CC BY
8
DOI 10.29254/2077-4214-2018-2-144-165-168 УДК 615.322:615.357:616.441 Кононенко А. Г., Кравченко В. М.
ВПЛИВ НАСТОЙКИ ПЛОД1В ФЕЙХОА НА ФУНКЦ1Ю ЩИТОПОД1БНОТ ЗАЛОЗИ ЩУР1В
З ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИМ Г1ПОТИРЕОЗОМ Нацiональний фармацевтичний унiверситет (м. Хармв)
alevtina19820103@gmail.com
Зв'язок nублiкацГí з плановими науково-дослщ-ними роботами. Дана робота виконана у рамках науково-дослщно''' програми Нацiонального фарма-цевтичного унiверситету «Фармаколопчне вивчення бiологiчно активних речовин i лiкарських засобiв», № державно''' реестраци 0114и000956.
Вступ. Пiдвищений iнтерес до проблеми тирео-''дно'' патологй за останш роки викликаний и поши-ренням серед населення, а також високою частотою тимчасово''' i постшно''' непрацездатносл, що визна-чае сощальну значимiсть захворювань [1,2,3]. Так, в структурi ендокринних захворювань одне з основних мкць належить саме патологи щитоподiбноí залози (ЩЗ), яка становить 47,3% [1,4].
Зростання частоти тирео'дно'' патологй' обумовле-но впливом несприятливих чиннишв навколишнього середовища, погiршенням загально''' еколопчно''' обстановки, що сприяють зниженню iмунологiчного захисту органiзму, а також неповноцшш продукти харчування i стресовi фактори [2,3,4].
Одним з найчаспших захворювань ЩЗ е ппотире-оз. За даними деяких епщемюлопчних дослiджень в окремих групах населення поширешсть гiпотиреозу досягае 10-12% i постiйно збiльшуеться. У дорослих частота його серед жшок становить вщ 1,4 до 2 %, а серед чолов^в - 0,2 %. Найбшьша захворюванiсть на гiпотиреоз спостеркаеться у вiковiй групi понад 60 рошв. Так, серед обстежених (без захворювань ЩЗ в анамнез^ вщсоток хворих на гiпотиреоз досягае 6 % серед жшок i 2,5 % у чолов^в. Частота вроджено'' форми гiпотиреозу у дiтей становить 1:3000-4000 [1].
Для лтування ппотирео'дних станiв ЩЗ в основному використовують замiсну терапiю - тирео'''дн1 гормони, або терапiю, що спрямована на вщновлен-ня дефiциту йоду - препарати йоду [3,5,6,7]. Однак фармакокорекщя за допомогою препаралв хiмiчно-го походження не завжди е достатньо ефективною, зручною у застосуванш, а при тривалому лiкуваннi може викликати побiчнi ефекти. Сьогоднi iстотну частку як европейського, так i свiтового фармацев-тичного ринку займають препарати рослинного походження: за рiзними оцiнками ця частка становить 30-50% [6,7]. Фтэтератя застосовуеться в комплекс! з фармакотерапевтичним лтуванням або самостш-но при легких формах захворювання, в перюд мiж курсами медикаментозного лтування, а також для профшактики.
У народнiй медицинi часто використовують рiзнi лiкарськi рослини, так як водоростi бурi, червонi, ламiнарiя сахариста, аконiт байкальська, медунка лтарська, мох iсландський, фейхоа, фукус бородав-частий, перстач бiлий та ш. як для профiлактики, так i лiкування захворювань ЩЗ. Представляють iнтерес також результати застосування бiологiчно активних домшок рослинного походження при тиреопатоло-гй. Однак, застосування рослинних засобiв, що мк-
тять сумЫ трав, не завжди дае очiкуваний кл^чний ефект, що може бути пов'язано з антагожзмом скла-дових речовин, Тх низькою концентрацiею або шши-ми причинами [8,9].
Фармацевтичний ринок тиреотропних лтарських засобiв в УкраТш характеризуеться одноманiтнiстю лiкарських форм, переважанням iмпортних вироб-никiв i вщсутшстю препаратiв рослинного походження [7]. У зв'язку з цим виправданий значний штерес науковщв до пошуку нових безпечних i ефективних засобiв, здатних попереджати i коригувати порушен-ня функци ЩЗ. Найбiльш перспективним джерелом бюлопчно активних речовин тиреотропноТ дй е ли карськi рослини.
