CC BY
25
Орипнальы otottï
Original Articles
НИРКИ
ПОЧКИ KIDNEYS
УДК 616.62-002-08 DOI: 10.22141/2307-1257.8.2.2019.166663
1ванов Д.Д.1,1ванова Т.П.2, Федоренко О.Г.3, Куш^ренко С.В.1, Ванова М.Д.4 1Нацюнальна медична академя пслядипломноi освти ¡мен П.Л. Шупика, м. Ки/в, Укра/на 2НДСЛ «ОХМАТДИТ», м. Ки/в, Укра/на 3Медична практика проф. Д. ¡ванова, м. Ки/в, Укра/на 4 Universitä degli Studi di Milano-Bicocca, м. Млан, 1таля
Можливост сучасноТ протирецидивноТ
■ ■■■■ ■ W ■ ■ W
терапп iнфекцiи сечових шляхiв у дiтеи: дослiдження CRUTIL
For cite: Pocki. 2019;8(2):80-87. doi: 10.22141/2307-1257.8.2.2019.166663
Резюме. Актуальнсть. Рецидивуючi ¡нфекцИ сечового тракту становлять серйозну проблему в дитячй нефрологи, впливаючи на яксть життя й збльшуючи навантаження на систему охорони здоров'я. Об-лк ¡ндивдуальних чинникв i розробка пдходв до протирецидивноi терапИ, особливо в дтей без види-мих об'ективних причин рецидиву ¡нфекцП е актуальним завданням. Матерiали та методи. Проспек-тивне вдкрите багатоцентрове рандомвоване в паралельних групах дослдження CRUTIL (Children's Recurrent Urinary Tract Infections on bacteria Lysate) проводили за участ 83 д/'тей вком вд 3 до 15 рокв (8,0 ± 2,2 року) ¡з рецидивуючими ¡нфекцями сечового тракту. Д1ти були рандомвован на 3 групи: перша — 22 дитини, як одержували додаткову терапю лзатом Urivac, друга — 28 дтей, як отримували додаткову терапю лватом Uro-Vaxom, ¡ третя (контрольна) — 33 дитини, як отримували стандартну терапю. Тривалсть Iмуноактивноi терапИ становила 6 мсяцв, паценти цихгруп також отримували про-тирецидивне л^вання одноразовою дозою уроантисептика на нч протягом 18 мсяцв; тривалсть спо-стереження становила 24 мся^. Результати. У перш¡й груп дтей, як отримували 6-валентну вакцину з лватв бактерй Urivac, безрецидивний перебг до кнця досл^ення спостергався у 87 % (19 дтей). У груП, що отримувала монолвати бактерй Uro-Vaxom, безрецидивний перебг спостергався у 72 % (20 дтей) (спввдношення шансв (СШ) 2,5; P > 0,05, мЫмальне значення оч^ваного явища — 4,84). Серед тих, хто не отримував уроантисептики на нч ¡ лзати бактерй, безрецидивний перебг документували в 13 дтей (40 %) (Р < 0,05, СШ = 0,26 ¡з групою 6-валентноi вакцини). 15% пдвищення ефективност при ви-користанн¡ 6-валентного лвату бактерй було отримане за рахунок елМнацИ' Pseudomonas aeruginosa й Enterococcus faecalis. Надал¡ з 24-го по 30-й мсяць спостереження в груп Uro-Vaxom ще 3 дтей мали рецидив (P< 0,05 з групою, яка отримувала Urivac). Висновки. Лзати бактерй ¡стотно Пдвищують ефек-тивнсть терапн при рецидивуючих ¡нфекцях сечового тракту в дтей. Найкращ¡результати у формуванн безрецидивного перебгурецидивуючих¡нфекцй сечового тракту демонструе призначенняпрофлак-тичноiдози уроантисептика одноразово на нч ¡ застосування 6-валентноi вакцини Urivac. Ключовi слова: рецидивуюч¡¡нфекц/ сечовихшляхв удтей; ¡ндустральнлзати бактерй; Urivac; Uro-Vaxom; подальше спостереження при ¡нфекцях сечового тракту
Вступ
Рецидивукш шфекцй сечового тракту (1СТ; recurrent urinary tract infections) у дггей е серйозною проблемою в сучаснш дитячш нефрологи [1]. Умовно 1СТ можна розподтити на 2 групи. Перша група — повтори шфекцй в дггей з аном^ями оргашв сечово!
