CC BY
52
М.Л. Кирилюк
В1КОВИЙ ДЕФ1ЦИТ АНДРОГЕН1В У ЧОЛОВ1К1В. СУЧАСН1 П1ДХОДИ ДО Д1АГНОСТИКИ ТА Л1КУВАННЯ
Украгнський науково-практичний центр ендокринног хгрурги, трансплантаци ендокринних оргашв i тканин МОЗ Украгни, Кигв
Визначення
Генетично обумовлений процес старшня включае ланцюг послщовних незворотних змн внутршых оргаыв i систем, що знижують ¿х ак-тивний морфо-функцюнальний потенцiал (бю-логiчний вк), призводять до виникнення залеж-них вщ вiку захворювань (катаракта, хвороба Альцгеймера, гiперплазiя передмiхуровоí зало-зи тощо). Важливе мiсце серед вкових реакцiй тканинних структур посiдаe шволющя статевоí системи, якоí зазнають репродуктивна та сексуальна функцп.
Потенцмна природна здатнiсть чоловiка у будь-якому вщ до реалiзацií копулятивно)' функ-ци та можливiсть участi у вщтворюваны виду е тими постмними контраргументами щодо юну-вання ^максу у чоловiкiв у тому розумЫы, в якому його iнтерпретують вщносно жiнок. Тому замiсть термiна "^макс" у чоловiкiв прийнято термiн "вковий гiпогонадизм" (late-onset hypogonadism - LOH), який також називають вк-асо-цiйованим синдромом дефiциту тестостерону (age-associated testosterone deficiency syndrome - TDS), тобто клЫчний i бiохiмiчний синдром, асоцмований зi зрiлим вiком, який характеризуемся вiдповiдними симптомами у по-eднаннi зi зниженням рiвня тестостерону у кровi (нижче вщ нижньоí межi норми для здорових дорослих чоловкв). Даний стан може призво-дити до суттевого попршення якостi життя та негативно впливати на функци багатьох систем оргаызму. 1снуе й iнше, запропоноване нами поняття, а саме Ыволютивний синдром, що включае симптоми часткового вкового дефщиту андрогенiв, пароксизмальнi нейровегетативн кризи, афективнi розлади, а також симптомоком-плекс обструкци нижнiх сечових шляхiв (СОНСШ), що мае назву LUTS (lower urinary tract symptoms).
Розповсюджешсть
Демографiчнi дослiдження чiтко демонст-рують зростання вiдсотку населення похилого
вку. Данi перехресних тривалих дослщжень по-казують, що рiвень тестостерону прогресивно знижуеться з вiком, у значущо( кiлькостi чолови кiв вком понад 60 рокiв рiвень тестостерону е нижчим вiд нижньоí межi норми для дорослих чоловiкiв (вком 20-30 роюв).
Частота клiнiчно вираженого вкового дефи циту андрогенiв у чоловкв вiком понад 30 роюв варiюe вiд 7% до 30% i залежить вiд статево!" конституцп та наявностi супутнiх захворювань. У здоровм популяцií чоловiкiв середнiй рiвень загального тестостерону суттево не змнюеться до вiку 50-55 рокiв (шдивщуальш вiдмiнностi варiюють вiд 30 до 70 роюв), а потiм знижуеться зi швидкiстю приблизно 1% на рк. За результатами вщомого популяцiйного проспективного Массачусетського дослiдження старiння чоловiкiв (Massachusetts Male Aging Study -MMAS), зниження секреци вiльного тестостерону вiдбуваeться у кожного чоловка на 2,8% за рк, загального тестостерону - на 1,6% за рк, а збтьшення секреци сексстерощзв'язуючого глобулину (ССЗГ) - на 1,3% за рiк.
Патогенез
Вiковий гiпогонадизм включае таю процеси:
- зменшення кшькост клiтин Лейдiга;
- зниження реактивност сiм'яникiв до сти-мулюючоí дм гонадотропiнiв (за рахунок зменшення щшьност рецепторiв лютро-пiну та нтенсивност спермогенезу);
- зменшення активностi/кiлькостi фермен-тiв метаболiчного шляху синтезу тестостерону;
- виникнення Ыверси механiзму зворотного зв'язку у гiпоталамо-гiпофiзарно-гонаднiй системi (за рахунок змЫи чутливостi до тестостерону ядер медюбазального ппотала-муса та, можливо, iнших ядер i структур лiмбiко-ретикулярного комплексу, що мю-тять рецептори до андрогенiв (мигдалепо-дiбний комплекс, septum verum);
- збтьшення концентрацм бшьшою м1рою фол^ротну та значно меншою - лютрот-ну у кров1, яю, натомють, не досягають оч1куваних високих показниюв через збе-реження гальм1вного впливу естрадюлу на вироблення гонадол1бериыв;
- збтьшення концентрацп естрадюлу у кро-в1 та стввщношення естрадюл/тестосте-рон через ароматизацю тестостерону в естрадюл;
- пщвищення концентрацп ССЗГ у кров1 (у норм1 тестостерон пригычуе продукцю пе-чнкою ССЗГ, який зв'язуе тестостерон та обмежуе його доступ до тканин-мшеней за рахунок зменшення питомоТ ваги вшь-ного тестостерону);
- негативний азотистий баланс через зниження анабол1чного ефекту тестостерону.