Одшею з перспективних рослин для профтак-тики та лiкування ппотиреозу е плоди фейхоа У результат проведених фiтохiмiчних дослiджень у плодах фейхоа була встановлена наявшсть йоду та ще 14 елеменлв (кальцiй, калiй, кремнiй, натрш та iн.). Були iдентифiкованi 32 бюлопчно активы речовини рiзних хiмiчних груп (фiтостерини, насиченi вуглевод-ш, альдегiди та кетони, жирнi кислоти та ш.) [6]. Результати проведених нами попередшх скринiнгових дослщжень на здорових щурах показали наявшсть тиреостимулювальноТ дй плодiв фейхоа у вигляд1 30% спиртовоТ настойки [10].
Тому, метою даного дослщження стало виявлен-ня впливу 30% спиртовоТ настойки плодiв фейхоа на тиреоТдну функцiю в умовах експериментального п-потиреозу.
Об'ект i методи дослщження. Дослщи були про-веденi на 40 бтих нелiнiйних щурах самцях масою 110-140 г з дотриманням вимог комiсiТ з бiоетики НФаУ та «Загальних етичних принципiв експери-менлв на тваринах» (КиТв, 2001), що узгоджуються з положеннями бвропейськоТ конвенцй «Про захист хребетних тварин, що використовуються для екс-периментiв або в шших наукових цтях» (Страсбург, 1986). Щури утримувалися у стандартних умовах ви варiю при природному осв^ленш та рацiонi, реко-мендованому для даного виду тварин.
Об'ектом дослщження була 30% настойка плодiв фейхоа (Feijoa sellowiana Berg.), отримана на кафе-дрi якостi, стандартизацй та сертифтацй лiкiв НФаУ та стандартизована вщповщно до вимог ДержавноТ фармакопеТ УкраТни та бвропейськоТ фармакопеТ. Експериментальний гiпотиреоз вiдтворювали що-денним введенням 0,05% водного розчину субстан-цй мерказолiлу (ТОВ «ФК «Здоров'я») замiсть питноТ води протягом 30 дшв [11]. Експериментальнi твари-ни були подтеш на 5 груп по 8 щурiв у кожнш: 1-а -iнтактнi тварини (штактний контроль (1К); 2-а - щури, що отримували тиреостатик мерказолт (позитив-ний контроль - ПК); 3-а - щури, що на тл мерказо-лiлу отримували 30% етанол (негативний контроль - НК); 4-а - щури, що на тл мерказолту отримували
30% настойку плодiв фейхоа (НПФ) в доз1 1 мл/100 г маси тта; 5-а - щури, що на тл1 мерказолту отримували препарат nopiB-няння Йодомарин в дозi 12 мкг йоду/кг. Дослщжуваш засоби тваринам 3-оТ - 5-о'| експериментальних груп вводили внутрш ньошлунково протягом 21-го дня, починаю-чи з 13-оТ доби введення метiмазолу.
На 12-у, 19-у, 26-у та 34-у добу експери-менту дослщних тварин зважували натще. На 13-у та 33-у добу - вимiрювали ректаль-ну температуру, яку реестрували о 700, 1100, 1500, 1900, 2300 та 700 за допомогою електро-нного термометру.
На 13-у добу у частини тварин дослщ-них груп була взята кров з хвостовоТ вени для визна-чення вмiсту тиреоТдних гормонiв у сироватцi кров1 з метою пiдтвердження розвитку ппотиреоТдного стану. Пiсля закiнчення термiну дослщження тварин виводили з експерименту шляхом миттевоТ декатта-цп пiд тюпенталовим наркозом (20 мг/кг), збирали кров, видтяли та зважували ЩЗ. В сироватц кров1 визначали концентрацiю йодовмкних тиреоТдних гормонiв - трийодтиронiну (Т3) i тироксину (Т4) методом iмуноферментного аналiзу з використанням тест-систем (ТОВ «Хема», Росiя).
Статистичний аналiз отриманих результатiв проводили за допомогою стандартного пакета статис-тичних програм «Statistica 6,0». Отриманi експери-ментальш данi представленi як середне арифметичне (X), його похибка (±Sx).
