CC BY
18
© Коробка О. В.
УДК 616-053.31-001.8:575
Коробка О. В.
ВПЛИВ ГЕН1В РЕНШ-АНГЮТЕНЗИНОВО1СИСТЕМИ НА РОЗВИТОК АСФ1КСП ТА "Й" ПЕРЕБ1Г
У ДОНОШЕНИХ НОВОНАРОДЖЕНИХ
Полтавська обласна дитяча ктшчна лiкарня (м. Полтава)
doktor64@mail.ru
Робота виконана в контекст науково-дослщних po6iT ДУ «1нституту педiатрií, акушерства та пнеколо-ril АМН Укра1ни» «Розробити систему дiагностичних, лiкувальних i профiлактичних заходiв для новона-роджених вiд матерiв з iнфекцieю статевих органiв» (державний реестрацмний № 0110U 002060).
Вступ. Перинатальна асфiксiя виникае внасл^ док низки допологових та пологових факторiв ризи-ку, включаючи тяжку анемт або гiпертонiю у матерi, травми або припинення пупково! циркуляцiI пщ час пологiв, що призводить до припинення рестра-торного газообмiну у плода. АсфкЫя залишаеться серйозною проблемою в усьому свт, так як щорiч-но у бiля чотирьох мтьйоыв новонароджених, що становить 20 випадюв на 1000 живих доношених новонароджених, розвиваеться даний патологiчний стан, який призводить до загибелi одного мтьйо-на немовлят [16]. У бтьшост випадкiв дiти успш-но вщновлюються пiсля епiзодiв гiпоксií, проте, у деяких пащетчв (у 2-3 немовлят з розрахунку на 1000 живих доношених новонароджених, а у кра!-нах, що розвиваються, 5-10 [15,10]) може виникнути iшемiчна енцефалопатя, яка призводить до хроыч-них невролопчних захворювань, таких як епшепЫя, церебральний паралiч, когнiтивнi i руховi порушення [12] з втратою зору та слуху [18,22].
Патофiзiологiчнi змЫи, якi вiдбуваються у новонароджених при асфксп, вивчено добре. На сьогод-нi вiдомi молекулярнi, кгмтины, тканиннi та органнi порушення, як лежать в основi розвитку полюрган-но! недостатностi при асфiксií [4,3]. Досконало до-слiджено також i кJliнiчнi прояви асфiксií та !! усклад-нень. Зокрема, показано, що серцево-судинна недостатнють може призвести до смерт дитини або розвитку в не! важко! гiпоксично-iшемiчноí енцефа-лопати. Найчастiше !! розвиток пов'язаний з дис-функцiею лiвого шлуночка пюля гiпоксично-iшемiч-ного iнсульту [20], пошкодженням ендотелiальних клiтин, гiповолемiею iз-за вщшарування плаценти (рiдше), i як наслщок, порушенням ауторегуляцп мозкового кровотоку [28]. З'ясування причин розвитку гiпоксично-iшемiчноí енцефалопати залишаеться складним нав^ь при сучасному розвитку ме-дицини та наявних дiагностичних критерiях.
В останнм час значна увага придтяеться пошуку спадкових факторiв, якi сприяють розвитку того чи iншого захворювання або зумовлюють його бiльш важкий перебт Серед генiв-кандидатiв саме гени ренш-анпотензЫово! системи - ACE, AGTR1 i eNOS е бiологiчно та ктычно значимими у формуваннi
фенотитчних особливостей перебiгу бiльшостi захворювань перинатального перюду [2]. Генетичний полiморфiзм цих ключових генiв створюе основу для вивчення асо^ацм мiж генетичними варiантами гену зазначених генiв та розвитком асфксм у доношених новонароджених.