системи (синдром CAKUT), що частше перебиають як шфекцй' верхшх сечових rniHXÎB (телонефрит) i належать до групи хрошчних шфекцш [2]. Друга група — 1СТ, в основi яких немае порушень уродинамжи, вони зазвичай класиф^ються як незакшчеш й клМчно перебиають як шфекцй' нижшх сечових шляхiв (цис-
© «Нирки» / «Почки» / «Kidneys» (Pocki), 2019
© Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденци: 1ванов Дмитро Дмитрович, доктор медичних наук, професор, завщувач кафедри нефрологи' i нирково-замкноТ терапи, Нацюнальна медична академ1я тслядипломно!' осв1ти ¡мен1 П.Л. Шупика, вул. Дорогожицька, 9, м. КиТв, 04112, Укра'ша; e-mail: ivanovdd@i.kiev.ua
For correspondence: Dmytro D. Ivanov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of nephrology and renal replacement therapy, Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Dorohozhytska st., 9, Kyiv, 04112, Ukraine; e-mail: ivanovdd@i.kiev.ua
тит) [3]. При незакiнченiй iнфекцii початково! терапй' недостатньо для усунення 6aKTepiaíbHora розмножен-ня в сечовивiдних шляхах (невщповщна терапiя, не-вiдповiдна протимшробна концентрацiя ce4Í (погана ниркова концентращя/шлунково-кишкова мальаб-сорбцiя), а також шфекци, що включають декшька ор-ram3MiB Í3 рiзною протимiкробною чутливiстю, i стш-кiсть до антибiотикiв) [2, 4]. Дни без синдрому CAKUT викликають значний клiнiчний iнтерес, зважаючи на вiдсутнiсть об'ективно! причини для рецидивiв, однак нерiдко мають незакшчеш iнфекцii [5] i безсимптом-ний переб^ [6]. Рецидивуючий перебiг шфекцш може призвести до утворення рубщв i поступово! втрати функцй' нирок [7, 8].
Частота рецидивування 1СТ у дiтей може змшюва-тися залежно вiд демографiчних характеристик. У ре-гiонi, де було проведене наведене нижче дослщження, частота рецидивуючих 1СТ становить до 15 % вщ усiх 1СТ [9].
Керiвнi положення бвропейсько! асоцiацii урологiв (2018) рекомендують антибiотико- й iмунопрофiлак-тику для лiкування рецидивуючих iнфекцiй сечового тракту. Довгострокову антибактер1альну профiлактику слщ розглядати у випадках високо! схильност до 1СТ i ризику набутого ураження нирок: два нещодавно опу-блiкованi проспективнi рандомiзованi дослiдження, а також один метаан&тз продемонстрували значне зни-ження ризику розвитку ново! 1СТ у результатi безпе-рервно! антибiотикопрофiлактики [2].
Кокранiвська база даних систематичних оглядiв стверджуе: довгостроковий прийом антибютиыв, як видаеться, знижуе ризик повторно! симптоматики 1СТ у схильних дией, але користь невелика, втрача-еться при виведеннi антибiотикiв i мае розглядатися разом з шдвищеним ризиком резистентност мкро-органiзмiв [10].
Ок журавлини й пробiотики також може запобшти рецидиву 1СТ [11]. 1мунопрофтактика дае бiльш стш-кий ефект, вона може проводитися шдустр1ально при-готованими бактерiальними лiзатами, наприклад Uro-Vaxom, i бактерiальними автолiзатами. Останнi бiльш ефективнi, але вони швазивш й мають бiльшу кшьысть побiчних ефектiв [3].
Наведенi даш свiдчать про те, що на сьогодш ще не сформульований ушверсальний ефективний пiдхiд, який дозволив би повшстю припинити рецидивування 1СТ [9].
Метою цього дослщження була порiвняльна оцш-ка ефективностi протирецидивно! терапй' 1СТ у дiтей шляхом застосування шдустр1ально приготованих ль затiв бактерш у виглядi вакцин Uro-Vaxom i Urivac.
Матерiали та методи
Дизайн
Проспективне вiдкрите багатоцентрове рандомь зоване в паралельних групах дослiдження CRUTIL (Children's Recurrent Urinary Tract Infections on bacterial Lysate) було проведене за участ 83 дггей втэм вiд 3 до 15 роыв (8,0 ± 2,2 року) iз рецидивуючими 1СТ у трьох
сертифГкованих медичних центрах м. Киева (Укра-!на) у перiод i3 2016 по 2018 piK. Дiагноз 1СТ був ве-pифiкований згiдно з кpитеpiями EAU, 2016—2018 [2]. Тривалють дослiдження становила 18 мiсяцiв + 6 мь сяцiв подальшого спостереження шсля вiдмiни терапй' (табл. 1).
Критерй' включення в дослiдження: наявнiсть ре-цидивуючо! 1СТ (2 епiзоди за 6 мюящв або 3 епiзоди протягом року). Метод вгдбору пацiентiв: добровольна участь за згодою батькгв. Рандомiзацiя проводилася методом випадкових чисел, набip спирався на реко-мендацй' ВООЗ [12].
