CC BY
50
УДК 616.441-008.61-099-085.252-07:616.153-07] ЛЩУК О.З.
Льв'тський нацюнальний медичний унверситетiMeHiДанила Галицького, кафедра ендокринологИ м. Льв'в, Украна
ВПЛИВ МЕТФОРМНУ НА ПОКАЗНИКИ ТИРЕОТДНОТ ПАНЕЛИ ВУГЛЕВОДНИЙ ТА ЛОДНИЙ ОБМЫ У ХВОРИХ НА ДИФУЗНИЙ ТОКСИЧНИЙ ЗОБ ТА НСУЛНОРЕЗИСТЕНТНЮТЬ
Резюме. Метою досл'!дження було вивчення впливу метформiну на показники тиреощних гормо^в, ву-глеводного та лiпiдного обману хворих з дифузним токсичним зобом та наявною тсул'норезистентн'ютю. У статт! наводяться результати досл^ення, у якому взяв участь 21 хворий з дифузним токсичним зобом. Лiкування проводили у два етапи по 3 мсяц кожен. На першому етап ус па^енти отримували тиреостатич-ну тера^ю тирозолом, а на другому етап з метою корекцп iнсулiнорезистентностi додатково було призна-чено метформiн. Отриманi результати св'щчать на користь нормалiзацií индексу ЧОМА-№ за рахунок зни-ження р'тня глюкози та iнсулiну натще, а також деякого пщвищення тиреотропного гормона та зниження вльного тироксину в межах референтних норм на тлi комбнованого лiкування тирозолом з метформiном. Ключовi слова: дифузний токсичний зоб, iнсулiнорезистентнiсть, тирозол, метформiн.
о Fl ® Клиническая тиреоидология
/Clinical Thyroidology/
International journal of endocrinology
Робота е фрагментом комплексно!' науково'1-до-слщно! роботи кафедри ендокринологи' Львiвського нацюнального медичного ушверситету iменi Данила Галицького «Особливосл метаболiчних та функцю-нально-структурних порушень серцево-судинно'1 сис-теми та оргашв травлення у хворих на цукровий д1абет» (номер державно!' реестраци' 0111U000131, шифр роботи IH.09.0001.11).
Вступ
Уперше негативний вплив тиреотоксикозу на тереби цукрового дiабету (ЦД) був описаний в 1927 рощ вче-ними Coller i Huggins [7]. З того часу було опублшовано результати велико! илькосп дослщжень, яи вивчали взаемозв'язок дисфункци' щитоподiбноï залози (ЩЗ) з шсулшорезистентшстю (1Р) [5, 11]. Групою науковщв було виявлено, що у пащенпв iз тиреотоксикозом та супутшм ЦД тсля тиреощектоми' спостерiгаеться по-кращення показникiв вуглеводного обмiну [7]. Вплив гормошв ЩЗ на регуляцiю рiвня глюкози пов'язують зi змiною секреци' iнсулiну та гормонiв iнсулiнових анта-гонiстiв, абсорбци' глюкози в кишечнику та утитзаци' il жировою та м'язовою тканинами, стимуляци' глюко-неогенезу в печшць Гормони ЩЗ регулюють експре-сiю генiв у перифершних тканинах, що впливають на глiколiз i транспорт глюкози [4]. З'ясовано, що 1Р при дифузному токсичному зобi (ДТЗ) пов'язана з шдви-щеною секрецiею адипокiнiв, зокрема штерлейкшу-6
(IL-6) та фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-а) [6, 9]. 6 даш про те, що трийодтиронш через дiю на гiпоталамо-гiпофiзарну систему здатний посилювати метаболiзм глюкози в печшщ. Цей ефект реалiзуeться через симпатичш волокна, що беруть участь в шнер-вацй' гепатоцитiв, та не залежить вiд рiвня тирео'1дних гормонiв, iнсулiну та вмiсту кортикостерощв у кро-вi [14]. Особливосл патогенетичних механiзмiв 1Р на фош ДТЗ спонукали до пошуку оптимальних методiв 11 корекцй'.