Ангiотензин-перетворюючий фермент (АПФ) -це циркулюючий у позаклiтинному просторi фермент (екзопептидаза, що вившьняеться з клiтинно,i поверхнi цинковою металоестеразою), який ката-лiзуe розщеплення анпотензину I (декапептиду) до ангiотензину II (октапептиду), обидвi форми анпотензину беруть важливу участь у регуляцп системного артерiального тиску. Другою функцieю АПФ е деактивацiя брадшншу та участь у регуляцп запалення. Також АПФ бере участь у багатьох Ыших фiзiологiчних процесах - обмн нейропептидiв, ре-продуктивних процесах, iмунних реакцiях органiзму [14]. Анпотензин-перетворюючий фермент е фiзiо-логiчним регулятором концентраци в плазмi пептиду АоБйКР (Ы-АоЗег-Азр-Ьуз-Рго), що впливае на пролiферацiю гемопоетичних та iнших клггин [26]. У АСЕ генi вщомо бiльше 20 видiв полiморфiзму, однак, найбшьш вивченим е iнсерцiйно-делецiйний полiморфiзм, який полягае в наявностi чи вщсут-ностi фрагменту ДНК довжиною 287 пар нуклеоти-дiв в 16-му Ытронк Встановлено чiтку залежнють мiж генотипом за геном АСЕ i активнiстю АПФ. Ме-та-аналiз 29 дослiджень, в яких паралельно визна-чались полiморфiзм гену АСЕ i рiвень АПФ плазми, виявив, що при наявност ЮЮ чи Ю-генотипу рiвень АПФ плазми вище порiвняно з II генотипом на 58% i 31% вiдповiдно. Таким чином, ефект Ю-алелю е кодомЫантним. Важливо вiдмiтити, що сам по собi I/D-полiморфiзм не впливае на функцт бiлку АФП, але вщображаеться на його кiлькостi. Ю-алель гену у дорослих пов'язують з ризиком розвитку ессен-цiальноI артерiальноI ппертензи [13], iнфаркту мю-карда, спазму коронарних судин, ппертрофп лiвого шлуночка, крововиливiв, а також атеросклерозу.
Анпотензин II виявляе судино-звужуючий ефект через його рецептор першого типу (АОТЯ1), лока-лiзований на плазматичнiй мембран клiтин тканин-мiшеней. Ген рецептору 1 до анпотензину II роз-мщений на довгому плечi 3-1 хромосоми в локус 3д21-д25, експресуеться в гладком'язових клггинах судин i в мiокардi i е й-протеiновим рецептором. Основна функ^я рецептору АОТЯ1 - зв'язування ангiотензину II i передача сигналу вазоконстрик-цii i пролiферацiI на гладком'язеву клiтину. Вщомо
близько 20 полiморфних BapiaHTiB гену AGTR1, най-бiльш вивченим з яких е замша аденiну на цитозин в позицп 1166 (А1166С). Показано, що С-алель i СС генотип асоцмоваы з пiдвищеним рiвнем артерiаль-ного тиску [7,6].
Оксид азоту також вщграе важливу роль у пщ-тримцi гомеостазу [23,25,19]. Ця молекула утворю-еться при дм ферменту NO-синтази (NOS), яка юнуе у виглядi трьох основних iзоформ: нейронально|' NO-синтази (nNOS), ендотелiальноï NO-синтази (eNOS) i iндуцибельноï NO-синтази (iNOS). Нейрональна i ендотелiальна NO-синтази е ферментами зi ста-бтьною активнiстю, тодi як активнiсть iNO-синтаза бiльшою мiрою регулюеться цитокiнами, тому вона вщграе значну роль у системой запальнiй вiдповiдi. Ендотелiальна NO-синтаза стабiльно експресуеться в ендотелiальних клггинах [1]. Ген eNOS локалiзо-ваний на 7 хромосомi i кодуе бгпок, що складаеться з 1203 амшокислот. В екзонах i штронах гену eNOS виявлено кiлька полiморфних дiлянок, серед яких найбiльш вивченою е мiнi-сателiтний повтор в ш-тронi 4 (4a/4b полiморфiзм) [17]. Саме полiморфiзм еNOS, який полягае у змн числа тандемних повто-рiв (4b/a) вiдповiдае за рiвень NO в плазмi [27].
Таким чином, незважаючи на те, що вивчення асфксп у новонароджених проводиться упродовж багатьох роюв, все ще не отриманi заключнi вщповг дi щодо внеску генетичноï детермiнанти у розвиток асфксп та ïï тяжюсть. Саме вирiшення цих питань обумовлюе необхiднiсть проведення даного дослг дження з метою удосконалення iснуючих л^валь-но-реабiлiтацiйних заходiв, спрямованих на знижен-ня смертностi, захворюваностi, iнвалiдностi дтей з асфiксiею та пiдвищення якост ïх життя.
Мета дослiдження. Проаналiзувати вплив I/D полiморфiзму АСЕ гену, та А/С полiморфiзму AGTR1 гену та 4b/a полiморфiзму eNOS гену на розвиток асфкси та ïï перебк у доношених новонароджених.
