CC BY
21
9. Skibchik VA, Vojtovich MO. [Non-alcoholic fatty liver disease: modern diagnosis]. Gepatologija. 2015;1:52-56. Ukrainian.
10. Frolov VM. [Determination of phagocytic activity of peripheral blood monocytes in patients]. Laboratornoe delo. 1990;9:27-29. Russian.
11. Chugaj OO, Ljubinec' LA. [Phagocytic activity of leukocytes in the dynamics of the development of experimental pneumonia]. Svit medicini ta biologii'. 2017;2(60):172-4. Ukrainian.
12. Jagmur VB. [Non-alcoholic fatty liver disease: a modern look at pathogenesis, diagnosis and treatment]. Gastroenterology. 2013;3(49):138-47. Ukrainian.
13. Araujo AR, Rosso N, Bedogni G, Tiribelli C, Bel-lentani S. Global epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatitis: What we need in the future. Liver Int. 2018;38Suppl1:47-51.
14. Kolditz M, Ewig S. Community-Acquired Pneumonia in Adults. Dtsch Arztebl Int. 2017;114(49):838-48.
15. Krenkel O, Tacke F. Macrophages in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Role Model of Pathogenic Im-munometabolism. Semin Liver Dis. 2017;37(3):189-97.
16. Sookoian S, Pirola CJ. Nonalcoholic Fatty Liver Disease Progresses into Severe NASH when Physiological Mechanisms of Tissue Homeostasis Collapse. Ann Hepatol. 2018;17(2):182-6.
17. Valderas JM, Sibbald B, Salisbury C. Defining Comorbidity: implications for understanding health and health services. Ann Fam Med. 2009;7:357-63.
18. Waterer GW. Community-acquired Pneumonia: A Global Perspective. Semin Respir Crit Care Med. 2016;37(6):799-805.
♦
https://doi.org/10.26641/2307-0404.2018.1(part 1).127251
ВПЛИВ 1НДИГЕННО1 М1КРОБ1ОТИ КИШК1ВНИКА НА 1НТЕНСИВН1СТЬ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕСУ ТА ЦИТОК1НОВУ ЛАНКУ 1МУН1ТЕТУ В Ж1НОК З РЕЦИДИВУЮЧИМ
шелонЕФРитом
ДУ «1нститут нефрологи НАМН Украгни»
eiddrn нефрологП та dicmi3y1
(зав. - д. мед. н., с. наук. с. Н.М. Степанова)
лcборcторiя iмунологil 2
(зав. - д. мед. н., проф. B.C. Дрiянськc)
лcборcторiя бiохiмil 3
(зав.- д. бiол. н., с. наук. с. Л.В. Король)
вул. Дегтярiвськc, 17-В, Кигв, 04050, Украгна
SI «Institute of Nephrology NAMN of Ukraine»
Department of Nephrology and Dialysis 1
Laboratory of Immunology 2
Laboratory of Biochemistry 3
Degtyarivska str., 17-B, Kyiv, 04050, Ukraine
е-mail: nmstep@ukr.net
Ключовi слова: лактобактерИ, киштвник, оксидативний стрес, цитокти, рецидивуючий телонефрит Key words: lactobacilli, intestine, oxidative stress, cytokines, recurrent pyelonephritis
УДК 616.61-002.3-036.87:616.34:577.1
Н.М. Степанова 1, B.C. Дрiянська 2, Л.В. Король 3, Л.Я. Мигаль 3, В. С. Савченко 2
18/ Том XXIII/1 ч. 1
129
Реферат. Влияние индигенной микробиоты кишечника на интенсивность оксидативного стресса и цитокиновое звено иммунитета у женщин с рецидивирующим пиелонефритом. Степанова Н.М., Дриянская В.Е., Король Л.В., Мигаль Л.А., Савченко В.С. Целью работы было исследовать изменения показателей интенсивности оксидативного стресса (ОС) и концентрации цитокинов - фактора некроза опухолей альфа (ФНО-а) и интерлейкина 10 (ИЛ-10) в зависимости от содержания Lactobacillus spp. в общей бактериальной массе толстого кишечника больных рецидивирующим пиелонефритом. Материалы и методы. В одномоментное обсервационное исследование было включено 64 женщины с рецидивирующим течением ПН в возрасте 39,5±3,2 года. В зависимости от количества лактобактерий в общей бактериальной массе толстого кишечника, пациентки были разделены на 2 группы: I группа (n=38) - пациентки с дефицитом лактобактерий, II группа (n=26) - больные с нормальным содержанием лактобактерий. Интенсивность ОС оценивали путем определения индекса ОС (ИОС) как соотношение суммарных изменений активности оксидативных процессов к показателю антиоксидантной емкости крови. В крови также определяли концентрацию фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) и интерлейкина 10 (ИЛ-10). Локальное воспаление характеризовали по определению содержания С-реактивного протеина (СРП), малонового дальдегида (МДА) и активности лизосомальных гидролаз Ы-ацетил-Р-Б-гексозаминидазы (НАГ) и в-галактозидазы ф-Гал) в моче. Результаты. Для пациенток с ПН и дефицитом лактобактерий характерно статистически значимое повышение ИОС (р=0,03), концентраций МДА (р=0,01) и ФНО-а (р=0,007) в крови, наряду с увеличением содержания в моче СРП (р=0,045) и активности НАГ и в-Гал (р=0,045). Определялась достоверная регрессионная зависимость между ИЛ-10 в крови и НАГ в моче (р=0,003), а также МДА и ФНО-а крови (р=0,02). Выводы. Полученные результаты подтверждают данные экспериментальных исследований о ведущей роли индигенной микробиоты кишечника в развитии ОС и воспалительного процесса.
Abstract. The effects of gut indigenous microbiota on intensity of oxidative stress and the cytokine immunity in women with recurrent pyelonephritis. Stepanova N.M., Driyanska V.E., Korol L.V., Mihal L.Ya., Savchenko V.S.
The aim of our study was to investigate the oxidative stress (OS) intensity and concentration of tumor necrosis factor alpha (TNF-а) and interleukin 10 (IL-10) depending on the content of Lactobacillus spp. in the colon ofpatients with recurrent pyelonephritis. Materials and methods. The observational study involved 64 women with recurrent pyelonephritis, aged 39.5±3.2 years. According to the quantitative content of Lactobacillus spp. in the patients' intestine, the women were divided into two groups: the first group of the patients (n=38) had a deficit of Lactobacillus spp. in the intestine, and the second one (n=26) didn't have any disorders. The intensity of OS was estimated by determining the OS index (OSI) as the ratio of total changes in the activity of oxidative processes to the total antioxidant capacity of blood. The blood concentration of TNF-а and interleukin 10 was determined. The local inflammation was characterized by the determination of the content of C-reactive protein (CRP), malondialdehyde (MDA) and the activity of Ы-acetyl-P-D-hexosaminidase (HEX) and в-galactosidase (в-gal) in urine. Results. The blood levels of OSI, MDA and TNF-а in the women with the deficit of Lactobacillus spp. in the gut were significantly higher compared with the deficit-free patients (р=0.03, р=0.01andр=0.007, respectively). Moreover, in the patients with the deficit of intestine lactobacillus spp., we observed high levels of CRP (р=0.045), HEX and в-gal (р=0.045) in the urine. In addition, a significant regression was found between IL-10 in the blood and HEX in the urine (p=0.003), as well as MDA and TNF-а in the blood (p=0.02). Conclusions. Thus, the results of our work confirm the experimental studies data which demonstrate the leading role of gut indigenous microbiota in the development of the OS and inflammatory process.
Иелонефрит (ПН) являе собою 6aKrepianbHO зумовлене вогнищеве запалення штерстищю нирок i3 формуванням рубщв i наступним ура-женням ушх структур нефрону [1]. Унаслщок прямо! ди бактерш, гшоксп та запально! реакци вщбуваетъся зростання продукци активних метаболтв кисню (АМК), тодi як несвоечасне !х знешкодження сприяе розвитку оксидативного стресу (ОС) [15]. ОС, у свою чергу, стимулюе рецептори кттин, що iндукують продукщю прозапальних цитоюшв та експресда адгезивних молекул [5, 15]. До того ж, утворення АМК е основою неспецифiчного iмунiтету: фагоцитоз призводить до багаторазового збшьшення вмюту
вшьних радикатв у фагоцитуючих кттинах з одночасним тдвищенням споживання кисню [7]. Моноцити та макрофаги, що м^рують до тканин у вщповщь на дда iмунних комплекшв, здатш також продукувати АМК, що призводять до пошкодження клггин нирок [5, 8].