Критерй' виключення: вГзуальш аномалГ! оpганiв сечового тракту, носiйство Chlamydia Trachomatis, Ureaplasma Urealiticum, Mycoplasma genitalium, Trichomonas Vaginalis, наявнють запальних захворювань зовнiшнiх статевих оpганiв.
Первинна кшцева точка: число дiтей iз безрецидив-ним пеpебiгом 1СТ.
Вторинна кшцева точка: збереження безсимптом-но! бактеpiуpi!, що класифiкуеться як вГдсутнють кль нiчних симптомiв 1СТ, лейкоцитурГ! при бактеpiуpi! по-над 10 000 КУО/мл (103 КУО/мл).
Протокол дослдження
83 дитини були pандомiзованi на 3 групи: перша (UC) — 22 дитини, друга (UM) — 28 дггей, третя (контрольна) — 33 дитини (рис. 1, 2).
Uro-Vaxom складаеться з лiзату бактерш Escherichia coli, 6 мг в однш капсул^ до складу Urivac 5 мг входять лiзати: Propionibacterium acnes lysatum cryodessicatum (ССМ 7083) — 1,66 мг, Klebsiella pneumoniae lysatum cryodessicatum (ССМ 7589) — 0,67 мг, Pseudomonas aeruginosa lysatum cryodessicatum (ССМ 7590) — 0,67 мг, Enterococcus faecalis lysatum cryodessicatum (ССМ 7591) — 0,67 мг, Escherichia coli lysatum cryodessicatum (ССМ 7593) — 0,67 мг, Proteus mirabilis lysatum cryodessicatum (ССМ 7592) — 0,67 мг. ССМ — Catalog of Cultures of Microorganisms (довгдник культур мкро-оpганiзмiв). Дгга в ушх групах отримували стандартне лшування в pазi загострення 1СТ вГдповГдно до реко-мендацш EAU [1, 2].
Групи дггей з 1СТ, поpiвняннi за вшом, отримували лiзати бактерш Uro-Vaxom (група UM, n = 28, протягом 6 мюящв (90 дшв вpанцi натще по однш капсулi i ще 90 дшв по 10 дшв на мюяць), попм був рекомендований курс по 30 дшв один раз на швроку) та Urivac (група UC, n = 22, протягом 6 мюящв (по 10 дшв кожного мюяця вранш натще по однш капсу-лГ), попм був рекомендований курс по 10 дшв один раз на швроку). КрГм того, пащенти цих груп також отримували протирецидивне лшування одноразовою дозою уроантисептика на шч протягом 18 мюяшв. Щ препарати були офщшно затвеpдженi в Укpа!нi для застосування при рецидивуючих 1СТ. Пащент може придбати цей лiкаpський зашб офщшно в аптецi для особистого користування за рецептом лкаря. Дозу-вання буде вГдповГдним чином шдивщуалГзоване ль карем.
Контрольну групу становили 33 дитини з 1СТ, яы не отримували уроантисептик i бактерiальнi лiзати пiсля проведеного л^вання iнфекцiï сечового тракту.
Статистичн методи
Даш будуть введенi й проаналiзованi з використан-ням вщповщних статистичних заходiв. Категорiйнi данi були подаш у виглядi кiлькостi й вщсотка. Безперервнi данi поданi як середне й стандартне вiдхилення (SD), якщо вони нормально розподiленi, або як середнш i мiжквартильний дiапазон (IQR), якщо вони не розпо-дiленi нормально. Для порiвняння середнього значен-ня й медiани використовуеться t-критерш Стьюдента. Множинна логiстична регрешя використовуеться для
оцiнки скорегованого ризику побiчних ефектiв i серце-во-судинних ризиыв. Р-значення нижче вiд 0,05 вва-жаеться значущим.
Результати
У першiй груш, що отримувала 6-валентну вакцину Urivac, безрецидивний перебiг до кшця дослщження спостерiгався у 87 % (19 датей). У групi, що отримувала монолiзати бактерiй Uro-Vaxom, безрецидивний пе-ребiг спостерiгали в 72 % (20 датей) (спiввiдношення шансiв (СШ) 2,5; точний критерiй Фiшера (двосторон-нiй) — 0,30622; P > 0,05; мшмальне значення оч^ва-ного явища — 4,84). Серед пащентав, якi одержували уроантисептики на шч i лiзати бактерiй, безрецидив-
Рисунок 1
Проспективне вщкрите багатоцентрове рандомiзоване в паралельних групах
дослiдження
Рецидивуюча 1СТ (2 епiзоди за 6 мюяфв або 3 епiзоди протягом року): лiкування (7 днiв) i 2^чне подальше спостереження
Група дослiдження, n = 22, шестивалентна вакцина (Urivac) проти:
— Propionibacterium acnes
— Klebsiella pneumoniae
— Pseudomonas aeruginosa
— Enterococcus faecalis
— Escherichia coli
— Proteus mirabilis
Контрольна група, n = 33
Рисунок 2. Дизайн досл'/дження
ний перебiг документували в 13 дггей (40 %) (Р < 0,05; СШ = 0,26 i3 групою 6-валентно1 вакцини Urivac). 15% шдвищення ефективностi при застосуваннi 6-валентно!' вакцини було отримане за рахунок елiмiнацiï Pseudomonas aeruginosa й ßnterococcusfaecalis (рис. 4).