Об'ект i методи дослщження. Проведено про-спективне когортне дослiдження, в яке включено доношених новонароджених (n = 107) iз гестацмним вiком вiд 37 тижнiв, масою при народженнi вiд 2500 г, як лiкувалися у вiдцiленнях штенсивно'| терапiï новонароджених (В1ТН) лкувальних закладiв Полтавськоï областi упродовж 2010-2014 рр. з дiагнозом помiр-но'| або тяжкоï асфiксiï (згiдно МКХ-10). Зазначений дiагноз виставляли на основi критерiïв, викладених у Наказi МОЗ Укра'ши вiд 08.06.2007 р. № 312 «Про затвердження клiнiчного протоколу з первинно'| ре-анiмацiï та пюля реанiмацiйноï допомоги новонаро-дженим». Угрупу контролю увйшлиздоров'1 новона-роджен дти (n = 31), яю не мали ознак ппоксп плода, асфксп при народженн та кгпычних симптомiв п-поксичного ураження. Критерiями виключення iз до-слiдження стали: наявнiсть вроджених вад розвитку у новонароджених, пiдозра на внутршньоутробне iнфiкування, гестацiйний вiк менше за 37 тижнiв, маса при народженн менше за 2500 г. Батьки уЫх немовлят дали шформовану згоду на генетичне об-стеження сво|'х дiтей.
Матерiалом для проведення генетичного дослг дження слугувала периферична кров новонародже-
них. 3a6ip KpoBi проводився в o6'eMi 0,25 мл. Зразки KpoBi у новонароджених вщбирали в першi днi життя у стерильн пробiрки закрито! системи «Моноветт». Пiсля отримання зразки зберiгали при температурi — 20°С (не бшьше нiж 7 дiб) до проведення дослг дження. Полiморфiзм АСЕ гену, AGTR1 гену та eNOS гену вивчався молекулярно-генетичними методами.
Статистична обробка отриманих результа^в проводилася за допомогою пакета прикладних про-грам EXCEL-2003® i STATA версiI 11 для Windows (StataCorp, Техас, США). Порiвняння вщносних, або виражених у вщсотках, величин здiйснювалося за допомогою точного критерю Фiшера. Вiдношення шансiв (ОШ) з 95% довiрчими iнтервалами (Д1) були використанi для вивчення зв'язку мiж окремими змiнними. Значення р < 0,05 вважали статистично значущими.
Результати дослщження та 'Гх обговорен-
ня. Дослiдження показало, що маса тта при наро-дженнi, стввщношення кiлькостi дiвчаток i хлопчикiв у груп дiтей у дiтей основно! групи та групи порiв-няння були майже однаковими.
Генотип ID АСЕ гена виявлено у 44,7% здорових дггей i у 57,41% немовлят з асфкЫею, а DD варiант АСЕ гена - вщповщно у 15,8% i 25,0% дггей (табл. 1). При цьому стввщношення шанЫв мати асфiксiю у пащен^в з генотипом II становило 0,28 (95% Д1 0,11-0,72), р = 0,005.
Що стосуеться частоти рiзних варiантiв генотипiв AGTR1 гену у дггей обстежених груп, то нами не виявлено достовiрних вщмЫностей у розподiлi здорових дггей та новонароджених з асфiксiею вщповщно до АА, АС та СС генотитв. Результати дослщжен-ня засвщчили наявнiсть полiморфного 4аа варiан-ту eNOS гену у 1 (3,23%) дитини групи порiвняння та у 4 (3,8%) немовлят з основно! групи, 4ba варiант гену eNOS - вщповщно у 6 (19,35%) та у 31 (29,5%) немовлят, а 4bb варiант гену - у 24 (77,42%) здорових немовлят та у 70 (66,7%) немовлят з асфкЫею. Результати наших дослщжень ствпадають з даними Ыших авторiв, зокрема у дослщженнях проведених серед дггей турецько! популяци показано, що 4аа генотип виявлявся у 2% дтей, 4аЬ генотип - у 26% дтей та генотип 4bb - у 72% дггей [11].
Також ми дослщили частоту поеднання по-лiморфних варiантiв геыв реын-анпотензиново! системи у дiтей з асфкЫею та здорових новонароджених. Наявнють у дитини поеднання ID або DD генотипу АСЕ гену з АС або СС генотипом AGTR1 гену не асо^юеться з розвитком асфкси у доношених новонароджених (табл. 2). Не отримано нами до-стовiрних вщмшностей у частой виявлення серед дггей з асфкЫею та дггей групи порiвняння поеднання полiморфних варiантiв АСЕ та eNOS геыв, а також AGTR1 та eNOS геыв.
Серед обстежених дггей з асфкЫею 38 (35,8%) мали тяжкий перебк, тому проаналiзовано вплив полiморфних варiантiв геыв ренш-анпотензино-во! системи на важкють асфкси. Як представлено в табл. 3 стввщношення шансiв мати важку асфк-сiю у дитини з генотипом II АСЕ гену становили 0,34, р = 0,037, а у дтей з DD генотипом - 2,77, р = 0,05. Таким чином, II генотип АСЕ гена достовiрно змен-
Таблиця 1.