До медикаментозних засобiв, якi зменшують IP, вщносять метформiн (група бiгуанiдiв) та шоглгга-зон (група тiазолiдиндiонiв). Метформiн застосову-ють у лiкуваннi пацieнтiв iз ЦД 2-го типу та для його профилактики на стадп предiабету, при синдромi полiкiстозних яeчникiв, ожиршш, неалкогольному жировому стеатозi печiнки. Метформш — единий представник ще! групи, який визнаний уама дiабе-тичними та ендокринолопчними асоцiацiями у свь тi, зокрема Американською дiабетичною асощащ-ею (American Diabetes Association), бвропейською
Адреса для листування з автором: Лщук Орися Зшовп'вна E-mail: [email protected]
© Лщук О.З., 2016
© «М1жнародний ендокринолог1чний журнал», 2016 © Заславський О.Ю., 2016
асощащею з вивчення дiабету (European Association for the Study of Diabetes) [3]. Метформш також реко-мендований Ушфшованим клiнiчним протоколом первинно'1 та вторинно'1 (спецiалiзованоï) медично'1 допомоги «Цукровий дiабет 2-го типу» як препарат першо'1 лiнiï терапй' хворих i3 вперше дiагностованим ЦД 2-го типу [2]. Метформш мае широкий спектр фармакодинамiчних ефекпв, головними з яких е зниження продукцп' глюкози печшкою i збiльшення ïï поглинання перифершними тканинами, зменшен-ня концентрацй' втьних жирних кислот та тригль цервддв у плазмi кровi, сповiльнення всмоктування глюкози в кишечнику. Вiдомi також дослщження впливу метформiну на тиреощний статус у хворих на ЦД. Було вiдмiчено, що пiд впливом лшування мет-формiном у хворих на ЦД 2-го типу без порушено'1 тирео'1дно'1 функцй' рiвень тиреотропного гормона залишаеться без змiн [13].
Метою нашо'1 роботи було з'ясувати вплив мет-формiну, пiд торговою назвою Метамiн SR (ТОВ «Кусум Фарм», Украша), на показники тиреощних гормонiв, вуглеводного та лiпiдного обмшу хворих з дифузним токсичним зобом та наявною шсулшоре-зистентнiстю.
Матерiали i методи
У дослiдження включили 21 хворого на ДТЗ, се-реднiй вiк яких становив 41,4 року, з них 18 жшок i 3 чоловши. Пацiентiв вщбирали пiд час амбулаторного прийому у Львiвському обласному ендокринолопчно-му диспансер^ а також пiсля консультацiй на кафедрi ендокринологй' Львiвського нацiонального медичного ушверситету. Обранi для дослiдження хворi не мали значущо'1 супутньо'1 патологи' i не отримували жодно-го л^вання з приводу уражено'1 щитоподiбноï залози. Тривалiсть дослiдження становила 180 ± 10 даб. До-слiдження проводили у два етапи по 3 мюящ кожен. На першому етапi усi пацiенти отримували тиреоста-тичну терапiю тирозолом у доз^ що пiдбиралась шди-вiдуально i коливалась в межах вiд 5 до 30 мг на добу з метою досягнення еутиреозу. На другому етат вшм пацiентам до тиреостатично'1 терапй' додатково при-значили метформiн по 500 мг, шд торговою назвою Метамiн SR, двiчi на добу — зранку i ввечерi пiсля щи. До i шсля кожного етапу терапй' у пащенпв визнача-ли рiвнi тиреотропного гормона гiпофiза (ТТГ), вть-ного тироксину (вТ4), вiльного трийодтиронiну (вТ3), оцiнювали концентрацiю глюкози та шсулшу натще, умiст глiкованого гемоглобiну (HbA1c), обчислювали iндекс iнсулiнорезистентностi HOMA-IR, спостериали за змiнами у лiпiдограмi (загальний холестерин (ХС), холестерин лiпопроте'iдiв високо'1 щiльностi (ЛПВЩ), холестерин лiпопроте'iдiв низько'1 щiльностi (ЛПНЩ), триглiцериди (ТГ)).