Подальше спостереження протягом 6 мюящв показало формування вГропдно!' статистично!' вщмшнос-ri мГж групами дiтей, як! отримували лiзати бактерiй (рис. 5). Так, у груш UM Гз 28 дггей в 11 до кшця другого року спостереження вгдзначався безрецидивний пере-бщ а 17 мали рецидив. Навпаки, у труп UC Гз 22 дггей 19 мали безрецидивний перебщ а 3 мали рецидив. Ста-тистичш характеристики наведено в табл. 1.
Обговорення
У нашш клшщ прийнятий алгоритм, що передба-чае виключення факторГв ризику, яы, можливо, е причинами рецидивування 1СТ, i оцшюеться ретельнють виконання батьками рашше сформульованих призна-чень [13—15]. При повторному етзодГ 1СТ дитину кон-
сультуе дитячий гшеколог або уролог для виключення запальних захворювань зовшшшх статевих оргашв (вульвгт вульвовапшт, баланопостит на rai фГмозу), проводиться цистоуретрографГя п!д час сечовипус-кання й ультразвукове дослгдження (у раз! потреби — магнггао-резонансна томографГя) для виключення обструктивного характеру 1СТ, виконуеться серолопч-ний аналГз на носшство шфекцш Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma genitalium, Trichomonas vaginalis шляхом дослгдження наявност титрГв IgG до вказаних мшрооргашзмГв, що мають бути в!д-сутш в здорових дггей. Виключення факторГв ризику вимагае шдивщуалГзацй' лшувального пгдходу [9].
Використовувана сьогодш схема ведення дггей Гз рецидивуючими 1СТ передбачае досягнення стериль-ност сечГ при лГкуванш уроантисептиком (пошв сечГ виконуеться до призначення антимшробного препарату й на 6-й день його прийому для оцшки ерадикацй' збудника), призначення профтактично!' дози уроантисептика на шч (фурагшу магшева сгль, шфурател, три-
Контрольна група, п = 33, спостереження 18 ммсящв
— Спостереження без лтування 24 мюяц1
Група UM, п = 28: лшування 18 ммсящв
— Спостереження без лтування 6 мюяц1в
Група UC, п = 22: лшування 18 ммсящв
Спостереження без лтування 6 м1сяц1в
Рисунок 3. Графк на 24 мсяЦ
Рисунок 4. Подальше 18-м'юячне спостереження без рецидивiв, %
метоприм/сульфаметоксозол) i проведення iMyHonpo-фiлактики лiзатом бактерiй [9, 16—18].
Дослiдження CRUTIL продемонструвало високу ефективнiсть обох використовуваних лiзатiв. При цьо-му бтьш стiйкий ефект спостерiгали при призначен-нi Urivac. Механiзм дц Urivac спрямований на швидке включення адаптивно! (набуто!) iмyнноi вiдповiдi при локальному запаленш через активацiю MALT-системи: збтьшення активностi макрофагiв i Т-лiмфоцитiв, тд-вищення концентрацй' секреторного IgA на поверхш слизових сечовивiдних шляхiв i активацiю утворення захисних адгезивних молекул [19]. Очевидно, краща ефективнiсть Urivac обумовлена великим охопленням причинних збудниыв i законом посилення вiдповiдi при збтьшенш суми подразнень [20].
Загальновщомо, що 1СТ викликаються переважно E.coli, на той час як iншi грамнегативш бацили, а саме Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Pseudomonas, грампозитивш коки Enterococci, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus faecalis, Streptococcus saprophyti-cus, а також Chlamydia trachomatis частше зусщчаються
при ускладнених шфекщях i рецидивуючих iнфекцiях сечового тракту [21, 22]. Розширення спектра антиге-нiв у складi iмунотерапií дозволяе досягати кращого результату. Дiйсно, до моменту написання статп спо-стереження шсля закiнчення лiкування тривало вже рк [23]. Подальший iндивiдуальний шдхщ до призна-чення лiзатiв показав низьку ефективнiсть щоденного прийому протягом мюяця й бiльш стiйкий ефект при прийомi Urivac по 10 дшв на мiсяць протягом 6 мюя-цiв. У групi иС не спостерiгали жодного рецидиву в наступш 6 мiсяцiв. Навпаки, у груш им ще 3 дитини мали рецидив (Р < 0,05).