Частота варiантiв АСЕ, А02ТЯ1 та еМОБ генiв серед здорових новонароджених та немовлят з асфшЫею
Генотипи Здоров1 д1ти Д1ти з асф1кс1ею ВШ (95%Д1) р
АСЕ (п = 38), % (п) (п = 106), % (п)
II 39,5 (15) 15,74 (17) 0,28 (0,11-0,72) 0,005
Ю 44,7 (17) 57,41 (62) 1,34 (0,59-3,02) 0,453
йй 15,8 (6) 25,0 (27) 1,78 (0,63-5,75) 0,270
АйТР1 (п = 38), % (п) (п = 106), % (п)
АА 68,4 (26) 70,75 (75) 1,12 (0,5-2,5) 0,837
АС 28,9 (11) 23,58 (25) 0,76 (0,33-1,74) 0,519
СС 2,6 (1) 5,66 (6) 2,2 (0,27-18,23) 0,676
еМОБ (п = 31), % (п) (п = 105), % (п)
4аа 3,23 (1) 3,8 (4) 1,19 (0,13-11,1) 0,680
4Ьа 19,35 (6) 29,5(31) 1,74 (0,65-4,65) 0,188
4ЬЬ 77,42 (24) 66,7 (70) 0,58 (0,23-1,48) 0,180
Таблиця 2.
Частота поеднання полiморфних варiантiв АСЕ, АОТЯ1 та еМОБ генiв серед здорових новонароджених та немовлят з асф^Ыею
Генотипи Здоров1 д1ти Д1ти з асф1к-Ыею ВШ (95%Д1) р
АСЕ+АйТР1 (п = 31), % (п) (п = 106), % (п)
Ю&й/0+ АС&СС 96,8 (30) 91,57 (97) 0,36 (0,05-2,73) 0,291
И+АА 3,2 (1) 8,49 (9) 2,27 (0,36-21,23) 0,291
АСЕ+еМОБ (п = 31), % (п) (п = 105), % (п)
Ю&0/й+4аа&4Ьа 93,6 (29) 88,6 (92) 0,49 (0,11-2,24) 0,286
М+4ЬЬ 6,4 (2) 12,4 (13) 2,05 (0,45-9,4) 0,286
АйТР1+еМОБ (п = 31), % (п) (п = 105), % (п)
АС&СС+4аа&4Ьа 54,8 (17) 51,43 (54) 0,87 (90,39-1,95) 0,449
АА+4ЬЬ 45,2 (14) 48,57 (51) 1,15 (0,51-2,57) 0,449
Таблиця 3.
Частота варiантiв АСЕ, А02ТЯ1 та еМОБ гену серед здорових новонароджених i немовлят з важкою асфiксiею
Генотипи Здоров1 д1ти (п = 38), % (п) Д1ти з важкою асф1кс1ею (п = 38), % (п) ВШ (95%Д1) р
АСЕ
39,5 (15) 18,4 (7) 0,34 (0,103-1,09) 0,037
44,7 (17) 47,4 (18) 1,11 (0,41-3,02) 0,50
й/й 15,8 (6) 34,21 (13) 2,77 (0,83-10,09) 0,05
АйТР1 (п = 38), % (п) (п = 38), % (п)
АА 68,5 (26) 57,9(22) 0,63 (0,25-1,629) 0,476
АС 28,9 (11) 31,6(12) 1,13 (0,42-3,03) 0,50
СС 2,6 (1) 10,5 (4) 3,26 (0,36-29,82) 0,358
еМОБ (п = 31), % (п) (п = 37), % (п)
4аа 3,23 (1) 5,41 (2) 1,71 (0,15-19,7) 0,567
4Ьа 19,35 (6) 24,32 (9) 1,34 (0,41-4,32) 0,423
4ЬЬ 77,42 (24) 70,27 (26) 0,69 (0,23-2,08) 0,350
шуе шанси дитини мати асфiксiю, а також и важкий перебiг, а йй генотип навпаки збтьшуе шанси дитини мати важкий переб^ асфiксii.
Проте будь-який з А/С генотитв АОТЯ1 гену та 4Ь/а генотипiв вЫОБ гену не асоцюеться з важким пере-бiгом асфiксii у доношених новонароджених.
I хоча ми не отримали статистич-них вiдмiнностей у величинах зазна-чених показниюв, наш'1 попередн результати св'щчать про потребу в подальших досл '1дженнях на бль-ш'!й когорт па^ентв.