Для отримання статистичних висновюв застосову-вали параметричнi методи (метод Ньюмена-Кейлса). Вiдмiнностi мiж групами вважали вiрогiдними при прийнятому рiвнi статистичноТ значущостi Р<0,05 [12].
Результати дослщжень та Тх обговорення. Ре-зультати дослiдження, що представленi в таблиц 1, показали, що застосування тиреостатику призвело до змш у мас тта дослiдних тварин. На 12-у добу експерименту у тварин групи ПК та тварин 3-5-оТ груп вiдмiчалося зростання маси тiла порiвняно з вихщ-ною в середньому на 26,6 %, а прирiст маси тта у тварин групи 1К становив 35% вщ початковоТ. Наприкiнцi дослiду (34-а доба) маса тта щурiв групи ПК була меншою, нiж у штактних щурiв на 41% (табл. 1). Таке явище може бути проявом недостатносл тиреоТдних гормонiв та соматотропного гормону у молодих тварин. Вважають, що поряд з дефщитом тироксину та трийодтироншу розвиваеться й дефщит соматотропного гормону, секретя якого знаходиться у зв'язку з гормонами ЩЗ [13]. Втрата ваги у тварин також може
Таблиця 1.
Динамша маси тта щурiв (г) впродовж експерименту
Група Доба експерименту
0-а 12-а 19-а 26-а 34-а
1К 125,00± 3,27 160,00± 5,35 173,80± 5,32 188,13± 5,34 210,63± 6,01
ПК 128,13± 3,27 156,25± 3,75 162,50± 3,78 168,13± 5,51* 175,50± 6,34*
НК 128,13± 3,53 155,00± 4,53 162,50± 5,26 167,5± 5,51* 174,38± 6,64*
НПФ 121,25± 4,30 146,25± 5,15 157,50± 4,43 167,50± 5,90 174,38± 5,38*/**
Йодомарин 121,88± 5,26 148,13± 3,53 154,38± 4,38 163,13± 3,53* 172,5± 4,63*/**
Примггки: * - вщмЫносп статистично значущi вщносно групи контролю, p<0,05; ** - вщмшносп статистично значущi вiдносно групи позитивного контролю, p<0,05.
бути пов'язана зi зниженням апетиту дослiдних тварин Ь як результат, зменшенням кiлькостi вживаноТ Тжг
При видiленнi та зважуваннi ЩЗ в грут ПК було виявлено збiльшення ТТ розмiрiв та зростання ТТ маси в 3 рази порiвняно з групою 1К, що свiдчило про на-явнiсть зобогенного ефекту у мерказолту (табл. 2).
У грут тварин, що на тл введення мерказолту отримували НПФ, прирiст маси тта наприкшщ досли ду становив 43,8% проти 85,6% у груш 1К. В дослщнш групi тварин, що отримували препарат порiвняння Йодомарин, кшцева маса тiла щурiв була меншою, шж у щурiв штактноТ групи, але бiльшою, нiж у групи ПК (табл. 1).
Застосування НПФ призводило до вiрогiдного зменшення розмiру ЩЗ та ТТ маси в 1,2 рази порiв-няно з групою ПК, що свщчило про наявшсть анти-зобогенноТ дм у дослщжуваноТ настойки. Застосування препарату порiвняння також запобiгало розвитку зобогенного ефекту мерказолту так само, як i НПФ (табл. 2). Введення щурам екстрагенту - 30% етанолу - не призводило до значних змш у прирост маси тта щурiв та не запобкало розвитку зобогенного ефекту мерказолту (табл. 1, 2).