Очевидно, що ефектившсть лiкування з використан-ням пробiотикiв [24, 25], препаратав журавлини [26], як i рацiональна терапiя антибiотиками [27], багато в чому залежать вiд регюнальних умов 3[х застосування [28].
Досвщ дослiдження CRUTIL дозволив сформувати схеми терапи вакциною Urivac у рiзних клiнiчних си-туацiях:
— 10 дшв по 1 капсуш натще — терапiя активацií запальноí вщповщ з метою швидкого переривання
Таблиця 1. Моновакцина порiвняно з 6-валентною вакциною у 2-р'чному подальшому спостереженн
при рецидивуючй 1СШ
Показник Значення
Абсолютний ризик у rpyni моновакцини 0,864
Абсолютний ризик у rpyni шестивалентноТ вакцини 0,607
Вщносний ризик 1,422
Стандартна помилка вщносного ризику 0,174
Нижня межа 95% довipчого Ытервалу 1,011
Верхня межа 95% довipчого Ытервалу 2,001
Зниження вщносного ризику 0,422
Вщмшнють pизикiв 0,256
Число па^енлв, якi мають отримати теpапiю 3,899
Чутливють 0,528
Специфiчнiсть 0,786
Uro-Vaxom
Urivac
р < 0,05
10
12
14
□ Рецидивуюча1СТ
I Без рецидивiв
16
18
0
2
4
6
8
Рисунок 5. Подальше 24-м'юячне спостереження без рецидивiв, %
Рисунок 6
запального процесу паралельно з антибютиками/ уроантисептиками, оскльки до складу Urivac входять шактивоваш збудники, схема рекомендована в гострий перюд;
— три цикли: 10 дшв по 1 капсул натще, 20 дшв перерви — терашя ефективного завершення локального запалення з метою запобГгання повторним ешзодам у пащентав, в анамнез! яких були етзоди неускладнено!' 1СТ;
— шють цикив: 10 дшв по 1 капсул натще, 20 дшв перерва — терашя, спрямована проти персистенцй' збудника, рекомендована з протирецидивною метою в пащентав Гз хрошчними рецидивуючими 1СТ.
Значення дослгдження CRUTIL для пащенпв по-лягало в тому, що крГм лГкування вщповщно до мГж-народних протоколГв дГти отримували шдивщуаль зовану терашю шдустрГальними лГзатами бактерш з метою забезпечення безрецидивного перебГгу. Значення його для фахГвшв полягае в тому, що виявлена порГвняльна ефектившсть протирецидивно!' терапй' за допомогою шдустрГальних лГзатГв бактерш. При цьо-му стали зрозумш слабы мюця тако1 терапй', а саме: невизначешсть тривалост терапй' в цшому й доцшь-шсть пгдвищення ефективносп лшування за рахунок безперервного мюячного курсу Uro-Vaxom на вщмшу в!д куршв Urivac, що тривають 10 дшв на мюяць про-тягом трьох мюящв.
Висновки
1. Вакцинащя е обГрунтованою при рецидивуючих 1СТ у дггей.
2. Тривала профглактика одноразовою дозою уроантисептика перед сном може бути поеднана Гз засто-суванням лГзатГв бактерш натще вранщ.
3. Будь-яка мшробна асошащя з E.œli пщходить для шестивалентно!' вакцини проти Klebsiella pneumonia, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis i Proteus mirabilis. При 15 % випадыв терапевтичних невдач через етюлопю, не пов'язану з E.coli, можна устшно за-стосовувати шестивалентну вакцину.
4. 1,5-2-рГчне керування перебГгом Гз 6-мюячним подальшим спостереженням при рецидивуючих ш-фекщях сечового тракту показуе довгострокову ко-ристь Urivac.
5. Шестивалентний лГзат бактерш шдвищуе безрецидивний перебГг шфекцй' сечового тракту в дь тей (до 87 %) i мае переваги щодо зручност засто-сування.
Обмеження. 1нструкцй' до препаратГв Uro-Vaxom i Urivac не передбачають подальшу терашю лГзатами бактерш у тривалому спостереженш за пащентами. ДослГдження CRUTIL свгдчить про доцгльшсть продо-вження призначення лГзатав бактерш для стшко1 вгдпо-вщ оргашзму при рецидивуючих шфекщях сечового тракту.
Конфлiкт штереяв. Автор отримав грошовГ вина-городи в!д виробниыв Uro-Vaxom i Urivac. Автори за-являють, що вони не мають конфлшту штерешв.