Таким чином, II генотип АСЕ гену, як з'ясувалось, пов'язаний з пщви-щеною стмюстю доношених новонароджених до розвитку асфксп, а ЮЮ-генотип - з пщвищеною сприй-нятливютю до зазначеного захворю-вання. Нашл результати ствпадають з даними Ыших науковцiв, якi свщ-чать про зв'язок ЮЮ генотипу з Ыши-ми захворюваннями перинатального перюду, зокрема з вищим ризиком розвитку рестраторного дистрес синдрому та бронхо-легенево, дис-плазii у передчасно народжених [2,14]; пiдвищеним ризиком розвитку пароксизмально,, ектопiчноi тахг кардii [5]; персистуючою легеневою гiпертензiею новонароджених (у до-слiдженнi на новонароджених з вро-дженою дiафрагмальною килою) [24]; пршою кардiо-респiраторною адапта-цiею передчасно народжених у першм 12 годин життя, яка проявляеться бiльш високою кисневою залежнютю, потребою в симпатомiметиках та бть-шим дефiцитом основ [8]; розвитком прогресуючих форм ретинопатп передчасно народжених [9].
Висновки
1. II генотип виявлявся у 39,5% здорових дггей та 15,74% дтей з ас-фкЫею (ВШ 0,29; 95% ДI 0,11-0,72), р = 0,005), а П важкий переб^ у 18,4% (7 з 38) дггей з асфкЫею (ВШ 0,34; 95% Д! 0,103-1,09, р = 0,037).
2. Вщсутн асо^аци мiж СС генотипом АОТЯ1 гену та розвитком асфкси (1,722 (95% ДI 0,750-3,953, р = 0,200) i ii важкiстю (0,345 95% ДI 0,043-2,781, р = 0,317) у доношених новонароджених, а також мiж розвитком асфксп та 4аа генотипом вЫОБ гену (1,19 (95% ДI 0,1311,1, р = 0,680) та 4Ь/а генотипом (1,74 95% ДI 0,65-4,65, р = 0,188) у доношених новонароджених.
3. Не виявлено достовiрного впливу поеднання полiморфних ва-
рiантiв АСЕ, AGTR1 та eNOS генiв у доношених ново-народжених на розвиток асфксм та !! важкiсть.
Перспективи подальших дослiджень. Для
з'ясування ролi генного полiморфiзму AGTR1 гену в розвитку перинатально! патологи у доношених та передчасно народжених дiтей необхщы подаль-шi дослiдження на бтыхлй когортi новонароджених
з метою доведення ефективност запровадження мо-лекулярно-генетичного скриынгу у новонароджених, якi лiкуються у неонатальних вщдтеннях iнтенсивно,|, терапi!, що, в свою чергу, дозволить виявляти немов-лят iз ризиком розвитку важкого переб^ асфiксi!, органних дисфункцм та пiдвищеною потребою у за-стосуваннi «органопротезуючих» технологiй.
Лiтература
1. Затейщиков Д. А. Полиморфизм генов NO-синтетазы и рецептора ангиотензина II 1-го типа и эндотелиальный гемостаз
у больных ишемической болезнью сердца / Д. А. Затейщиков, Л. О. Минушкина, О. Ю. Кудряшова [и др.] // Кардиология. -2000. - № 11. - С. 28-32.
2. Кузьмина С. В. Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и особенности состояния вегетативной
нервной системы детей и подростков с артериальной гипертензией / С. В. Кузьмина, О. А. Мутафьян В. И. Ларионова // Педиатрия. - 2011. - Т. 90, № 5. - С. 58-62.
3. Похилько В. I. Дiагностичне значення визначення активной сумарних штри^в та штра^в (NO2 + NO3) в сечi у немовлят, як
перенесли перинатальну асфкЫю / В. I. Похилько, Н. Р. Касянчук // Свп" медицини та бюлогп'. - 2007. - № 4. - С. 55-59.
4. Похилько В. I. Проблема перинатально! ппоксп (асфксп). Дiагностика й лкування на сучасному етат / В. I. Похилько,
О.М. Ковальова // СвИ" медицини та бюлогп. - 2006. - № 2. - С. 114-120.
5. A genetic contribution to risk for postoperative junctional ectopic tachycardia in children undergoing surgery for congenital heart
disease / K. Y Borgman, A. H. Smith, J. P. Owen [et al.] // Heart Rhythm. - 2011. - Vol. 8, № 12. - P. 1900-1904.
6. ACE mediates ventilator-induced lung injury in rats via angiotensin II but not bradykin / R. M. W^ten-van Asperen, R. Lutter,
J.J. Haitsma [et al.] // E. R. J. - 2008. - Vol. 31, №. 2. - P. 363-371.
7. Angiotensin II type I receptor gene polymorphism: anthropometric and metabolic syndrometraits / M. Abdollahi, T. Gaunt, H. Syddall
[et al.] // J. Med. Genet. - 2005. - Vol. 42 (5). - P. 396-401.