Умют iнсулiну визначали iмунохемiлюмiнесцент-ним методом на iмунологiчному аналiзаторi Immulite 1000; вмют глюкози в кровi, HbA1c, ХС, ЛПВЩ, ЛПНЩ, ТГ вивчали на бiохiмiчному аналiзаторi COBAS INTEGRA 400 plus; ТТГ, вТ3, вТ4 визначали
1мун0х1м1чним методом з електрохемтюмшесцент-ною детекщею за допомогою анал1затора Cobas 6000 (e601 модуль) з використанням тест-систем ф1рми Roche Diagnostics (Швейцаргя). 1ндекс HOMA-IR (Homeostatis model assessment) розраховували за формулою [14]: HOMA-IR = глюкоза натще (ммоль/л) х х шсулш натще (мМО/л) : 22,5.
Параметричнi даш подано як M ± m, оскшьки роз-подiл показникiв був нормальний. Статистична оброб-ка даних проводилась варiацiйно-статистичним методом за допомогою програмного забезпечення Excel (Microsoft Office, США) i пакета Statistica 7.0 (Statsoft, США) [1]. Вiрогiднiсть вщмшностей оцшювали за t-критерiем (критерш Стьюдента). Рiзницю параметрiв вважали статистично значущою за р < 0,05.
Результати й обговорення
У результат проведеного лiкування тирозолом хворих на ДТЗ та 1Р виявлено змши показникiв тирео-1дно'1 панелi (табл. 1). Виявлено вiрогiдне тдвищен-ня концентрацй' ТТГ вiд 0,02 ± 0,00 мМО/л до 1,75 ± ± 0,12 мМО/л (р < 0,001), а шсля додаткового призна-чення метформшу подальше його зростання до 2,20 ± ± 0,03 мМО/л (р < 0,05). Вiдмiчено зниження вТ4 вiд 4,46 ± 0,35 нг/дл до 1,65 ± 0,06 нг/дл на rai лшування тирозолом (р < 0,001) та до значень 1,57 ± 0,05 нг/дл на тлi комбшованого лiкування тирозолом i метформiном (р < 0,001) порiвняно з вихщними даними. Було виявлено високовiрогiдне зниження вТ3 вiд 16,18 ± 1,07 пг/мл до 3,48 ± 0,11 пг/мл на тлi лкування тирозолом (р < 0,001) та до 3,28 ± 0,10 пг/мл на тлi комбiнованого лiкування тирозолом з метформшом (р < 0,001) порiв-няно зi стартовими показниками. Отримаш результати свiдчать про ефектившсть лiкування та досягнення еутиреозу у хворих на ДТЗ.
Вщзначили вiрогiдне пiдвищення iндексу маси тша вiд 20,88 ± 0,44 кг/м2 до 22,18 ± 0,39 кг/м2 на фонi лiкування тирозолом (р < 0,05), що може свщ-чити про нормалiзацiю обмiнних процеав органiзму в цiлому, оскiльки схожi результати отримав C. Тene [8]. Ми можемо стверджувати, що збшьшення маси тша у даному випадку е позитивним результатом сповшьнення катаболiчних процесiв. На тлi лiкуван-ня тирозолом було вiдмiчено вiдсутнiсть вiрогiдних змiн з боку дослiджуваних нами показниыв вуглеводного обмiну.
Аналiз отриманих даних виявив вiрогiднi змши при порiвняннi кiнцевих показникiв з результатами, отриманими пiсля тиреостатично'1 терапй'. Так, рiвень глюкози знизився до 5,20 ± 0,10 ммоль/л з 5,56 ± 0,15 ммоль/л (р < 0,05), шсулш досяг значень 11,53 ± 0,43 мМО/л порiвняно з 13,09 ± 0,54 мМО/л (р < 0,05), шдекс HOMA-IR знизився до 2,70 ± ± 0,14 ум.од. з 3,30 ± 0,20 ум.од. (р < 0,05). Було в1д-мiчено тенденцш вiрогiдних змiн показника HbA1c, який зменшився до 4,90 ± 0,07 % з 5,11 ± 0,09 % (0,05 < р < 0,1). Таи змши вуглеводного обмшу можемо пояснити позитивним впливом метформшу на рiвень IP, що шдтверджуеться даними шдексу HOMA-IR.