Дотримання етичних стандарт1в. Даш були част-ково подаш Дмитром 1вановим як усна презентащя «Можливост сучасно!' протирецидивно!' терапй' ш-фекцш сечових шляхГв у дггей» п!д час 51-ï щорГчно!' науково!' зустрГчГ ESPN 4 жовтня 2018 року в Анталй', Туреччина.
Схвалення етичного комiтету. Ус процедури, що виконуються в дослгдженнях, яы проводяться за участ людей, вГдповгдали етичним стандартам дослгд-
ницького комитету закладу та/або нацiонального до-слiдницького комитету, а також Гельсшсько! деклара-ци 1964 року та ii пiзнiших поправок або порiвнянних етичних стандартiв. Батьки й пащенти надавали усну згоду.
Рецензенти: проф. Бережний В.В., проф. Оди-нець Ю.В.
References
1. DynaMed Plus. Record No. T115591, Urinary tract infection (UTI) in children. Available from: https://www.dynamed.com/ topics/dmp~AN~T115591. Accessed: November 30, 2018.
2. Radmayr C, Bogaert G, Dogan HS, et al. EAU Guidelines: Paediatric Urology. Available from: https://uroweb.org/ guideline/paediatric-urology/.
3. Chang SJ, Tsai LP, Hsu CK, Yang SS. Elevated post-void residual urine volume predicting recurrence of urinary tract infections in toilet-trained children. Pediatr Nephrol. 2015 Jul;30(7):1131-7. doi: 10.1007/s00467-014-3009-y.
4. Koyle MA, Shifrin D. Issues in febrile urinary tract infection management. Pediatr Clin North Am. 2012 Aug;59(4):909-22. doi: 10.1016/j.pcl.2012.05.013.
5. Craig JC, Williams GJ, Jones M, et al. The accuracy of clinical symptoms and signs for the diagnosis of serious bacterial infection in young febrile children: prospective cohort study of 15 781 febrile illnesses. BMJ. 2010 Apr 20;340:c1594. doi: 10.1136/ bmj.c1594.
6. Kass EH. Asymptomatic infections of the urinary tract. Trans Assoc Am Physicians. 1956;69:56-64.
7. Chang SL, Shortliffe LD. Pediatric urinary tract infections. Pediatr Clin North Am. 2006 Jun;53(3):379-400, vi. doi: 10.1016/j.pcl.2006.02.011.
8. Karavanaki KA, Soldatou A, Koufadaki AM, Tsentidis C, Haliotis FA, Stefanidis CJ. Delayed treatment of the first febrile urinary tract infection in early childhood increased the risk of renal scarring. Acta Paediatr. 2017 Jan; 106(1): 149-154. doi: 10.1111/ apa.13636.
9. Ivanov DD, Korg OM. Nefrologija u praktyci simejnogo likarja [Nephrology in the practice of a family doctor]. Donetsk: Publisher Zaslavsky OYu; 2014. 520 p. (in Ukrainian).
10. Williams G, Craig JC. Long-term antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in children. Cochrane Database SystRev. 2011 Mar 16;(3):CD001534. doi: 10.1002/14651858. CD001534.pub3.
11. Afshar K, Stothers L, Scott H, MacNeily AE. Cranberry juice for the prevention of pediatric urinary tract infection: a randomized controlled trial. J Urol. 2012 Oct; 188(4 Suppl): 1584-7. doi: 10.1016/j.juro.2012.02.031.
12. World Health Organization. Informed Consent Form Templates. Available from: https://www.who.int/rpc/research_eth-ics/informed_consent/en/.
13. Spencer JD, Bates CM, Mahan JD, et al. The accuracy and health risks of a voiding cystourethrogram after a febrile urinary tract infection. J Pediatr Urol. 2012 Feb;8(1):72-6. doi: 10.1016/j.jpurol.2010.10.012.
14. Tullus K. Difficulties in diagnosing urinary tract infections in small children. Pediatr Nephrol. 2011 Nov;26(11):1923-6. doi: 10.1007/s00467-011-1966-y.
15. Tosif S, Baker A, Oakley E, Donath S, Babl FE. Contamination rates of different urine collection methods for the diagnosis of urinary tract infections in young children: an observational cohort study. J Paediatr Child Health. 2012 Aug;48(8):659-64. doi: 10.1111/j.1440-1754.2012.02449.x.
16. Pennesi M, Travan L, Peratoner L, et al. Is antibiotic prophylaxis in children with vesicoureteral reflux effective in preventing pyelonephritis and renal scars? A randomized, controlled trial. Pediatrics. 2008 Jun;121(6):e1489-94. doi: 10.1542/ peds.2007-2652.