8. Angiotensin-converting enzyme DD genotype is associated with worse perinatal cardiorespiratory adaptation in preterm infants /
D. Harding, S. Dhamrait, N. Marlow [et al.] // Pediatr. - 2003. - V. 143, № 6. - P. 746-749.
9. Angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism in Kuwaiti children with retinopathy of prematurity / M.Z. Haid-
er, L. V. Devarajan, M. Al-Essa [et al.] // Biol. Neonate. - 2002. - Vol. 82, № 2. - P. 84-88.
10. Brain and cognitive-behavioural development after asphyxia at term birth / M. deHaan, J. S. Wyatt, S. Roth [et al.] // Developmental Science. - 2006. - Vol. 9, №. 4. - P. 350-358.
11. Сelik U. Genetic dilemma: eNOS gene intron 4 a/b VNTR polymorphism in sepsis and its clinical features in Turkish children / U. Ce-lik, D. Yildizdaf, E. Alhan [et al.] // Turk. J.Pediatr. - 2008. - Vol. 50. - P. 114-119.
12. Changing panorama of cerebral palsy in Sweden. VIII. Prevalence and origin in the birth year period 1991-94 / B. Hagberg, G. Hagberg, E. Beckung [et al.] // Acta Paediatrica. - 2001. - Vol. 90, №. 3. - P. 271-277.
13. Frequency of a deletion polymorphism in the gene for angiotensin converting enzyme is increased in African-Americans with hypertension / K. Duru, S. Farrow, J. M. Wang [et. а!.] // Am. J. Hypertens. - 1994. - Vol. 7. - P. 759-762.
14. Jeng J. R. Left ventricular mass, carotid wall thickness and angiotensinogen gene polymorphism in patients with hypertension / J.R. Jeng // Hypertension. - 1999. - Vol. 5. - P. 443-450.
15. McGuire W. Perinatal asphyxia / W. McGuire // Clinical Evidence. - 2007. - Vol. 11. - Р. 320.
16. Million neonatal deaths: When? Where? Why? / J. E. Lawn, S. Cousens, J. Zupan // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - P. 891-900.
17. Miyahara K. Cloning and structural characterization of the human endothelial nitric-oxide-synthase gene / K. Miyahara, T. Kawamoto, K. Sase [et al.] // Eur. J. Biochem. - 1994. - Vol. 223 (3). - P. 719-726.
18. Neuropsychological long-term sequelae of perinatal asphyxia / C. Maсeru, C. Junqu^ F. Botet [et al.] // Brain Injury. - 2001. -Vol. 15, № 12. - P. 1029-1039.
19. Pathophysiological relevance of NO signaling in the cardiovascular system: novel insight from mice lacking all NO synthases / M. Tsutsui, H. Shimokawa, Y Otsuji [et al.] // Pharmacol The. - 2010. - V. 128. - P. 499-508.
20. Postresuscitation left ventricular systolic and diastolic dysfunction. Treatment with dobutamine / K. B. Kern, R. W. Hilwig, R. A. Berg [et al.] // Circulation. - 1997. - Vol. 95. - P. 2610-2613.
21. Relation ship between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and respiratory distress syndrome in premature neonates / N. F. Hussein, E. A. Abdel Ghany, W. A. Abu Elhamed [et al.] // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2011. - Vol. 15, № 12. -P. 867-870.
22. Robertson C. M. T. Long-term follow-up of term neonates with perinatal asphyxia / C. M. T. Robertson, N. N. Finer // Clinics in Perinatology. - 1993. - Vol. 20, №. 2. - P. 483-499.
23. Shimokawa H. Nitric oxide synthases in the pathogenesis of cardiovascular disease: lessons from genetically modified mice / H. Shimokawa, M. Tsutsui // PflugersArchiv. - 2010. - V. 459. - P. 959-967.
24. Solari V. Genetic polymorphisms of angiotensin system genes in congenital diaphragmatic hernia associated with persistent pulmonary hypertension / V. Solari, P. Puri // Pediatr. Surg. - 2004. - Vol. 39, № 3. - P. 302-306.
25. Spontaneous myocardialinfarctionand nitric oxide synthase / M. Tsutsui, S. Nakata, H. Shimokawa, Y Otsuji [et al.] // Trends Car-diovasc Med. - 2008. - V. 18. - P. 275-279.
26. Tita A. T. Eunice Kennedy Shriver NICHD Maternal-Fetal Medicine Units Network: Timing of elective repeat cesarean delivery at term and neonatal outcomes / A. T. Tita, M. B. Landon, C. Y Spong // N. Engl. J. Med. -2009. - Vol. 360. - P. 111-120.
27. Tsukada T. Evidence of association of the eNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans / T. Tsukada, K. Yokoyama, T. Arai [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1998. - Vol. 245. - P. 190-193.