Основою лшування хворих на ПН е за-стосування aнтибaктерiaльних лшарських зaсобiв [6], як можуть порушувати яюсний та кшьюсний склад мшробюти кишювника [10, 13, 14].
Бактерп сiмействa Lactobacillus - непатогенш грампозитивш обл^атш анаероби з високою ферментативною активнютю. У процеш жит-тедiяльностi лактобактери вступають у склады
130
МЕДИЧН1ПЕРСПЕКТИВИ / MEDICNIPERSPEKTIVI
взаемини з шшими мiкроорганiзмами, в результат чого пригнiчуються гнильнi та шогенш умовно-патогенш мiкроорганiзми, за рахунок здатност утворювати цiлий ряд таких речовин, як молочна кислота, лiзоцим, лактоцини B, F, J, M, лактоцидш i ацидолiн, якi володдать антибактерiальним ефектом [4]. Крiм того, шди-генна мiкробiота кишкiвника бере участь у функ-цiонуваннi як локально!, так i системно! iмунноi вiдповiдi. Крiм того, гомеостатичний контроль окисно-вщновного середовища, який здiйснюе ештелш кишкiвника, е балансом мiж штен-сивнiстю окисних процесiв та антиоксидантним захистом (АОЗ) оргашзму [3, 11].
Сучасш науковi дослiдження спрямованi на вивчення впливу мiкробiоти кишкiвника на штенсившсть ОС. Так, в експеримент було про-демонстровано зворотнiй кореляцшний зв'язок мiж iнтенсивнiстю ОС та складом мшробюти кишкiвника тварин (з нормальним вмiстом Lactobacillus i Bifidobacterium), а також прямий зв'язок з надмiрною кшьюстю кишково! па-лички. Авторами було висунуто припущення, що нормальна мiкрофлора товсто! кишки вiдiграе виршальну роль у захистi вiд кишково! шфекци за рахунок iндукцii прозапальних та проок-сидантних реакцiй [9, 12]. Незважаючи на вищевикладене, розумшня сигнальних подiй, rni-цiйованих вшьними радикалами, та фiзiологiчноi вiдповiдi оргашзму мае ключове значення для поглиблення нашого розумiння щодо участi мшрофлори кишкiвника в iнiцiацii ОС з потен-цiалом для розробки нових терапевтичних втручань [3].
Метою ще! роботи було дослiдити вплив дефщиту iндигенноi мiкробiоти кишкiвника на штенсившсть ОС та системну iмунну вщповщь за рiвнями про-/протизапальних цитокiнiв у хворих на рецидивуючий ПН.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ
До одномоментного обсервацшного до-слiдження було залучено 64 жшки з хронiчною хворобою нирок I-II стадii: неускладнений ПН з рецидивуючим перебiгом, вiком вщ 19 до 68 рокiв (у середньому 39,5±3,2 року). Тривалiсть захворювання пацiенток коливалась вiд пiвроку до 18 роюв та в середньому становила 6,0±4,1 року. Кiлькiсть рецидивiв на рш у середньому становила 6,2±1,9. Залежно вiд результатiв бактерiологiчного дослщження калу з визначен-ням кшькосп лактобактерiй у фекалiях, па-щентки були розподiленi на 2 групи: I група - з
дефщитом лактобактерш у складi мiкробiоти кишювника (п=38), II група - хворi з нормальним вмiстом лактобактерiй (п=26).
Усi пацieнтки надали письмову шформовану згоду на участь у дослщженш. Протокол до-слiдження був схвалений Комюею з бiоетики та деонтологи ДУ Институт нефрологii НАМН Украши».
Концентрацiю ФНП-а та 1Л-10 у кровi хворих та умовно здорових донорiв дослiджували за допомогою iмуноферментного аналiзатора «SunRise TouchScreen», використовували тест-системи <^ас1опе» (Францiя), «Вектор Бест» (РФ). Iнтенсивнiсть ОС оцiнювали, розрахо-вуючи iндекс ОС (1ОС) за формулою [8] як сшввщношення сумарних змш активностi ок-сидативних процешв до показника антиоксидант-ноi емносп кровi. У сечi пацieнтiв визначали вмiст С-реактивного протеiну iмунотурбiдимет-ричним методом за допомогою тест-систем «Фшст>, концентрацiю МДА по реакцii з тюбарб^уровою кислотою [8] та актившсть лiзосомальних гiдролаз ^ацетил-Р^-гексоза-мiнiдази (НАГ) та Р-галактозидази ф-Гал) [8]. Статистичну обробку отриманих результатiв проведено на персональному комп'ютерi за допомогою програми «MedCalc» з урахуванням перевiрки показникiв на нормальний розподiл з використанням критерiю Колмогорова-Смирнова (dK-S). За умов нормального розподшу оцшю-вали середнi значення показникiв (М) та середне квадратичне вiдхилення (SD); для iх порiвняння використовували критерiй Стьюдента (kS).