Розвиток ппотиреоТдного стану пщтверджувався також i змшами ректальноТ температури на 10-у добу у щурiв, як вживали тиреостатик, що проявлялося ТТ стшким зниженням у вс фази температурного ритму в середньому на 1,5°С порiвняно з групою 1К. У групи ПК знижена ректальна температура рееструвалася I наприкшщ термiну експерименту (рис.). Введення НПФ протягом 21-ого дня призводило до статистично значущого пщвищення ректальноТ температури у ва фази добового ритму до рiвня 1К. Препарат порiв-няння Йодомарин також призводив до вщновлення температурних показнимв, але дещо поступався до-слщжуванш настойцi. Застосування 30% етанолу не Таблиця 2 чинило впливу на ректальну температуру та
Концентращя тиреоТдних гормошв (Т3, Т4) у сироватцi кровi щурiв дослiдних груп (п=8)
Показник 1К ПК 30% етанол НПФ Йодомарин
13 доба 34 доба
Маса ЩЗ, мг 15,63 ±0,68 _ 48,63 ±2,99* 43,63 ±3,02* 39,25 ±1,56*/** 38,71 ±1,40*/**
Т3, нмоль/л 2,33 ±0,16 1,56± 0,10* 1,50 ±0,13* 1,58 ±0,18* 1,99 ±0,18 1,83 ±0,11*
Т4, нмоль/л 61,54 ±3,82 31,63 ±2,08* 26,56 ±0,99* 26,73 ±2,13* 45,90 ±2,76*/** 35,40 ±1,97*/**
Примггки:
вiдмiнностi статистично значущi вщносно групи контролю,
p<0,05; ** - вщмшносп статистично значущi вiдносно групи позитивного контролю, р<0,05.
ознаки стшкого зниження показникiв температури у ва фази добового ритму залишали-ся на рiвнi групи ПК (рис.).
Вживання мерказолту призводило до зниження синтетичноТ функцп ЩЗ, що проявлялося у зменшенш рiвня тиреоТдних гор-монiв. При визначенш вмiсту йодовмiсних тиреоТдних гормонiв у сироватц кровi було знайдено, що на 13-й день введення тире-остатичного агенту концентрацп i тироксину, i трийодтиронiну були статистично вiрогiдно меншими нiж у iнтактних тварин в 1,9 та 1,5
рази, вщповщно (табл. 2). Наприкiнцi дослiду piBeHb тиреоТдних гормошв був ще меншим, що пiдтвеpджувалo KopeKTHicTb експеримен-ту по створенню мoделi riпoтиpеoзу, шдуко-ваного меpказoлiлoм. Курсове введення НПФ сприяло нopмалiзацiТ функцioнальнoro стану ЩЗ та пiдвищенню ТТ синтетичноТ функци, що проявлялося у вiporiднoму шдвищенш piвня Т4 та Т3 в 1,7 та 1,3 рази, вщповщно, пopiвнянo з групою ПК. Варто вщм^ити, що за впливом на вм^ тиреоТдних ropмoнiв дoслiджувана настойка перевищувала ефект препарату по-piвняння Йодомарину, застосування якого призводило до вiporiднoro збiльшення вмк-ту Т4 та Т3 пopiвнянo з групою ПК в 1,5 та 1,2 рази, вщповщно. Введення екстрагенту не супроводжувалося шдвищенням функцю-нальноТ активносп ЩЗ - кoнцентpацiя йодов-мкних ropмoнiв залишалась на piвнi групи ПК (табл. 2).
Висновки
1. Експериментальний ппотиреоз, iндукoваний введенням 0,05% розчину мелмазолу, характеризу-еться зниженням функцюнальноТ активносп ЩЗ, що проявляеться у зниженш ректальноТ температури та зменшеннi вм^у тироксину i трийодтиронину у си-poватцi кpoвi дoслiдних тварин.
2. Застосування НПФ чинило коригуючий вплив на ппотирео'Тдний стан ЩЗ, про що свщчило пщви-щення ректальноТ температури, зниження зобоген-
»........ ■г
* «
15.00 19.00
Час доби, год
- 30% етзнол
-НПФ
-Йодомарин
Примггки.
p<0,05; ** контролю,
Рис. Крива добових ритмов температури тта щур^в.
* - вщмЫност статистично значущi вщносно групи контролю, - вщмЫносп статистично значуш^ вiднoснo групи позитивного р<0,05.
ноТ ди меpказoлiлу та вiporiдне пiдвищення piвня тиреоТдних ropмoнiв у сироватц кpoвi експеримен-тальних тварин.
3. Настойка плoдiв фейхоа може бути вщнесена до pеrулятopiв ппофункци ЩЗ.