17. Tratselas A, Iosifidis E, Ioannidou M, et al. Outcome of urinary tract infections caused by extended spectrum beta-lacta-mase-producing Enterobacteriaceae in children. Pediatr Infect Dis J. 2011 Aug;30(8):707-10. doi: 10.1097/INF.0b013e31820d7ec4.
18. Wang HH, Gbadegesin RA, Foreman JW, et al. Efficacy of antibiotic prophylaxis in children with vesicoureteral reflux: systematic review and meta-analysis. J Urol. 2015 Mar;193(3):963-9. doi: 10.1016/j.juro.2014.08.112.
19. HanusM, MatouskovaM, Kralova V, et al. Immunostimulation with polybacterial lysate (Urivac®) in preventing recurrent lower urinary tract infections. Ces Urol. 2015;19(1):33-43.
20. Castro M, Lythe G, Molina-Paris C, Ribeiro RM. Mathematics in modern immunology. Interface Focus. 2016 Apr 6;6(2):20150093. doi: 10.1098/rsfs.2015.0093.
21. Shaikh N, Mattoo TK, Keren R, et al. Early Antibiotic Treatment for Pediatric Febrile Urinary Tract Infection and Renal Scarring. JAMA Pediatr. 2016 Sep 1;170(9):848-54. doi: 10.1001/ jamapediatrics.2016.1181.
22. Craig JC, Simpson JM, Williams GJ, et al. Antibiotic prophylaxis and recurrent urinary tract infection in children. N Engl J Med. 2009 Oct 29;361 (18): 1748-59. doi: 10.1056/NEJ-Moa0902295.
23. Ivanov DD. Possibilities of current anti-relapsing treatment of urinary tract infections in children. Pediatr Nephrol. 2018;33(10):1807-2008. doi: 10.1007/s00467-018-4028-x.
24. Lee SJ, Lee JW. Probiotics prophylaxis in infants with primary vesicoureteral reflux. Pediatr Nephrol. 2015 Apr;30(4):609-13. doi: 10.1007/s00467-014-2988-z.
25. Schwenger EM, Tejani AM, Loewen PS. Probiotics for preventing urinary tract infections in adults and children. Co-chrane Database Syst Rev. 2015 Dec 23;(12):CD008 772. doi: 10.1002/14651858.CD008 772.pub2.
26. Salo J, Uhari M, Helminen M, et al. Cranberry juice for the prevention of recurrences of urinary tract infections in children: a randomized placebo-controlled trial. Clin Infect Dis. 2012 Feb 1;54(3):340-6. doi: 10.1093/cid/cir801.
27. Salomonsson P, von Linstow ML, Knudsen JD, et al. Best oral empirical treatment for pyelonephritis in children: Do we need to differentiate between age and gender? Infect Dis (Lond). 2016 0ct;48(10):721-5. doi: 10.3109/23744235.2016.1168937.
28. Ramos NL, Dzung DT, Stopsack K, et al. Characterisation of uropathogenic Escherichia coli from children with urinary tract infection in different countries. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011 Dec;30(12):1587-93. doi: 10.1007/s10096-011-1264-4.
OTpuMaHO 18.02.2019, OTpuMaHO y BunpaBneHOMy Burnagi 07.03.2019, npuMHHTO go gpyKy 11.03.2019 ■
Ивaнoв A.A.1, Ивaнoвa Т.П.2, Фeдopeнкo А.Г.3, Kyшниpeнкo C.B.1, Ивaнoвa М.Д.4
1Haциoнaльнaя мeдицинcкaя aкaдeмия пocлeдиплoмнoгo oбpaзoвaния имeни П.Л. шупиш, г. Kиeв, Укpaинa 2HACБ «OХMAТAЕТ», г. ^в, yipanha
3Meдицинcкaя пpaктикa пpoф. A. Ивaнoвa, г. Kиeв, Укpaинa 4Università degli Studi di Milano-Bicocca, г. Mилaн, Итaлия
Вoзмoжнocти coвpeмeннoй пpoтивopeцидивнoй тepaпии инфeкций мoчeвыx путей y дeтeй:
иccлeдoвaниe CRUTIL
Резюме. Актуальность. Рецидивирующие инфекции мочевого тракта представляют серьезную проблему в детской нефрологии, влияя на качество жизни и увеличивая нагрузку на систему здравоохранения. Учет индивидуальных факторов и разработка подходов к противорецидивной терапии, особенно у детей без видимых объективных причин для рецидива инфекции, является актуальной задачей современной нефрологии. Материалы и методы. Проспективное открытое многоцентровое рандомизированное в параллельных группах исследование CRUTIL (Children's Recurrent Urinary Tract Infections on bacteria Lysate) проведено у 83 детей в возрасте от 3 до 15 лет (8,0 ± 2,2 года) с рецидивирующими инфекциями мочевого тракта. Дети были рандомизированы на 3 группы: первая — 22 ребенка, получавших дополнительную терапию лизатом Urivac, вторая — 28 детей, получавших дополнительную терапию лизатом Uro-Vaxom, и третья (контрольная) — 33 ребенка, получавших стандартную терапию. Продолжительность иммуностимулирующей терапии составила 6 месяцев, пациенты этих групп также получали противо-рецидивное лечение однократной дозой уроантисептика на ночь в течение 18 месяцев, продолжительность наблюдения составила 24 месяца. Результаты. В первой группе детей, получавших 6-валентную вакцину лизатов бактерий Urivac, без-