Чинники ризику розвитку ппогонадизму у чоловЫв пожилого в'1ку включають:
- хроычы захворювання (цукровий д1абет, хроычна обструктивна хвороба легень, за-пальш захворювання суглоб1в, нирок, а також В1Л-асоцмоваы хвороби);
- ожирння, метабол1чний синдром, захворювання печЫки;
- гемохроматоз;
- синдром пперпролактинемп, ппотиреоз, тиреотоксикоз;
- обструк^я сечового м1хура;
- периферичн судинн захворювання;
- приймання лкарських препара^в (дигок-син, неселективн (3-адреноблокатори, ст-ронолактон, т1азиды д1уретики, ф1брати, антидепресанти, транквЫзатори, кетоко-назол, флуконазол, циметидин, раытидин, глюкокортикоТди, бронходилятатори, ес-трогени, антиандрогени, метоклопрамид, протипухлинн лки).
Клш1чний дшгноз
Нараз1 для встановлення д1агнозу вкового ппогонадизму, що вимагае лкування, необхщ-ною умовою е наявысть ознак i симптом1в де-фщиту тестостерону. Найчастiшим симптомом вкового гiпогонадизму е зниження лiбiдо. 1нол прояви гiпогонадизму включають:
- еректильну дисфункцю;
- зниження м'язовоТ маси та сили;
- збшьшення ктькост вiсцеральноí жировоТ тканини;
- зниження мнерально'Т щiльностi кiстковоí тканини та остеопороз;
- зниження енерпйност та пригнiчений на-стрм.
Жоден iз цих симптомiв не е специфiчним для андрогендефiцитного стану, але може ви-кликати тдозру на наявнiсть дефiциту тестостерону. За наявност одного або декшькох таких симптомiв дiагноз мае бути пщтвердженим низьким рiвнем тестостерону в кровк
1ншими ознаками вкового дефщиту андро-генiв е:
- тьмяний погляд, сухi очi;
- дрiбнi зморшки навкруг очей, роту, на щоках;
- шюра виглядае сухою, лущиться, набувае оранжевого кольору, тургор знижено;
- розрщження росту волосся на маювщ;
- рщкий рiст вус i бороди;
- сухе, тонке волосся, що випадае;
- рщке пахвове оволосiння;
- витончення волосся на лобку;
- гiпотрофiя м'язiв;
- гiнекомастiя;
- вщвислий живiт;
- LUTS, передчасне ^м'явиверження;
- зниження фiзичноí витривалост, швидка втомлюванiсть, розлади сну;
- слабка концентра^я уваги, нерiшучiсть, надмiрна емоцiйнiсть, тривожнiсть, схиль-нiсть до депресй неспокiй, низька толе-рантнють до шуму.
Поступове ослаблення з вком нейрогумо-ральноТ складовоТ копулятивного циклу тягне за собою перебудову його психiчноТ складовоТ, що складае тдфунтя ^енезу депресiй, неадекват-ноТ самооцiнки сексуальних можливостей, амей-ноТ сексуальноТ дисгармонií. Тому збереження статевого життя сприяе насамперед повнiшому психолопчному благополуччю та гармонiзацií мiжособистiсних i сiмейних стосункiв.
lснуючi опитувальники, таю як Aging Male Symptom Score та Androgen Deficiency in Aging Men, наразi не рекомендовано для дiагностики ппогонадизму через низьку специфiчнiсть. Вони становлять бшьше науковий нтерес.
Лабораторна дшгностика
Пацieнтам iз тдозрою на гiпогонадизм не-обхiдно проводити ретельне фiзикальне та бю-хiмiчне обстеження. Транзиторне зниження рiв-ня тестостерону на ™i гострих захворювань слщ
виключати шляхом ретельного ключного обсте-ження та повторного визначення р1вня гормону. Ппогонадизм (первинний або вторинний) може виникати у будь-якому вщ1, включаючи похилий. У чоловкв похилого в1ку слщ виявля-ти чинники ризику розвитку ппогонадизму, наведен! вище, з призначенням вщповщного лку-вання.
Найширше використовуваним параметром для встановлення ппогонадизму е визначення р1вня тестостерону у кровк Кров для вим1рю-вання р1вня загального тестостерону слщ отри-мувати зранку, м1ж 7-00 та 11-00 годинами. ЗагальноприйнятоТ нижньоТ меж! норми не ¡снуе. Незважаючи на це, значення р1вня загального тестостерону понад 12 нмоль/л ¡/або вшь-ного тестостерону понад 250 пмоль/л вважа-ються нормальними. 1снуе загальна думка, що за р!вня загального тестостерону понад 12 нмоль/л потреби у замюнш терапи тестостероном немае.
На п!дстав! даних, отриманих за результатами обстеження молодих чоловшв, склалася загальна думка, що тератя тестостероном буде мати позитивний ефект за р!вня загального тестостерону, нижчого в!д 8 нмоль/л (230 нг/дл). У випадках, коли даний показник складае в!д 8 нмоль/л до 12 нмоль/л, може бути корисним повторив вим'фювання р'тня загального тестостерону та ССЗГ ¡з розрахунком показни-ка вшьного тестостерону (або вшьного тестостерону методом р!вноважного д!ал!зу).
У диференц!йн!й д!агностиц! м!ж первинним i вторинним ппогонадизмом допомагае вим!рюван-ня р!вня ЛГ у кров!, також показано визначення р!вня пролактину у випадках, коли р!вень тестостерону е меншим вщ 5,2 нмоль/л (150 нг/дл).
Оскшьки ¡снують розб!жност м!ж д!агностич-ними методиками, очевидно, що використову-вати слщ лише надмы лаборатори та ор!енту-ватися на нормативы показники тестостерону у данм лаборатори.