Перспективи подальших дослщжень. Отриман експеpиментальнi данi дають мoжливiсть стверджу-вати про дoцiльнiсть подальших дослщжень впливу 30% настойки плoдiв фейхоа на функцюнальний стан ЩЗ на шших моделях експериментального ппотире-озу в якост тиреостимулюючого засобу.
flrrepaTypa
1. Kravchenko VI, Postol SV. Dinamika zahvoruvannosti na patologiu schytopodibnoi zalozy v Ukraini. Mezhdunarodniy endocrinologicheskiy zhurnal. 2011:3(35):26-31. [in Ukrainian].
2. Bajaj JK, Salwan P, Salwan S. Various possible toxicants involved in thyroid dysfunction: A Review. Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2016:10(1):FE01-FE03. DOI: 10.7860/JCDR/2016/15195.7092
3. Javed Z, Sathyapalan Th. Levothyroxine treatment of mild subclinical hypothyroidism: a review of potential risks and benefits. Ther Adv Endocrinol Metab. 2016:7(1):12-23. DOI: 10.1177/2042018815616543
4. Mangge H, Becker K, Fuchs D, Gostner JM. Antioxidants, inflammation and cardiovascular disease. World Journal of Cardiology. 2014:6(6):462-77.
5. Volkov VP. A new approach to the evaluation of the morphofunctional state of the endocrine glands. Universum. 2014:9(10). Available from: http://7universum.com/en/med/archive/item/1589
6. Vladymyrova IN. Standartizatsiya pidhodiv do tsilespryamovanogo poshuku likars'kih zasobiv roslynnogo pohodgennya dlya likuvannya zahvoruvan schytopodibnoi zalozy [avtoreferat]. Kharkiv, 2014. 44 s. [in Ukrainian].
7. Vladymyrova IN, Georgiyants VA. Analiticniy oglyad suchasnyh tireotropnyh preparativ. Farmacevtichyi chasopys. 2010:4:90-3. [in Ukrainian].
8. Lobanov KA, Korsun VF, Korsun EV. Fitoterapia hipotireosa v pozhilom vozraste [Internet]. 2013. Dostupno: http://fito-center.ru/ novosti-fitoterapii/9035-fitoterapiya-gipotireozav-pozhilom-vozraste.html (Accessed 13.04.2016). [in Russian].
9. Kiselyova IA, Tyoplaya EV, Kaminskiy AV. Primenenie rastitelnogo preparata «Alba» v lechenii bolnyih s patologiey schitovidnoy zhelezyi. Vrachebnoe delo. 2012:7/8:1-4. [in Russian].
10.Kononenko AG, Kravchenko VM. Vivchennya vplivu vodnogo ekstraktu ta spirtovih nastoyok listya feyhoa na sintetichnu funktsyu schitopodibnoyi zalozi u schuriv. Visnik problem biologiyi i meditsini. 2016:2(130):151-4. [in Ukrainian].
11.Pat. 109608 UA. A modeling technique of experimental hypothyroidism in laboratory animals.
12.Glants S. Mediko-biologicheskay statistica. Moskva: Practika; 1999. 459 s. [in Russian].
13.Ahmetov AS, Doskina EV. Akromegalia i gigantism. Moskva: Geotar-Media; 2010. s. 21. [in Russian].
ВПЛИВ НАСТОЙКИ ПЛОД1В ФЕЙХОА НА ФУНКЦ1Ю ЩИТОПОД1БНО1 ЗАЛОЗИ ЩУР1В З ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬ-НИМ Г1ПОТИРЕОЗОМ
Кононенко А. Г., Кравченко В. М.
Резюме. Проведет експериментальш дослщження впливу НПФ на тиреоТдну функцш щурiв в умовах експериментального мерказолтчндукованого ппотиреозу. Встановлено, що НПФ сприяе нормалiзацN рiвня тиреоТдних гормошв в сироватц кров^ пщвищенню ректальноТ температури до вихщного рiвня та зменшен-ню маси щитоподiбноТ залози. Дослщжувана настойка може бути вщнесена до регуляторiв ппофункци ЩЗ та е перспективною для подальшого вивчення ТТ ефективносп в якост тиреостимулювального засобу.
Ключовi слова: 30% настойка плодiв фейхоа, гiпофункцiя щитоподiбноТ залози, мерказолт, тиреоТдш гор-мони.
ВЛИЯНИЕ НАСТОЙКИ ПЛОДОВ ФЕЙХОА НА ФУНКЦИЮ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ КРЫС С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫМ ГИПОТИРЕОЗОМ
Кононенко А. Г., Кравченко В. Н.