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
Аналiз оксидантно-антиоксидантних показни-кiв у бюлопчному матерiалi пацiенток групи I виявив достовiрне пiдвищення 1ОС у сироватщ кровi (рис. 1).
Однофакторний регресшний аналiз засвiдчив достовiрний вплив дефщиту лактобактерш у кишювнику хворих на штенсившсть ОС: рiвнян-ня регресii - у=3,5379+0,7668 х; F=3,5±0,36; 95% Д1-2,8-4,3; р<0,0001.
Крiм того, нами визначено статистично зна-чуще пiдвищення концентрацii СРП, МДА й активносп лiзосомних гiдролаз у сечi пацiенток з дефiцитом лактобактерiй (I група) порiвняно з жшками II групи (табл.).
Встановлений прямий кореляцшний зв'язок мiж концентращею МДА у сечi та кiлькiстю лактобактерiй у загальнш бактерiальнiй масi товстого кишювника (г=0,476, р<0,05).
18/ Том XXIII/1 ч. 1
131
М± SD
Рис. 1. 1ОС у сироватцi кров1 залежно вiд вмiсту лактобактерiй у товстому к'ишкчвмику хворих на рецидивуючий ПН
Як вiдомо, синтез СРП шщюють численнi чинники: антигени бактерiальноl, вiрусноl, гриб-ково! природи, iмуннi комплекси, продукти по-шкодження тканин, токсини та шше [2]. Пiдвищення його в сечi свiдчить про актившсть
локального запального процесу в нирках. Для пащенток з дефiцитом лактобактерш характерно зростання на 50% концентраци СРП та на 40% активносп лiзосомних гiдролаз у сечi.
Вм1ст досл1джувамих показмикчв у сеч1 залежмо вщ к1лькост1 лактобактер1й у товстому кишк1вмику хворих на рецидивуючий ПН (M±SD)
Показник
I група (п=38)
II група (п=26)
р
МДА (ммоль/л) СРП (мг/л)
НАГ (мкмоль/год/ ммоль креатитнiну сеч1) Р-Гал (мкмоль/год/ ммоль креатитишу сеч1)
4,15±0,41 7,89±1,2 28,64±3,69 16,72±1,38
2,13±0,22 5,25±1,08 20,22±3,15 12,02±1,82
0,01 0,045 0,045 0,045
Порiвняльний аналiз вмiсту прозапальних ме-дiаторiв у кровi пащенток залежно вщ вмiсту лактобактерiй продемонстрував зростання концентраци ФНП-а в пащенток I групи: 21,7±7,6
проти 10,8±9,6 пг/мл (р=0,007) (рис. 2), тодi як вмiст 1Л-10 статистично не вiдрiзнявся мiж пащен-тками обох груп: 4,3±2,9 проти 2,77±2,03 пг/мл, р=0,28.
132
МЕДИЧН1ПЕРСПЕКТИВИ / ЫЕШСМ РЕЯЗРЕКТШ
р = 0.007 ;............................
■ II група I Iгрупа
Рте. 2. Kонцeнтpaцiя ФНП-a в cиpоватцi upoiii зaлeжмo ввд вмicту лaктобaктepiй у загальнш бaктepiaльнiй Maci товcтого кишкiвмикa хвоpих на peцидивуючий пieломeфpит
Kрiм того, нами визначено достовiрнy регресiй- та НАГ (рис. 3). Чим вищим 6ув вмiст МДА кровi, ну залежнють мiж вмiстом IЛ-10 y сироватщ кровi тим бiльшою була концентращя ФНП-а (рис. 4).