Використовуван нараз! ¡мунометричн! мето-ди визначення р!вня тестостерону дозволяють розмежувати ппогонадизм i норму. Натомють мас-спектрометричн методики е точышими, i Тх визнання у свт як методу вибору для вими рювання р!вня тестостерону зростае.
Визначення вшьного, або бюдоступного тестостерону мае виконуватися тод^ коли кон-центрац!я загального тестостерону не дозволяе д!агностувати ппогонадизм, надто у чоловшв з
ожирнням. Загальноприйнятих значень нижньоТ меж! норми для вшьного тестостерону, як i для загального, не юнуе. Проте р!вень вшьного тестостерону, нижчм вщ 2,55 пмоль/л (65 пг/мл), може бути пщставою для призначення терапи тестостероном. Порогов! значення для бюдоступного тестостерону залежать вщ використо-вуваного методу.
Метод р!вноважного д!ал!зу е золотим стандартом визначення р!вня вшьного тестостерону. Вим!рювання даного показника широко доступними методами, що фунтуються на аналоговому !мунод!ал!з^ не дае точних результат, тому використання даних методик не рекомендовано. Альтернативою може бути вим!рюван-ня р!вня ССЗГ одночасно з визначенням р!вня загального тестостерону, що дозволяе розра-хувати р!вень вшьного тестостерону за номо-грамою Vermeulen A. ! ствавт. (1999) або за формулою, наведеною на сайт! ISSAM (The International Society for the Study of the Aging Male -http://www.issam.ch/freetesto.htm). Р!вень вшьного тестостерону, визначений розрахунковим методом, добре корелюе з р!внем вшьного тестостерону, визначеним методом р!вноважного д!ал!зу. Нараз! проводиться стандартизац!я ме-тод!в визначення р!вня тестостерону та його точних референтних значень за допомогою ри динноТ хроматографи та мас-спектрометри.
У практична робот! можна використовувати також ¡ндекс вшьного тестостерону, або ан-дрогеыв ндекс (Free androgen index - FAI), розрахований математично як вщношення кон-центраци загального тестостерону (нмоль/л) до концентраци ССЗГ (нмоль/л) у вщсотках, що корелюе !з вмютом бюлопчно доступного вшьно-го тестостерону (ор!ентовна норма складае 24104% для чоловкв вком до 50 роюв ! 21,6-77,1% для чоловкв вком понад 50 роюв).
Показано, що визначення р!вня в!льного тестостерону у слин може бути адекватною альтернативою ншим методам вим!рювання показника, але не може бути рекомендованим нараз! через вщсутысть стандар^в даноТ методики, а також через те, що у бшьшост лабораторм не-доступн дан! про нормальн значення даного показника.
1з вком вщбуваються змни вмюту й нших гормон!в (естрад!олу, гормону росту, дег!дро-етандростерону - ДГЕА). Визначення р!выв ес-традюлу, тиреоТдних гормоыв, кортизолу, ДГЕА, ДГЕА-S, мелатоыну, гормону росту та шсулшо-
подiбного чинника росту 1 (1ЧР-1) не показано, за виключенням випадюв, коли е пiдозра на змЫу даних показникiв на пiдставi наявност вщповщ-них симптомiв або захворювань.
1нструментальна дшгностика
lнструментальнi методи е необхiдними лише для диференцiйноí дiагностики гiпогонадизму або верифiкацií основного захворювання та включають УЗД мошонки, оргаыв малого таза, МРТ гiпоталамо-гiпофiзарноí дшянки, КТ внут-рiшнiх органiв. Для визначення ступеня остео-порозу та вюцерального ожирiння застосовують денситометрiю у виглядi двоенергетичноТ рен-тгенiвськоí абсорбцюметрп (dual-energy X-ray absorbtiometry - DXA), кшькюну комп'ютерну томографiю iз трьохпросторовим вимiрюванням мiнеральноí щiльностi кiсток.
Лшування
Чоловiки з еректильною дисфункцieю та/або зниженим лiбiдо та пiдтвердженим лаборатор-но дефiцитом тестостерону е кандидатами на призначення замюноТ' терапií тестостероном незалежно вщ вiку. У чоловкв похилого вiку особливе значення мае шдивщуальна оцiнка супутнiх захворювань (як можливих причин сим-птомiв), а також потенцмного ризику та корист замiсноí терапií.
Для замiсноí терапп слiд використовувати препарати природного тестостерону. Доступы наразi внутрiшньом'язовi, пiдшкiрнi, трансдер-мальнi, пероральнi та букальнi препарати тестостерону е безпечними та ефективними (табл.).
Вибiр препарату здмснюеться спiльно лiкарем та iнформованим патентом.
На початку терапií для пащен^в iз вiковим гiпогонадизмом перевагу вщдають використан-ню короткодiючих препаратiв через можливi побiчнi ефекти препаратiв пролонгованоТ дií.