Резюме. Проведены экспериментальные исследования влияния НПФ на тиреоидную функцию крыс в условиях экспериментального мерказолил-индуцированного гипотиреоза. Установлено, что НПФ способствует нормализации уровня тиреоидных гормонов в сыворотке крови, повышению ректальной температуры до исходного уровня и уменьшению массы щитовидной железы. Исследуемая настойка может быть отнесена к регуляторам гипофункции щитовидной железы и является перспективной для дальнейшего изучения ее эффективности в качестве тиреостимулирующего средства.
Ключевые слова: 30% настойка плодов фейхоа, гипофункция щитовидной железы, мерказолил, тиреоид-ные гормоны.
STUDY OF THE IFLUENCE OF TINCTURE FROM FEIJOA LEAVES ON THYROID FUNCTION RATS WITH EXPERIMENTAL HYPOTHYROIDISM
Kononenko A. G., Kravchenko V. M.
Abstract. Treatment and prevention of diseases of the thyroid gland is an important medical and social problem of health care. Despite significant advances in thyroidology, the number of patients with thyroid diseases increases every year. Hypofunction of thyroid gland leads to serious pathological disorders of other organs and systems of the human body.
Pharmacological correction of hypothyroid state aimed mainly at restoring thyroid hormone levels using hormone replacement therapy. Current drugs for the treatment of thyroid disease is not universal, because along with the benefits, have several shortcomings such as lack of clinical efficacy, age limits and long-term use can cause side effects. The medicinal plants are the most promising source of biologically active substances of thyroid-stimulating effects. Additional, they are safer and with proper combinations do not give side effects, allowing their use in children, pregnant women and the elderly. One of such herbs used in unconventional medicine for the treatment and prevention of thyroid disease is Feijoa.
The aim. Study of the influence of 30% tincture of Feijoa fruits on thyroid synthetic function.
Object and methods. The objects of study was 30% tincture of Feijoa fruits. The experiments were conducted on the model of mercazolile-induced hypothyroidism in rats. Thyroid properties of the investigated object were studied at dose of 1.0 ml. After the experiment animals were sacrificed by immediate decapitation, blood was collected and measured levels of thyroid hormone - triiodothyronine (T3) and thyroxin (T4) in blood plasma by using enzyme multiplied immunoassay test kits.
Results. The experimental data showed that the use of thyreostatics led to changes in the weight of the body of experimental animals. On the 12th day of the experiment in animals of the CK group and animals of group 3-5, an increase in body weight was observed on average by 26.6% on average, and body weight gain in animals of the IC group was 35% of the baseline. Also, mercazolile led to an increase in size and mass of thyroid gland by 3 times compared with the IC group. The development of the hypothyroid state was also confirmed by changes in rectal temperature by 10 days in rats treated with thyrostatics, which was manifested by its steady decrease in all phases of the temperature rhythm by an average of 1.5°C compared with the IC group. The use of Mercazolil resulted in a decrease in the synthetic thyroid function, which was manifested in reducing the level of thyroid hormones.
In the group of animals, which received the TFF with the introduction of Mercazolile, the body weight gain at the end of the experiment was 43.8% versus 85.6% in the IC group. The use of TFF resulted in a probable reduction in the size of the thyroid and its mass in 1,2 times compared with the group of CP, indicating the presence of an antigoiterogenic effect in the test tincture. The introduction of TFF during 21 day led to a statistically significant increase in rectal temperature in all phases of the daily rhythm to the level of IC. The course of administration of TFF contributed to the normalization of the functional state of thyroid and to the increase of its synthetic function, which was manifested in increase of T4 and T3 levels by 1.7 and 1.3 times, respectively, compared with the CP group.
Conclusions. The introduction of TFF had a corrective effect on the hypothyroid state of the thyroid gland, as evidenced by an increase in rectal temperature, a decrease in goiterogenic action of mercazolile and a possible increase in the level of thyroid hormones in serum of experimental animals.
Key words: 30% tincture of Feijoa fruits, hypothyroidism, merkazolile, thyroid hormones.
Рецензент - проф. Бобирьова Л. 6.
Стаття надшшла 12.05.2018 року