рецидивное течение к окончанию исследования наблюдалось у 87 % (19 детей). В группе, получавшей монолизаты бактерий Uro-Vaxom, безрецидивное течение наблюдалось у 72 % (20 детей) (отношение шансов (ОШ) 2,5; P > 0,05; минимальное значение ожидаемого явления — 4,84). Среди тех, кто не получал уроантисептики на ночь и лизаты бактерий, безрецидивное течение документировали у 13 детей (40 %) (р < 0,05; ОШ = 0,26 с группой 6-валентной вакцины). 15% повышение эффективности при использовании 6-валентного лиза-та бактерий было получено за счет элиминации Pseudomonas aeruginosa и Enterococcusfaecalis. В дальнейшем с 24-го по 30-й месяц наблюдения в группе Uro-Vaxom еще 3 детей имели рецидив (P < 0,05 с группой, получавшей Urivac). Выводы. Лиза-ты бактерий существенно повышают эффективность терапии при рецидивирующих инфекциях мочевого тракта у детей. Лучшие результаты в формировании безрецидивного течения рецидивирующих инфекций мочевого тракта демонстрирует назначение профилактической дозы уроантисептика однократно на ночь и применение 6-валентной вакцины Urivac. Ключевые слова: рецидивирующие инфекции мочевых путей у детей; индустриальные лизаты бактерий; Urivac; Uro-Vaxom; последующее наблюдение при инфекциях мочевого тракта
D.D. Ivanov1, T.P. Ivanova2, O.G. Fedorenko3, S.V. Kushnirenko1, M.D. Ivanova4
1Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine
2NCSH "OHMATDYT", Kyiv, Ukraine
3Medical Practice of prof. D. Ivanov, Kyiv, Ukraine
4Università degli Studi di Milano-Bicocca, Milano, Italy
Options of modern anti-relapse therapy for urinary tract infections in children:
CRUTIL trial
Abstract. Background. Recurrent urinary tract infection (UTI) is a serious problem in pediatric nephrology, affecting the quality of life and increasing the burden on the health system. Consideration of individual factors and the development of approaches to antirelapse therapy, especially in children without apparent objective reasons for the relapse of infection, is an urgent task. Materials and methods. A prospective, multicentre, randomized, parallel-group, open-label CRUTIL (Children's Recurrent Urinary Tract Infections on bacterial Lysate) study was conducted, it included 83 children aged 3 to 15 years (8.0 ± 2.2 years) with recurrent UTI. The children were randomized into 3 groups: the first one — 22 patients who received supplementary therapy with Urivac lysate, the second one — 28 children who received supplementary therapy with Uro-Vaxom lysate, and the third group (controls) — 33 patients who received standard therapy. Duration of immunoac-tive therapy was 6 months, patients of these groups also received anti-relapse treatment with a single dose of urinary antiseptic at bedtime for 18 months; follow-up was 24 months. Results. In the first group of children who received Urivac, a 6-valent vaccine from bacterial lysates, a non-recurrent course to the end of the
study was observed in 19 patients (87 %). In the group receiving Uro-Vaxom bacterial monolysates, 20 children (72 %) had nonrecurrent course (odds ratio (OR) = 2.5; P > 0.05; the minimum expected effect was 4.84). Among those who did not receive urinary antiseptic at bedtime and bacterial lysates, the non-recurrent course was reported in 13 children (40 %) (P < 0.05, OR = 0.26 with a 6-valent vaccine group). A 15% improvement in the effectiveness was obtained due to elimination of Pseudomonas aeruginosa and Enterococcus faecalis when using a 6-valent bacterial lysate. Subsequently, from 24 to 30 months of follow-up, 3 more children in the Uro-Vaxom group had a relapse (P < 0.05 with the Urivac group). Conclusions. Bacterial lysates significantly increase the effectiveness of therapy for recurrent urinary tract infections in children. The best results in the formation of a non-recurrent course of relapsing UTI were obtained when using a prophylactic dose of urinary antiseptic once at bedtime and a 6-valent Urivac vaccine.
Keywords: recurrent urinary tract infections in children; industrial bacterial lysates; Urivac; Uro-Vaxom; follow-up in urinary tract infections