Таблиця 1. Динамка досл'щжуваних показниюв залежно вд етапу лкування хворих на ДТЗ
та нсулнорезистентнсть
Показники Референты значення Перед лшуванням (0-й етап) На фон тирозолу (1-й етап) На фонi тирозолу + метформш (2-й етап)
1МТ, кг/м2 18,5-24,9 20,88 ± 0,44 22,18 ± 0,39* 21,79 ± 0,35
вТ4, нг/дл 0,93-1,7 4,46 ± 0,35 1,65 ± 0,06* 1,57 ± 0,05*
вТ3, пг/мл 2,5-4,3 16,18 ± 1,07 3,48 ± 0,11* 3,28 ± 0,10*
ТТГ, мкМО/мл 0,27-4,2 0,02 ± 0,00 1,75 ± 0,12* 2,20 ± 0,13***
Глюкоза, ммоль/л 4,11-6,05 5,68 ± 0,16 5,56 ± 0,15 5,20 ± 0,10*, **
HbAlc, % 4,8-5,5 5,17 ± 0,10 5,11 ± 0,09 4,90 ± 0,07*, ##
1нсулш, мМО/л 2,6-24,9 13,10 ± 0,55 13,09 ± 0,54 11,53 ± 0,43*, **
HOMA-IR, ум.од. < 2,77 3,39 ± 0,22 3,30 ± 0,20 2,70 ± 0,14*, **
ХС, ммоль/л < 5,2 3,89 ± 0,12 4,15 ± 0,13 4,28 ± 0,12*
ЛПВЩ, ммоль/л > 1,68 1,20 ± 0,07 1,27 ± 0,04 1,33 ± 0,04
ЛПНЩ, ммоль/л < 4,78 2,37 ± 0,07 2,55 ± 0,07# 2,59 ± 0,07*
ТГ, ммоль/л < 2,3 1,05 ± 0,06 1,07 ± 0,05 1,09 ± 0,06
Примтки: * — в1рогщн1сть вщмшност пор1вняно з показниками до л1кування (p < 0,05); ** — в1рогщн1сть вщмнносл пор1вняно з показниками на фон л1кування тирозолом (p < 0,05); # — тенденця в1рогщних змн пор1вняно з показниками до л'1кування (0,05 < p < 0,1); ## — тенденц1я в1рогщних зм'ш пор1вняно з показниками на фон л1кування тирозолом (0,05 < p < 0,1).
Отримаш даш лшдного обмшу свщчать про вь ропдне тдвищення показниыв ХС до 4,28 ± ± 0,12 ммоль/л тсля заюнчення ycix етатв лшуван-ня nopiBMHO 3i значеннями 3,89 ± 0,12 ммоль/л, що були до початку л^вання (р < 0,05). Вipoгiднi змiни (р < 0,05) були зареестроваш при аналiзi даних ЛПНЩ при пopiвняннi вихiдних даних (2,37 ± 0,07 ммоль/л) i3 значеннями, отриманими пiсля кoмбiнoванoï терапи' (2,59 ± 0,07 ммоль/л). Водночас вщмггили тенденцiю до вipoгiднoï вщмшноста (0,05 < р < 0,1) piвнiв ЛПНЩ при пopiвняннi результатав до лiкування (2,37 ± ± 0,07 ммоль/л) i3 значеннями, отриманими на фoнi монотерапи' тирозолом (2,55 ± 0,07 ммоль/л). Багато автopiв описують порушення лiпiднoгo oбмiну у хворих з ДТЗ, а саме зниження показниюв ХС, ЛПНЩ [12]. Ми також можемо шдтвердити наявнють тако! карти-ни. Отже, пщвищення piвня ХС та ЛПНЩ у результата моно- та комбшовано! терапи' вщображае позитивну динамiку у лшуванш пацiентiв з даною патoлoгiею. Також слщ вiдмiтити, що пiдвищення показниюв ль пiднoгo oбмiну не перевищувало референтних меж; цi показники знаходилися на piвнi сво'1'х оптимальних значень. Варто звернути увагу, що piвнi ЛПВЩ усе ще залишалися низькими, навiть пiсля другого етапу ль кування, та не досягнули нижньо! меж1 референтних норм. Пoдiбна картина лшщного oбмiну була описана в дослщженнях V. Sundaram and J. Pierre [10, 15], з появою змш у значеннях ЛПВЩ лише за умови бтьш тривалого спостереження.