О 20 40 60 80 100
НАГ (мкмоль/год/ммоль Cr ce4i)
Риc. 3. PerpecrnHa зaлeжмicть мiж вмicтом 1Л-10 у афовапи upoiii та HAT ce4i хвоpих на ПН
18/ Том XXIII/1 ч. 1
1ЗЗ
Рис. 4. Регресшна залежшсть мiж BMicTOM ФНП-а та МДА у upoiii хворих на ПН
Отже, у пацieнток з рецидивуючим ПН зни-ження шдигенно! мшробюти кишкiвника асо-цiюeться 3i зростанням iнтенсивностi ОС, сприя-ючи стимуляци системно! прозапально! iMyHHo! вiдповiдi. Постшно висока iнтенсивнiсть окис-них реакцш на фонi запалення та дефщиту сис-теми антиоксидантного захисту сприяе пролон-гаци ОС i, як наслщок, призводить до ушкоджен-ня кл^ин нирок.
ВИСНОВКИ
Таким чином, у хворих на рецидивуючий ПН з дефщитом лактобактерш у складi мшробюти кишкiвника спостерiгаeться достовiрно вища ш-тенсивнiсть ОС та тдвищення концентраци ФНП-а в кровi. Отримаш нами результати шд-тверджують даш експериментальних дослiджень щодо провiдно! ролi iндигенно! бiоти кишкiвника в розвитку ОС та прозапально! iмyнно! вщповщ.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Колесник М.О. Основи нефрологи / М.О. Колесник; за ред. М.О. Колесника. - Ки!в, 2013. - 380 с.
2. Association of C-reactive protein, tumor necrosis factor-alpha, and interleukin-6 with chronic kidney disease / B.T. Lee, F.A. Ahmed, L.L. Hamm [et al.] // BMC Nephrology. - 2015. - Vol. 16. - P.77. doi:10.1186/s12882-015-0068-7
3. Circu M.L. Intestinal redox biology and oxidative stress / M.L. Circu, T.Y. Aw // Semin. Cell Dev. Biol.- 2012. - Vol. 23.- Р. 729-737. doi: 10.1016/j.semcdb.2012.03.014
4. Control of Pathogens and Pathobionts by the Gut Microbiota / N. Kamada, G.Y. Chen, N. Inohara, G. Nunez // Nat. Immunol. - 2013. - Vol. 14, N 7. - Р. 685690. doi: 10.1038/ni.2608
5. Gaiseniuk F.Z. Proinflammatory cytokines in patients with pyelonephritis / F.Z. Gaiseniuk, V.E. Driianskaia, G.N. Drannik // Lik. Sprava. - 2013. - Vol. 6. - P. 32-37.
6. Guidelines on Urological Infections / M. Grabe (Chairman), R. Bartoletti, T. E. Bjerklund-Johansen [et al.] // Eur. Association Urology. - 2015. https://uroweb.org/-wp-content/uploads/19-Urological-infections_LR2.pdf
7. Heymann F. Monocytes and macrophages as cellular targets in liver fibrosis / F. Heymann, C. Trautwein, F. Tacke // Infamm. Allergy Drug Targets. - 2009. - Vol. 8, N 4. - P. 307-318. doi: 10.2174/18715280978935223
8. Korol L. Intensity of oxidative stress and activity of angionetsin converting enzyme in blood of patients with uncomplicated pyelonephritis / L.V. Korol, L.Ya Mi-gal, N.M. Stepanova // Ukr. Biochem. J. - 2017. - Vol. 89, N 2. - P. 99-105. doi: https://doi.org/10.15407/ubj89.02.099
9. Mardinoglu A. The gut microbiota modulates host amino acid and glutathione metabolism in mice / A. Mar-dinoglu, S. Shoaie, M. Bergentall / Mol. Systems Biology. -2015. - Vol. 11, N 10. doi: 10.15252/msb.20156487
134
МЕДИЧН1ПЕРСПЕКТИВИ / MEDICNIPERSPEKTIVI
10. Mikkelsen K.H. Effect of Antibiotics on Gut Microbiota, Gut Hormones and Glucose Metabolism (Electronic resource) / K.H. Mikkelsen, M. Frost, M.I. Bahl // PLoS ONE.- 2015.- Vol. 10, N 11. doi: 10.1371/journal.pone.0142352
11. Nuria Macha. Endurance exercise and gut micro-biota: A review (Electronic resource) / Nuria Macha, Dolors Fuster-Botellaa // J. Sport Health Science. - 2017. - Vol. 6, N 2. - P. 179-197. doi.org/10.1016/jjshs.2016.05.001
12. Regulation of an antioxidant blend on intestinal redox status and major microbiota in early weaned piglets / J. Xu, C. Xu, X. Chen [et al.] // Nutrition. - 2014. -Vol. 30. - P. 584-589. doi: 10.1016/j.nut.2013.10.018.