28. Vasoparalysis associated with brain damage in asphyxiated term infants / O. Pryds, G. Greisen, H. Lou // J Pediatr. - 1990. -Vol. 117. - P. 119-125.
29. Yimenicioglu S. Deletion allele of angiotensin-converting enzyme is associated with increased risk and severity of bronchopulmonary dysplasia / S. Yimenicioglu, S. Oztuzcu, E. Sivasli [et al.] // J Pediatr. - 2005. - Vol. 147, № 6. - P. 818-822.
УДК 616-053.31-001.8:575
ВПЛИВ ГЕН1В РЕШН-АНГЮТЕНЗИНОВО1' СИСТЕМИ НА РОЗВИТОК АСФ1КСИ ТА ÏÏ ПЕРЕБ1Г У ДО-НОШЕНИХ НОВОНАРОДЖЕНИХ
Коробка О. В.
Резюме. Гени ренш-анпотензиново'| системи - ACE, AGTR1 i eNOS- е бiологiчно та кгмычно значимими у формуваннi фенотипiчних особливостей nepe6iry бiльшостi захворювань перинатального перюду.
np0aHari30BaH0 вплив I/D полiморфiзму АСЕ гену, А/С полiморфiзму AGTR1 гену та 4a/b полiморфiзму eNOS гену на розвиток асфкси та ÏÏ перебiг у доношених новонароджених.
Проведено проспективне когортне дослiдження, в яке включено доношених новонароджених (n = 107) i3 гестацiйним вiком вщ 37 тижнiв, масою при народженн вiд 2500 г, якi л^валися у вiдцiленнях iнтенсивноÏ терапiÏ новонароджених (В1ТН) лiкувальних закJlацiв ПолтавськоÏ област упродовж 2010-2014 рр. з дiагно-зом помiрноÏ або тяжкоÏ асфкси. У групу порiвняння увiйшов 31 здоровий новонароджений.
В результатi до^дження встановлено, що II генотип виявлявся у 39,5% здорових дггей та 15,74% дггей з асфiксiею (ВШ 0,29; 95% Д1 0,11-0,72), р = 0,005), а ÏÏ важкий перебiг у 18,4% (7 з 38) дтей з асфiксiею (ВШ 0,34; 95% Д1 0,103-1,09, р = 0,037). А/С полiморфiзм AGTR1 гену та 4b/a полiморфiзм eNOS гену не асоцю-еться з розвитком асфкси та ÏÏ важким перебiгом.
Висновок. II генотип АСЕ гену зменшуе шанси дитини мати асфксю та ÏÏ важкий перебк у доношених новонароджених. Потрiбнi подалыш цослiцження на бiльшiй когортi пащен^в для з'ясування остаточноÏ ролi ACE, AGTR1 i eNOS геыв у розвитку асфiксiÏ та ÏÏ важкостг
Ключовi слова: 4а/Ь полiморфiзм еNOS гену, I/Dполiморфiзм ACE гену, A/C полiморфiзм AGTR1 гену, асфiксiя, доношен новонароцженi.
УДК 616-053.31-001.8:575
ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ НА РАЗВИТИЕ АСФИКСИИ И ЕЕ ТЕЧЕНИЕ У ДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ
Коробка О. В.
Резюме. Гены ренин-ангиотензиновых системы - ACE, AGTR1 и eNOS- являются биологически и клинически значимыми в формировании фенотипических особенностей течения большинства заболеваний перинатального периода.
Проанализировано влияние I/D полиморфизма АСЕ гена, А/С полиморфизма AGTR1 гена и 4b/a полиморфизма eNOS гена на развитие асфиксии и ее течение у доношенных новорожденных.
Проведено проспективное когортное исследование, в которое включены доношенные новорожденные (n = 107) с гестационным возрастом от 37 недель, массой при рождении от 2500 г, которые лечились в отделениях интенсивной терапии новорожденных лечебных учреждений Полтавской области в течение 20102014 гг. с диагнозом умеренной или тяжелой асфиксии. В группу сравнения вошел 31 здоровый новорожденный.
В результате исследования установлено, что II генотип АСЕ гена определялся у 39,5% здоровых детей и 15,74% детей с асфиксией (ОШ 0,29; 95% ДИ 0,11-0,72, р = 0,005), а ее тяжелое течение у 18,4% (7 из 38) детей с асфиксией (ОШ 0,34; 95% ДИ 0,103-1,09, р = 0,037). А/С полиморфизм AGTR1 гена и 4b/a полиморфизм eNOS гена не ассоциируется с развитием асфиксии и ее тяжелым течением.
Вывод. II генотип АСЕ гена уменьшает шансы доношенного новорожденного иметь асфиксию и ее тяжелое течение. Требуются дальнейшие исследования на большей когорте пациентов для выяснения окончательной роли ACE, AGTR1 и eNOS генов в развитии асфиксии и ее тяжести.