Висновки
1. У результата проведеного л^вання тирозолом пащентав з дифузним токсичним зобом та шсулшоре-зистентнiстю було досягнуто еутиреоз за даними piвня
тиреотропного гормона, вiльного тироксину та втьно-го трийодтиронiнy
2. Додаткове призначення метформшу, пiд торго-вою назвою Метамiн SR 500 мг (ТОВ «Кусум Фарм», Украша), до тиреостатично! терапи тирозолом упро-довж трьох мюящв дослiдження хворих на дифузний токсичний зоб з наявною шсулшорезистентнютю сприяло пiдвищенню рiвня тиреотропного гормона та зниженню вмiсту втьного тироксину в межах рефе-рентних норм.
3. У результата дослщження хворих iз дифузним токсичним зобом та супутньою iнсулiнорезистентнiстю вiдмiтили незначне тдвищення таких показниюв ль пiдного обмшу, як загальний холестерин та холестерин лшопротещв низько!' щiльностi, якi не перевищували референтних меж та знаходилися на рiвнi сво!х опти-мальних значень.
4. На rai комбiнованого лiкування тирозолом i мет-формiном, пiд торговою назвою Метамiн SR 500 мг (ТОВ «Кусум Фарм», Украша), хворих з дифузним токсичним зобом та шсулшорезистентнютю було ви-явлено нормалiзацiю шдексу iнсулiнорезистентностi HOMA-IR за рахунок зниження рiвня глюкози та ш-сулiну натще.
5. Тиреостатична тератя тирозолом не усувае наяв-ну шсулшорезистентнють у хворих з дифузним токсичним зобом шсля трьох мюящв спостереження.
Список лператури
1. Боровиков В. STATISTICA: Искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов / В. Боровиков. — СПб.: Питер, 2001. — 656 с.
2. Утфжований клтчний протокол первинног та вторин-ног (спещалзованог) медичноi допомоги. Цукровий дiабет 2
типу//Мiжнарод. ендокрин. журн. — 2013. — № 1. — С. 116169.
3. American Association of Clinical Endocrinologists' comprehensive diabetes management algorithm consensus statement / A.J. Garber, M.J. Abrahamson, J.I. Barzilay [et al.] // Endocr. Pract. — 2013. — Vol. 19, № 2. — P. 536-557.
4. Beylot M. Thyroid hormones and intermediary metabolism / М. Beylot, М. Laville // The thyroid and tissues. — Stuttgart and New York: Schattauer. — 1994. — P. 47-59.
5. Brenta G. Potential therapeutic applications of thyroid hormone analogs / G. Brenta, S. Danzi, I. Klein // Nature Clinical Practice Endocrinology and Metabolism. — 2007. — Vol. 3. — P. 632-640.
6. Brenta G. Diabetes and thyroid disorders / G. Brenta // British Journal of Diabetes & Vascular Disease. — 2010. — № 10(4). — P. 172-177.
7. Coller F.A. Effect of hyperthyroidism upon diabetes mel-litus: striking improvement in diabetes mellitus from thyroidectomy / F.A. Coller, C.B. Huggins // Annals of Surgery. — 1927. — Vol. 86. — P. 877-884.
8. Correction of insulin resistance in methimazole — treated patients with Graves'disease/C. Tene, A. Zarete, L. Basurto[etal.]// Rew. Invest. Clin. — 2001. — Vol. 53, № 6. — P. 531-535.