Широкого застосування у сучасый клiнiчнiй практицi набули препарати тестостерону для внутршньом'язового введення. У бшьшост ви-падкiв вони досягають максимально'!' концентра-цií у плазмi кровi впродовж 72 годин пiсля введення. Протягом наступних 10-21 дыв рiвень тестостерону поступово знижуеться. Найчасти ше застосовують маслянi розчини тестостерону енантату та ципюнату, як вводять у дозах вiд 200 мг до 400 мг кожы 2-4 тижы. Певним недо-лком цих препаратiв е значнi коливання рiвня тестостерону у кровi на ™i Тх застосування. У пером днi пiсля введення рiвень тестостерону часто значно перевищуе, а в останы - е ниж-чим вщ фiзiологiчних значень. З метою подо-лання цього недолiку, а також для забезпечен-ня зручышого режиму застосування було створено препарат тестостерону ундеканоат для внутршньом'язового введення. Даний препарат мае ункальы фармакоюнетичы характеристики -на ™i його застосування стабiльний рiвень тестостерону у межах фiзiологiчних значень до-сягаеться впродовж трьох дыв пюля введення та зберiгаeться протягом близько 12 тижыв. У зв'язку з цим нтервал мiж його ш'екщями (1014 тижнiв, або 4 рази на рк) майже у 5 разiв перевищуе такий для тестостерону енантату або ципюнату (2-3 тижы, або 17-26 ш'екцш на рк).
Таблиця
Препарати тестостерону, що використовуються для замюно! терапи
Cnoci6 введення XiMi4Ha назва Дозування
1н'екцмний (в/м) Тестостерону пропiонат 100-150 мг 1 раз на тиждень Тестостерону ципiонат 200-400 мг 1 раз на 3-4 тижн Тестостерону енантат 200-400 мг 1 раз на 2-4 тижн Сумш ефiрiв тестостерону 250 мг 1 раз на 2-3 тижн Тестостерону ундеканоат 1000 мг 1 раз на 3 мюящ Тестостерону буциклат 600-1000 мг 1 раз на 3 мюяц
Пiдшкiрний 1мпланти тестостерону 1200 мг
Пероральний Тестостерону ундеканоат 200-40 мг щоденно Букальн таблетки 30 мг 3 рази на день
Трансдермальний Тестостерон-гель 25-50 мг щоденно ,-, 2,5-7,5 мг або 10-15 мг на добу Пластири . , залежно вщ форми випуску
Cepeд пpeпapaтiв тecтocтepoнy для нaшкip-нoгo зacтocyвaння видiляють плacтиpи тa гeлi. Пepшi плacтиpи, щo мютять тecтocтepoн, бyлo зaпpoпoнoвaнo нa пoчaткy 90-x poкiв минyлoгo cтopiччя для aплiкaцiï нa шкipy мoшoнки. ^м нeзpyчнocтeй, пoв'язaниx iз фiкcyвaнням, зacтo-cyвaння дaниx плacтиpiв cyпpoвoджyeтьcя пщ-вищeнням piвня дигiдpoтecтocтepoнy y кpoвi, щo пoяcнюeтьcя вiднoвлeнням тecтocтepoнy, щo ввoдитьcя, 5a-peдyктaзoю, якa мicтитьcя y шю-pi мoшoнки. Цьoгo нeдoлiкy пoзбaвлeнo плac-тиpи для зacтocyвaння пoзa мoшoнкoю, пpoтe y тpeтини пaцieнтiв вoни викликaють пoдpaзнeн-ня ш^и, a y 12% випaдкiв poзвивaeтьcя aлep-гiчний дepмaтит. Tecтocтepoнвмicнi гeлi нe тaк чacтo виклишють пoдpaзнeння шкipи тa дoзвo-ляють дocягaти aдeквaтниx piвнiв гopмoнy y кpo-вi. Cпiввiднoшeння мeтaбoлiтiв тecтocтepoнy (дигiдpoтecтocтepoнy тa ecтpaдioлy) нa ™i зacтocyвaння бyдь-якиx тpaнcдepмaльниx пpe-пapaтiв, xoчa й piзнoю мipoю, зcyнyтo y бiк дигiдpoтecтocтepoнy чepeз нaявнicть y шкipi 5a-peдyктaзи.
Tpивaють poзpoбкa тa дocлiджeння пpeпa-paтiв тecтocтepoнy, щo iмплaнтyютьcя пiдшкip-нo y фopмi гpaнyл i мiкpoкaпcyл. Xapaктepизyю-чиcь знaчнoю тpивaлicтю дiï ^o 6 мicяцiв), цi пpeпapaти мaють тaкoж cyттeвi нeдoлiки, ocнoв-ним з якиx e нeoбxiднicть xipypгiчниx втpyчaнь для ïx вcтaнoвлeння тa видaлeння. Heгaтивнoю влacтивicтю бyкaльниx кaпcyл тecтocтepoнy e пoдpaзнeння cлизoвoï poтa тa пopyшeння cмa-кoвиx вщчуттчв.
Зa нaявнocтi клiнiчнoï кapтини дeфiцитy тec-тocтepoнy y пoeднaннi з мeжoвими пoкaзникa-ми piвня тecтocтepoнy мoжe бути oбфyнтoвa-ним кopoткoчacнe (нaпpиклaд, 3 мicяцi) пpoбнe лiкyвaння тecтocтepoнoм.
17a-aлкiлoвaнi пpeпapaти aндpoгeнiв, тaкi як 17a-мeтилтecтocтepoн, нapaзi нe викopиcтo-вyютьcя чepeз ïx пoтeнцiйнy гeпaтoтoкcичнicть, i пpизнaчaти ïx нe ^in,.