Ключевые слова: 4а^ полиморфизм еNOS гена, I/D полиморфизм ACE гена, A/C полиморфизм AGTR1 гена, асфиксия, доношенные новорожденные.
UDC 616-053.31-001.8:575
THE INFLUENCE OF GENES OF RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM ON THE DEVELOPMENT OF ASPHYXIA AND ITS COURSE IN TERM INFANTS
Korobka O. V.
Abstract. Relevance of the research. Genes of renin-angiotensin system - ACE, AGTR1 and eNOS are biologically and clinically significant in formation of phenotypic course features of most diseases of the perinatal period.
The aim of the research. To analyze the impact of I/D polymorphism of ACE gene, A/C polymorphism of AGTR1 gene and 4a/b polymorphism of eNOS gene on the development of asphyxia and its course in term newborns.
Materials and methods. A prospective cohort study which included full-term newborns (n = 107) with the gestational age of 37 weeks, birth weight of 2500 g who were treated in intensive care baby unit (ICBU) at medical institutions of Poltava region during 2010-2014 with diagnosis of moderate or severe asphyxia. The comparison group included 31 healthy newborn.
Results of the research. The study found that research groups were almost identical in terms of birth weight, the ratio of girls and boys.
ID genotype of ACE gene was found in 44.7% of healthy children and in 57.41% of infants with asphyxia, while DD variant of ACE gene - in 15.8% and 25.0% of children respectively. The ratio of possibility to have asphyxia in patients with genotype II was 0.28 (95% CI 0.11-0.72), p = 0.005.
The study showed that frequencies of different genotypes options of AGTR1 gene in children of examined groups displayed no significant differences in the distribution of healthy children and neonates with asphyxia according to AA, AC and CC genotypes. Results of the study showed the presence of polymorphic variant 4aa of eNOS gene in 1 infant (3.23%) of the comparison group and 4 infants (3.8%) from the main group, 4ba variant of gene eNOS - in 6 (19.35%) and 31 (29.5%) infants respectively, and 4bb variant of gene - in 24 healthy infants (77.42%) and in 70 (66.7%) infants with asphyxia.
We conducted the study of combination of frequency in polymorphic variants of genes of renin-angiotensin system in children with asphyxia and healthy newborns. The presence of the combination of ID or DD genotype of ACE gene with AC or CC genotype of AGTR1 gene is not associated with the development of asphyxia in term infants. We have not received significant differences in the frequency of detection of the combination of polymorphic variants of ACE and eNOS gene, as well as AGTR1 and eNOS genes in infants with asphyxia and children of the comparison group.
Among the examined children with asphyxia 38 (35.8%) had severe course, therefore the influence of polymorphic variants of genes of renin-angiotensin system on the severity of asphyxia was analyzed. The ratio of the possibility to have severe asphyxia in a child with II genotype of ACE gene was 0.34, p = 0.037, and the children with DD genotype - 2.77, p = 0.05. Thus, II genotype of ACE gene significantly reduces the chances of the child to have asphyxia and its severe course, and DD genotype conversely increases the chances of a child to have a severe course of asphyxia.
II genotype was detected in 39.5% of healthy children and 15.74% of children with asphyxia (PR 0.29, 95% CI 0.11-0.72), p = 0.005), and its severe course in 18.4% (7 of 38) children with asphyxia (PR 0.34, 95% CI 0.103-1.09, p = 0.037). A/C polymorphism of AGTR1 gene and 4b/a polymorphism of eNOS gene are not associated with the development of asphyxia and its severe course.
Conclusion. There are no associations between CC genotype of AGTR1 gene and the development of asphyxia (1.722 (95% CI 0.750-3.953, p = 0.200) and its severity (0.345, 95% CI 0.043-2.781, p = 0.317) in full-term infants, as well as between asphyxia and 4aa genotype of eNOS gene (1.19 (95% CI 0.13-11.1, p = 0.680) and 4b/a genotype (1.74, 95% CI 0.65-4.65, p = 0.188) in term infants. There was also no significant effect of combination of polymorphic variants of ACE, AGTR1 and eNOS genes in term infants to develop asphyxia and its severity. II genotype of ACE gene reduces the chances of the child and the mother to develop asphyxia and its severe course in term newborns. Further researches on larger cohort of patients to determine the final role of ACE, AGTR1 and eNOS genes in the development of asphyxia and its severity are needed.
Keywords: 4a/b polymorphism of eNOS gene, I/D polymorphism of ACE gene, A/C polymorphism of AGTR1 gene, asphyxia, full-term newborns.
Рецензент - проф. Похилько В. I.
Стаття надшшла 27.01.2016 року