9. Duntas L.H. The Interface between thyroid and diabetes mellitus / L.H. Duntas, J. Orgiazzi, G. Brabant// Clin. Endocri-
nol. (Oxf.). - 2011 Feb 24. - Doi 10.1111/j.1365-2265.2011. 04029.
10. Insulin sensitivity and exogenous insulin clearance in Graves'disease/ J. Pierre, L. Tappy, B. Scazziga[etal.] //Diabetes. - 2014. - Vol. 35 (2). - P. 178-181.
11. Kadiyala R. Thyroid dysfunctionin patients with diabetes: clinical implications and screening strategies / R. Kadiyala, R. Peter, O. Okosieme // International Journal of Clinical Practice. — 2010. - Vol. 64. - P. 1130-1139.
12. Kapadia K, Bhatt P., Shah J. Association between altered thyroid state and insulin resistance// Journal ofPharmacology and Pharmacotherapeutics. — 2012. — Vol. 3. — P. 156-160.
13. Thyroid hormone modulates glucose production via a sympathetic pathway from the hypothalamic paraventricular nucleus to the liver/L.P. Klieverik, S.F. Janssen, A. Riel[et al.] //Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2009. - № 106. - P. 5966-5971.
14. TSH-lowering effect of metformin in type 2 diabetic patients: differences between euthyroid, untreated hypothyroid, and euthyroid on L-T4 therapy patients / C. Cappelli, M. Rotondi, I. Pirola [et al.]//Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32, № 9. - P. 1589-1590.
15. Sundaram V. Both hypothyroidism and hyperthyroidism enhance low density lipoprotein oxidation / V. Sundaram, A. Hanna, N. Koneru // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1997. - Vol. 82 (10). - P. 3421-3424.
OmpuMaHO 18.02.16 M
Лищук О.З.
Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, кафедра эндокринологии, г. Львов, Украина
ВЛИЯНИЕ МЕТФОРМИНА НА ПОКАЗАТЕЛИ ТИРЕОИДНОЙ ПАНЕЛИ, УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ С ДИФФУЗНЫМ ТОКСИЧЕСКИМ ЗОБОМ И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ
Резюме. Целью исследования было изучение влияния мет-формина на показатели тиреоидных гормонов, углеводного и липидного обмена больных с диффузным токсическим зобом и имеющейся инсулинорезистентностью. В статье приводятся результаты исследования, в котором принял участие 21 больной с диффузным токсическим зобом. Лечение проводили в два этапа по 3 месяца каждый. На первом этапе все пациенты получали тиреостатическую терапию тирозолом, а на втором этапе с целью коррекции инсулинорезистентности дополнительно был назначен метформин. Полученные результаты свидетельствуют в пользу нормализации индекса НОМА-Ш за счет снижения уровня глюкозы и инсулина натощак, а также некоторого повышения тиреотропного гормона и снижения свободного тироксина в пределах референтных норм на фоне комбинированного лечения тирозолом с метформином.
Ключевые слова: диффузный токсический зоб, инсулиноре-зистентность, тирозол, метформин.
Lishchuk O.Z.
Lviv National Medical University named after Danylo Halytskyi, Department of Endocrinology, Lviv, Ukraine
THE INFLUENCE OF METFORMIN ON THE INDICES OF THYROID PANEL, CARBOHYDRATE AND LIPID METABOLISM IN PATIENTS WITH DIFFUSE TOXIC GOITER AND INSULIN RESISTANCE
Summary. The goal of this investigation was to study the influence of metformin on the indices of thyroid hormones, carbohydrate and lipid metabolism in patients with diffuse toxic goiter and insulin resistance. The article presents the results of the study of 21 patients with diffuse toxic goiter. Treatment was conducted in two phases and each phase lasted for 3 months. During the first phase all patients received thyreostatic therapy with thyrozol, metformin was additionally prescribed in order to correct insulin resistance on the second phase. The obtained results are the evidence in favor of HOMA-IR index normalization by reducing glucose and fasting insulin, and slight increase in thyroid stimulating hormone and free thyroxine reduction within the referential standards against the background of combined treatment with thyrozol and metformin.
Key words: diffuse toxic goiter, insulin resistance, thyrozol, metformin.
