels in patients with polycystic ovary syndrome [Text] / O. Manzor-al-ajdad, E.N. Samani, A. Abadi // Int. J. Fertil. and Sterilly. — 2011. — Vol. 4, № 4. — P. 168-171.
11. Increased homocysteine levels in polycystic ovary syndrome [Text] / de la M. Calle, T. Gallardo, M. D. Diestro [et al.] // Clinical Medicine. - 2007. - Vol. 129, № 8. - P. 292-294.
12. Correlation between elevated homocysteine levels and insulin resistance in infertile women with or without polycystic ovary syndrome in North Indian Population [Text] / S. Rekha, M.L. Palet, G. Pooja [et al.] // Intern. J. Medicine and Medical Sciences. - 2013. - Vol. 5, № 3. - P. 116-23.
13. McCarty M.F. Increased homocysteine associated with smoking, chronic inflammation, and ageing may reflect acute-phase induction of pyridoxal phosphatase activity [Text] / M.F. McCarty //Med. Hypoth. - 2000. - Vol. 55. - P. 289-293.
14. Plasma homocysteine in polycystic ovary syndrome: does it correlate with insulin resistance and ethnicity? [Text] / C.N. Wjeyaratne, K. Nirantharakumar, A.H. Balen [et al.] // Clinical Endocrinol. - 2004. - Vol. 60, № 5. - P. 560-567.
15. Homocysteine levels in women with polycystic ovary syndrome treated with metformin versur rosiglitazone: a randomized study [Text]/E.B. Kilicdag, T. Bagis, H.B. Zeyneloglu [et al.]// Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20, № 4. - P. 894-899.
16. Vitamin B12status in metformin treated patients: systematic review [Text]/ Q. Liu, S. Li, H. Quan, J. Li//PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 6. - e100379.
17. Pietrzik K. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics [Text]/K. Pietrzik, L. Bailey, B. Shane// Clin. Pharmacokinet. — 2010. - Vol. 49, № 8. - P. 535-548.
18. Folate and DNA methylation: a review of molecular mechanisms and the evidence for folate's role [Text] / K.S. Crider, T.P. Yang, R.J. Berry [et al.] // Adv. Nutr. - 2012. - Vol. 3, № 1. - P. 21-38.
19. Do folates have an impact of fertility? [Text] / T. Forges,
H. Pellanda, C. Divigent [et al.] // Gynecol. Obstet. - 2008. -Vol. 36, № 9. - P. 936-939.
20. Hyperhomocysteinemia: a risk factor in unexplained infertility [Text] / P. Dubey, N. Gupta, S. Dwivedi [et al.] // Contracept. Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 2, № 2. - P. 165-171.
21. Роль фолатов в репродукции. Медицинский форум [Текст]/Л.И. Малышева, И.Н. Фетисова, Н.С. Фетисов, А.В. Гордива//Медицинский форум. - 2015. - Т. 2, № 1. - С. 52-56.
22. The Rotterdam ESHRE/ ASRM- sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteriaand long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS) [Text] // Hum. Reprod. - 2004. - Vol. 19, № 1. - P. 41-47.
23. Levels of lipoprotein and homocystein in non-obese and obese patients with polycystic ovary syndrome [Text] / M. Yilmaz,, A. Biri, N. Bukan [et al.] // Gynecol. Endocrinol. — 2005. — Vol. 20, № 5. - P. 258-263.
24. Bruno R.V., Comparison of two doses of metformin (2.5 and
I.5g/day) for the treatment of PCOS and their effect on body mass index and waist circumference [Text] / R.V. Bruno, M.A. de Avila, F.B. Neves//Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 88. - P. 510-512.
25. Khalil I.A.M. The Effect of Vitamin B and Folic Acid Supplementation on Plasma Homocystiene Levels in Women with Polycystic Ovary Syndrome Treated with Metformin. A Randomized Controlled Trial [Text] / I.A.M. Khalil// Austin J. Reprod. Med. Infertil. - 2015. - Vol. 2, № 2. - P. 1013-1017.
Отримано 19.02.16 ■
Караченцев Ю.И., Архипкина Т.Л., Любимова Л.П., Бондаренко В.А.
ГУ «Институт проблем эндокринной патологии
им. В.Я. Данилевского НАМН Украины», г. Харьков, Украина
ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ МЕТФОРМИНОМ НА УРОВЕНЬ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ И ГОМОЦИСТЕИНА У ЖЕНЩИН С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ
Резюме. Представлены данные о влиянии монотерапии метформином и комбинированной терапии метформином с добавлением фолатов на уровень гомоцистеина и фолиевой кислоты у больных с синдромом поликистозных яичников. Монотерапия приводила к снижению инсулинорезистентно-сти, индекса НОМА, умеренному антиандрогенному эффекту, позитивно влияла на уровни липидов, при этом показатели фолиевой кислоты оставались низкими и отмечался рост концентрации гомоцистеина в сыворотке крови на 18,3 %. Комбинированная терапия не усиливала терапевтического влияния на углеводный обмен и гормональные показатели, но приводила к повышению содержания фолатов на 12,4 % и снижению уровня гомоцистеина на 14,3 % в сравнении с фоновыми значениями.
Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, фолие-вая кислота, гомоцистеин, метформин.
Karachentsev Yu.I., Arkhypkina T.L., Liubymovo L.P., Bondarenko V.O.
State Institution «Institute of Problems of Endocrine Pathology named after V.Ya. Danylevskyi of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kharkiv, Ukraine
EFFECT OF METFORMIN THERAPY ON THE LEVELS OF FOLIC ACID AND HOMOCYSTEINE IN WOMEN WITH POLYCYSTIC OVARY SYNDROME Summary. The article presents the data on the effect of metformin monotherapy and combination therapy with metformin and addition of folate on the levels of homocysteine and folic acid in patients with polycystic ovary syndrome. Monotherapy has lead to a reduction of insulin resistance, HOMA index, moderate antiandrogen effect, had a positive effect on lipid levels, while level of folic acid remained low, and the concentration of homocysteine in the blood serum increased by 18.3 %. Combination therapy didn't increase the therapeutic effect on carbohydrate metabolism and hormonal parameters, but lead to an increase in folate content by 12.4 % and reduced the levels of homocysteine by 14.3 % in comparison with baseline ones.
Key words: polycystic ovary syndrome, folic acid, homocysteine, metformin.