13. Role of the normal gut microbiota / S.M. Jan-dhyala, R. Talukdar, C. Subramanyam [et al.] // World J. Gastroenterology: WJG. - 2015. - Vol. 21, N 29. -P. 8787-8803. doi: 10.3748/wjg.v21.i29.8787
14. Short-term effect of antibiotics on human gut microbiota (Electronic resource) / S. Panda, I. Elkhader, F. Casellas [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, N 4. doi: 10.1371/journal.pone.0095476
15. Study of oxidative stress in advanced kidney disease / M.J. Puchades Montesa, M.A. González Rico, M.A. Solís Salguero [et al.] // Nefrología. - 2009. - Vol. 29, N 5. - P. 464-473. doi: 10.5414/CN107639 PMID: 23782545
REFERENCES
1. Kolesnyk MO, editor. [Fundamentals of Nephrology]. Kyiv. 2013;380. Ukrainian.
2. Lee BT, Ahmed FA, Lee Hamm L, et al. Association of C-reactive protein, tumor necrosis factor-alpha, and interleukin-6 with chronic kidney disease. BMC Nephrology. 2015;16:77. doi: 10.1186/s12882-015-0068-7
3. Circu ML, Aw TY. Intestinal redox biology and oxidative stress. Semin Cell Dev Biol. 2012;23:729-37. doi: 10.1016/j.semcdb.2012.03.014
4. Kamada N, Chen GY, Inohara N, Nunez G. Control of Pathogens and Pathobionts by the Gut Microbiota. Nat Immunol. 2013;14(7):685-90. doi: 10.1038/ni.2608
5. Gaiseniuk FZ, Driianskaia VE, Drannik GN. Pro-inflammatory cytokines in patients with pyelonephritis. Lik Sprava. 2013;6:32-7.
6. Grabe M, Bishop MC, Bjerklund-Johansen TE, et al. Guidelines on Urological Infections. European Association of Urology; 2015. Available from: https://uroweb.org/wp-content/uploads/19-Urological-infections_LR2.pdf
7. Heymann F, Trautwein C, Tacke F. Monocytes and macrophages as cellular targets in liver fibrosis. Inflamm Allergy Drug Targets. 2009;8(4):307-18. doi: 10.2174/18715280978935223
8. Korol LV, Migal LYa, Stepanova NM. Intensity of oxidative stress and activity of angionetsin converting enzyme in blood of patients with uncomplicated pyelonephritis. Ukr. Biochem. J. 2017;89(2):99-105. doi: https://doi.org/10.15407/ubj89.02.099
9. Mardinoglu A, Shoaie S, Bergentall M, et al. The gut microbiota modulates host amino acid and glutathione metabolism in mice. Molecular Systems Biology. 2015;11(10). doi: 10.15252/msb.20156487
10. Mikkelsen KH, Frost M, Bahl MI. Effect of Antibiotics on Gut Microbiota, Gut Hormones and Glucose Metabolism. PLoS ONE. 2015;10(11). doi: 10.1371/journal.pone.0142352
11. Núria Macha, Dolors Fuster-Botellaa Endurance exercise and gut microbiota: A review. J. Sport and Health Science. 2016;6(2):179-192. https://doi.org/10.1016/jjshs.2016.05.001
12. Xu J, Xu C, Chen X, et al. Regulation of an antioxidant blend on intestinal redox status and major microbiota in early weaned piglets. Nutrition. 2014;30:584-9. doi: 10.1016/j.nut.2013.10.018
13. Jandhyala SM, Talukdar R, Subramanyam C, et al. Role of the normal gut microbiota World Journal of Gastroenterology: WJG. 2015;21(29):8787-803. doi: 10.3748/wjg.v21.i29.8787
14. Panda S, Elkhader I, Casellas F, et al. Short-term effect of antibiotics on human gut microbiota. PLoS One. 2014;9(4). doi: 10.1371/journal.pone.0095476
15. Puchades Montesa MJ, González Rico MA, et al. Solís Salguero MA. Study of oxidative stress in advanced kidney disease. Nefrología. 2009;29(5):464-73. doi: 10.5414/CN107639 PMID: 23782545
♦
18/ TOM XXIII/1 n. 1
135