He icнye пepeкoнливиx дoкaзiв нa кopиcть пpизнaчeння зaмicнoï тepaпiï дигiдpoтecтocтe-poнoм (мecтepoлoнoм) чoлoвiкaм пoxилoгo в^. Пepeдyмoвoю дo пpизнaчeння мecтepoлoнy e гiпepecтpoгeнiя, oбyмoвлeнa пiдвищeнням apo-мaтaзнoï aктивнocтi y жиpoвiй ткaнинi. Xiмiчнo мoдифiкoвaний aнaлoг дигiдpoтecтocтepoнy мecтepoлoн нe зaзнae apoмaтизaцiï в e^pore-ни тa мiг би бути пpeпapaтoм вибopy зa oжиpiн-ня тa cyпyтньoï гiпepecтpoгeнiï, нaтoмicть пo-
piвнянo з тecтocтepoнoм тa йoгo мoдифiкoвa-ними aнaлoгaми вiн нe мae пoвнoгo cпeктpy бioлoгiчниx eфeктiв i дocтaтньoï eфeктивнocтi. lншi пoпepeдники aндpoгeнiв, тaкi як ДГЕА, ДГЕА-S, aндpocтeндioл тa aндpocтeндioн, тaкoж нe pe-кoмeндoвaнo дo викopиcтaння.
Xopioнiчний гoнaдoтpoпiн людини (XГЛ) c™-мулюе пpoдyкцiю тecтocтepoнy клiтинaми Лeй-д^ мeншoю мipoю y чoлoвiкiв пoxилoгo вiкy, нiж y мoлoдиx. Чepeз oбмeжeнicть iнфopмaцiï щoдo тepaпeвтичниx i пoбiчниx eфeктiв XГЛ y чoлoвiкiв пoxилoгo вiкy тa йoгo ви^ку вapтicть дaний вид тepaпiï нe мoжe бути peкoмeндoвa-ним для лiкyвaння вiкoвoгo гiпoгoнaдизмy, зa виклю^нням тиx випaдкiв, кoли нeoбxiднo збe-peжeння/вiднoвлeння фepтильнocтi.
Бyлo пoкaзaнo, щo aнтиecтpoгeни (тaмoкcи-фeн, фyлвecтpaнт, тopeмiфeн) тa iнгiбiтopи apo-мaтaзи (aнacтpoзoл, eкзeмecтaн, лeтpaзoл) збiльшyють piвeнь eндoгeннoгo тecтocтepoнy, нaтoмicть дoкaзiв дoцiльнocтi ïx викopиcтaння нe icнye. Ceлeктивнi мoдyлятopи aндpoгeнoвo-гo peцeптopa (aндapин) пepeбyвaють нapaзi y cтaдiï poзpoбки тa пoки нeдocтyпнi для зacтo-cyвaння y клiнiчнiй пpaктицi. Бaгaтo з ^x ^o-лук нe зaзнaють apoмaтизaцiï, a pизик ïx тpивa-лoгo зacтocyвaння нeвiдoмий.
Hapaзi вiдcyтнi aдeквaтнi дaнi пpo тe, яким мae бути oптимaльний цiльoвий piвeнь тecтocтe-poнy нa тлi лiкyвaння з oглядy нa пapaмeтpи eфeк-тивнocтi тa бeзпeки. Bвaжaeтьcя, щo тaким мae бути cepeдньoнизькoнopмaльний piвeнь тecтo-cтepoнy згiднo зi вcтaнoвлeними нopмaми для мoлoдиx чoлoвiкiв. ^in, yникaти тpивaлиx cyпpa-фiзioлoгiчниx piвнiв тecтocтepoнy. He icнye дoкa-зiв i нeoбxiднocтi iмiтyвaння фiзioлoгiчнoгo ^p-кaдiaннoгo pитмy ceкpeцiï тecтocтepoнy.
no6i4rn eфeкти, пpoтипoкaзaння тэ мoнiтopинг зaмicнoï aндpoгeнoвoï тepaпiï
Tepaпiю тecтocтepoнoм aбcoлютнo пpoтипo-кaзaнo чoлoвiкaм iз paкoм пpocтaти aбo paкoм гpyднoï зaлoзи.
Tepaпiю тecтocтepoнoм вiднocнo пpoтипo-кaзaнo чoлoвiкaм iз виcoким pизикoм poзвиткy paкy пpocтaти. Heвiдoмo, чи e лoкaлiзoвaний paк пpocтaти з низьким cтyпeнeм злoякicнocтi (oцiн-кa зa шкaлoю Глicoнa <7) вiднocним aбo aбco-лютним пpoтипoкaзaнням дo лiкyвaння.
У чoлoвiкiв зi знaчним epитpoцитoзoм (гe-мaтoкpит >52%), нeкoмпeнcoвaним oбcтpyктив-ним aпнoe yвi cнi, дeкoмпeнcoвaнoю тяжкoю
cepцeвoю нeдocтaтнicтю нe cлiд пoчинaти тe-paпiю тecтocтepoнoм, пoки дaнi пopyшeння нe бyдe кoмпeнcoвaнo.
Ha ™i тepaпiï тecтocтepoнoм мoжe poзвивa-тиcя epитpoцитoз, нaдтo y чoлoвiкiв пoxилoгo вiкy, якi oтpимyють лiкyвaння iн'eкцiйними пpe-пapaтaми. Пoкaзaнo тaкoж, щo y чoлoвiкiв з oжиpiнням чacтiшe poзвивaютьcя пoбiчнi eфeк-ти TOpa^'í. Peкoмeндoвaнo пepioдичний кoнтpoль гeмaтoлoгiчниx пoкaзникiв пepeд пoчaткoм тe-pami, чepeз 3-4 i 12 мюящв, пoтiм - щopiчнo. Xoчa нapaзi нe вcтaнoвлeнo цiльoвoгo пopoгy гeмaтoкpитy, мoжe виникнути нeoбxiднicть y зм^ дoзи тa/aбo пepioдичнiй флeбoтoмiï (видaлeння чacтини кpoвi з вeн нa pyкax - для лiкyвaння зaзвичaй дocить зaбиpaти 250-500 мл нa 1 пpo-цeдypy 1 paз нa 2-3 мicяцi) з мeтoю пiдтpимaн-ня гeмaтoкpитy нижчe вщ 52-55%.
Tяжкi COHCLU, пiдтвepджeнi ви^ким (>21) знaчeнням IPSS (International Prostate Symptom Score, шкaлa cимптoмiв oцiнки зaxвopювaнь пpocтaти), e вiднocним пpoтипoкaзaнням дo тe-paпiï тecтocтepoнoм, xoчa нeмae жoдниx пepe-кoнливиx дaниx пpo тe, щo тepaпiя тecтocтepo-нoм викликae зaгocтpeння COHCLU aбo гocтpy зaтpимкy ceчi. Пicля того, як COHCLU ycпiшнo лiквiдoвaнo, дaнe пpoтипoкaзaння пepecтae бути тaким.
Cинтeз iнгiбiтopiв фocфoдiecтepaзи-5 (crn-дeнaфiлy, вapдeнaфiлy, тaдaлaфiлy) тa ïx впpo-вaджeння y клiнiчнy пpaктикy для вiднoвлeння epeкцiï пeвнoю мipoю oбмeжили цapинy зacтo-cyвaння aндpoгeнiв, пpoтe, звicнo, цiлкoм ïx нe cкacyвaли. ^нують дoкaзи тepaпeвтичнoгo c^ нepгiзмy кoмбiнoвaнoгo зacтocyвaння тepaпiï тecтocтepoнoм тa iнгiбiтopaми фocфoдiecтepa-зи-5 (cилдeнaфiл y дoзi 50 мг aбo 100 мг, вap-дeнaфiл y дoзi 10 мг aбo 20 мг, тaдaлaфiл y дoзi 20 мг внyтpiшньo 1 paз нa дoбy) y чoлoвi-кiв iз гiпoгoнaдизмoм aбo низькoнopмaльним piвнeм тecтocтepoнy тa epeктильнoю диcфyн-кцieю. Ц cпocтepeжeння мaють пoпepeднiй xa-paктep i вимaгaють пiдтвepджeння дoдaткoвими дocлiджeннями. Haтoмicть кoмбiнoвaнe лiкyвaн-ня peкoмeндyeтьcя пaцieнтaм iз вiкoвим moro-нaдизмoм тa epeктильнoю диcфyнкцieю, якi нe вiдпoвiдaють нa тepaпiю oдним iз циx мeтoдiв.
Kpитepiями ycпiшнocтi лiкyвaння e:
- нopмaлiзaцiя caмoпoчyття, пoявa вiдчyття poзcлaблeнocтi, ocлaблeння cимптoмiв в'ялocтi;
- пoлiпшeння cтpyктypи cнy;
- чacткoвe ycyнeння cтaтeвoï cлaбкocтi;
- збiльшeння м'язoвoï мacи;
- зникнeння втoмлювaнocтi тa дeпpeciï, пщ-вищeння пpaцeздaтнocтi тa caмooцiнки, ocлaблeння cтpaxiв i cyмy;
- нopмaлiзaцiя aзoтиcтoгo бaлaнcy;
- нopмaлiзaцiя piвня гeмoглoбiнy тa гeмa-тoкpитy y xвopиx з aнeмieю.
Oцiнкa peзyльтaтiв лiкyвaння тa пpийняття
piшeння ùoâo пpoдoвжeння зaмicнoï тepaпiï
Meтoю пpoвeдeння тepaпiï тecтocтepoнoм e змeншeння cимптoмiв дeфiцитy гopмoнy. У ви-пaдкy цiлкoвитoï вiдcyтнocтi пoзитивнoгo eфeк-ту впpoдoвж пeвнoгo rnep^y (3-6 мicяцiв дo-cить для пoлiпшeння лiбiдo тa ceкcyaльнoï фун-кцiï, збiльшeння м'язoвoï мacи тa змeншeння -жиpoвoï; бiльшe чacy пoтpiбнo для пiдвищeння мiнepaльнoï щiльнocтi кicткoвoï ткaнини) тepa-пiю пpипинити. У тaкoмy випaдкy нeoбxiд-нo oбoв'язкoвo пpoвecти пoдaльшe oбcтeжeння для виявлeння iншиx чинникiв, щo впливaють нa eфeкт лiкyвaння. Biдcyтнicть aдeквaтнoï вiдпoвi-дi нa лiкyвaння тecтocтepoнoм вимaгae пoвтop-нoï oцiнки мoжливиx мexaнiзмiв, вiдпoвiдaльниx зa poзвитoк epeктильнoï диcфyнкцiï.
Бyдoвa т'шa. У чoлoвiкiв iз гiпoгoнaдним piв-нeм тecтocтepoнy пpизнaчeння гopмoнy пoлiп-шуе бyдoвy тiлa (знижуе жиpoвy мacy тa збшь-шуе - м'язoвy). Згiднo з юнуючими cьoгoднi дaними, дo втopинниx пoзитивниx eфeктiв тa-киx змiн будови тiлa нaлeжить вплив нa ^лу тa фyнкцiю м'язiв, мeтaбoлiчнy тa cepцeвo-cyдин-ну диcфyнкцiю, aлe ц дaнi вимaгaють пiдтвep-джeння пoдaльшими дocлiджeннями.
Ki^^ea щ^ьн^ть i рiвeнь пeрeлoмiв. Oc-тeoпeнiя, ocтeoпopoз i пepeлoми чacтiшe тpaп-ляютьcя y чoлoвiкiв iз гiпoгoнaдизмoм - як мoлoдиx, тaк i пoxилoгo вку. Tepaпiя тecтocтe-poнoм y чoлoвiкiв iз гiпoгoнaдизмoм cпpияe збiльшeнню кicткoвoï щiльнocтi. Дaнi щoдo пe-peлoмiв нapaзi вiдcyтнi, y зв'язку з чим eфeкт тepaпiï тecтocтepoнoм нa ïx чacтoтy вимaгae пo-дaльшиx дocлiджeнь. Bизнaчeння кicткoвoï щiль-нocтi (дeнcитoмeтpiя) з 2-piчним iнтepвaлoм pe-кoмeндoвaнo вciм чoлoвiкaм iз гiпoгoнaдизмoм, a вимipювaння piвня тecтocтepoнy ^in, пpoвo-дити вciм чoлoвiкaм з ocтeoпeнieю.
Tecтocтeрoн тa oжирiння, мeтaбoлiчний cиндрoм (MC), цyкрoвий дiaбeт 2типу (ЦД-2). ÁaroTO з кoмпoнeнтiв MC (oжиpiння, гi-
пертоыя, дислодемт, порушення регуляцп об-м1ну глюкози та ¡нсулЫорезистентысть) також присуты ¡ у чолов¡к¡в ¡з вковим г¡погонадизмом. Багато еп¡дем¡олог¡чниx дослщжень встанови-ли наявн¡сть т¡сного зв'язку мж ожир¡нням та низьким р^нем тестостерону у чолов¡к¡в. У 20-64% випадюв чолов¡ки з ожир¡нням мають низький р¡вень загального або вшьного тестостерону. MC ¡ ЦД-2 також асоц¡йовано з низьким р^нем тестостерону. Так, у дослщжены TELECOM у 1292 чоловкв було виявлено ч¡ткий негативний кореляцмний зв'язок м¡ж р¡внями тестостерону та ¡нсулну, що збер¡гався п¡сля внесення поправок на вагу, вк, наявысть ожи-р¡ння, гл¡кем¡ю, вживання алкоголю та курння тютюну. Aналог¡чн¡ результати отримано у проспективному дослщжены MMAS. Наявысть зв'язку мж ризиком ЦД-2, ¡нсул¡норезистентност¡ та зниженням р^ня андрогенового насичення пщ-тверджено ¡ у досл¡дженн¡ MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial). У дослщжены CALDIA (CALedonia DIAbetes Mellitus) також показано, що у чоловкв ЦД-2 асоцмовано з нижчим р^-нем тестостерону. Цей р¡вень негативно коре-лював з ¡ндексом маси тта та концентрац¡eю ¡нсул¡ну натще. Тому у чолов^в ¡з ЦД-2 ¡ симптомами деф¡циту тестостерону слщ визначати р¡вень тестостерону.
Ефекти призначення тестостерону щодо контролю глкемп у чолов¡к¡в ¡з дебетом конкрети-зовано значно меншою м^ою. Поки передчас-но рекомендувати тератю тестостероном чолов¡кам ¡з MC або ЦД-2 ¡з в¡дсутн¡стю лабо-раторно та клшнно п¡дтвердженого ппогонадиз-му. У чоловкв ¡з г¡погонадизмом ¡ д¡абетом та/або MC терап¡я ппогонадизму тестостероном може справляти ¡нол, поки недоведен¡ по-зитивн¡ ефекти на Тх метабол¡чний статус.
Рак простати та доброяюсна пперпла-31я nepeäMixypoBoY залози (ДГПЗ). Нараз¡ не ¡снуе переконливих доказ¡в, що тератя тестостероном зб¡льшуe ризик розвитку раку простати або ДГПЗ. Також вщсутш докази того, що тератя тестостероном може призвести до конверсп субкл¡н¡чного раку простати у клшн-но ман¡фестований рак. Проте е беззаперечн¡ докази, що тератя тестостероном може сти-мулювати рют ¡ загострення симптом¡в у чо-лов¡к¡в ¡з локал¡зованим ¡ метастатичним раком простати.
До сьогоды не проводилось адекватних по-тужних досл¡джень захворювань простати, що
могли б встановити, чи ¡снуе який-небудь ризик замюноТ терапп тестостероном. Тому чо-ловки з г¡погонадизмом в¡ком понад 45 роюв мають бути про¡нформованими про потенцмы ризик ¡ користь замюноТ терап¡Т тестостероном перед початком л^вання. Kр¡м того, необхщ-ним е ретельний мон¡торинг безпеки передми хуровоТ залози впродовж пер¡оду л¡кування.
Перед початком терапп тестостероном не-обхщно оц¡нити ризик розвитку раку простати за допомогою щонайменше пальцьового ректального обстеження (ПРО) та визначення про-статспецифнного антигену (ПСА). Кр^ того, обстеження перед початком л^вання сл¡д роз-ширити оц¡нкою ¡нших чинник¡в ризику, таких як вк, родинний анамнез та етычна приналежысть (раса). Якщо пац¡eнт ¡ лкар вважають, що ризик е досить високим, виникае необx¡дн¡сть у подальшому обстеженн¡. Натом¡сть УЗД або бюпсш простати не рекомендовано як рутины обстеження.
Пюля початку терап¡Т тестостероном пацюн-ти мають проходити моыторинг захворювань простати через 3-6, 12 мюяцш ¡ щонайменше щор¡чно надалк За досить високого ризику на-явност¡ раку простати (п¡дозр¡л¡ результати ПРО, пщвищення р¡вня ПСА у комбнаци з перерахо-ваними вище чинниками ризику) показано бюпсш простати пщ контролем ТРУЗД (трансректального УЗД).
Чоловки, що Тх було усп¡шно пролковано з приводу раку простати, з пщтвердженими ла-бораторно симптомами ппогонадизму е потен-ц¡йними кандидатами на замюну терап¡ю тестостероном у тому випадку, якщо впродовж вщповщного ¡нтервалу не спостер¡гаeться жод-них клшнних або лабораторних ознак рецидиву раку. Ризик ¡ користь такого л^вання необхщ-но ч¡тко обговорити з пацюнтом, який мае Тх усвщомити, а наступне спостереження мае бути надто ретельним.
висновки
Д^гноз в¡кового г¡погонадизму встановлю-еться на п¡дстав¡ наявност¡ кл¡н¡чниx симптом¡в ¡ стало низького р¡вня тестостерону у кровк Останн¡ми десятир¡ччями отримано докази позитивного впливу андрогеновоТ терапп на багато оргаыв-мшеней, а низка короткочасних до-сл¡джень продемонструвала позитивы ефекти терапп тестостероном у чолов^в похилого в^, ¡дентичн¡ таким у молодих чолов^в. Результати
тривалих дослiджень ефектiв терапií тестостероном стосуються переважно впливу на будову тша та юсткову масу. Беззаперечно, що користь i ризик терапп тестостероном мають чiтко об-говорюватися з пацieнтом. Перед початком терапп необхщно провести обстеження простати та виявлення нших чинниюв ризику. Необхд ною е оцнка вiдповiдi на терапiю тестостероном. У випадку вщсутност полiпшення слщ при-пинити лiкування, а патента обстежити на предмет виявлення нших можливих причин дано"| кл^чно( картини.
Л1ТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Калинченко СЮ. Возрастной ан-дрогенный дефицит у мужчин. - М.: Практическая медицина, 2006. - 240 с.
2. Избранные лекции по клинической андроло-гии / под. ред. Е.В. Лучицкого, В.А. Бонда-ренко. - Киев, Харьков: ООО "Нова Софт", 2010. - 144 с.
3. Кирилюк М.Л. Инволютивный синдром в клинической андрологии // Здоровье мужчины. -2003. - №3(6). - С. 42-43.
4. Рекомендации ISA, ISSAM, EAU, EAA и ASA: диагностика, лечение и мониторирование возрастного гипогонадизма у мужчин. Обзор // Ожирение и метаболизм. - 2010. - №2. -С. 56-63.
5. Bhasin S., Cunningham G.R., Hayes F.J. et al. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an endocrine society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2010. - Vol. 95. - P. 2536-2559.
6. Defay R., Papoz L., Barny S. et al. Hormonal status and NIDDM in the European and Melanesian populations of New Caledonia: a case-control study. The CALedonia DIAbetes Mellitus (CALDIA) Study Group. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 1998. - Vol. 22(9). - P. 927-34.
7. Dhatariya K., Nagi D., Jones T.H. ABCD position statement on the management of hypogonadal males with type 2 diabetes // Practical Diabetes International. - 2010. - Vol. 27. - P. 408-412.
8. Fernandez-Balsells M.M., Murad H.M., Lane M. et al. Adverse effects of testosterone therapy in adult men: a systematic review and meta-analysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95. -P. 2560-2575.
9. Huhtaniemi I., Forti G. Male late-onset hypogonadism: pathogenesis, diagnosis and treatment / / Nature Reviews Urology. - 2011. - Vol. 8. -P. 335-344.
10. Raynaud J.P. Testosterone deficiency syndrome: treatment and cancer risk // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2009. - Vol. 114. - P. 6-105.
11. Simon D., Charles M.-A., Nahoul K. Association between Plasma Total Testosterone and Cardiovascular Risk Factors in Healthy Adult Men: The Telecom Study // JCEM. - 1997. - Vol. 82(2). -P. 682-685.
12. Stamler J., Neaton J.D. The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) - Importance Then and Now // JAMA. - 2008. - Vol. 300(11). - P. 13431345.
13. Stellato R.K., Feldman H.A., Hamdy O. et al. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study // Diabetes Care. - 2000. -Vol. 23. - P. 490-494.
14. Wang C., Nieschlag E., Swerdloff R. et al. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations // Eur. J. Endocrinol. -2008. - Vol. 159. - P. 507-514.
15. Wu F.C.W., Tajar A., Beynon J.M. et al. Identification of Late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men // New Eng. J. Med. - 2010. -Vol. 363. - P. 123-135.
РЕЗЮМЕ
Возрастной дефицит андрогенов у мужчин. Современные подходы к диагностике и лечению М.Л. Кирилюк
В лекции представлены данные об эпидемиологии, классификации, этиологии и патогенезе, клинике, диагностике, современном лечении и мониторинге возрастного дефицита андрогенов у мужчин.
Ключевые слова: возрастной дефицит андро-генов, лечение.
SUMMARY
Late-onset androgen deficiency syndrome in males. Modern approaches to diagnosis and treatment M. Kirilyuk
The lecture presents data on epidemiology, classification, etiology and pathogenesis, clinic, diagnostics and modern treatment of late-onset male androgen deficiency syndrome.
Key words: androgen deficiency syndrome, treatment.
Дата надходження до редакцп 05.08.2013 р.
