CC BY
19
^ЗГ/дитинн
На допомогу пед1атру / To Help the Pediatrician
к wl
УДК 616.24806:616056.527 DOI: 10.22141/2224-0551.15.5.2020.211451
Уманець Т.Р. С , Лапшин В.Ф. С, Руднев О.О.
ДУ «1нститутпед/атрИ, акушерства та пнекологИiMeHi академика О.М. Лук'яновоi НАМН Укра'/ни», м. Ки/в, Украна
Можливост проф^актики Ыфекцмно-залежних
^ Я ■■ ■ W
загострень бронхiальноl астми в дггеи i3 застосуванням бактерiальних лiзатiв
For citation: Zdorov'e Rebenka. 2020;15(5):333-338. doi: 10.22141/2224-0551.15.5.2020.211451
Резюме. Bid0M0, що шфекцшний фактор eid^pae важливу роль не тЛьки як тригер загострення бронх^ альног астми, але i як суттевий чинник формування захворювання. Дти з бpонхiaльною астмою у 6,2 раза частше хвортть на гостpiрестраторт захворювання, тж здорови Це пояснюеться порушенням бар'ерног функцирестраторного ештелт та iмунноinpотивipусноiвiдповiдi в даного контингенту хворих. В етiологiч-нш стpуктуpi шфекцшно-залежних загострень бpонхiaльноi астми переважають вipуси. Наявт доклшЫт й клшЧт до^дження демонструють ефективтсть iмуномодулюючоi стратеги щодо профшактики повторних рестраторних шфекцш у дтей з бpонхiaльною астмою iз застосуванням бaктеpiaльних мехатчних лiзaтiв. Ключовi слова: бpонхiaльнa астма; тфекщя; дти; бaктеpiaльнi мехaнiчнi лiзaти
Протягом останшх десятирiч бронмальна астма (БА) посщае провщне мюце серед хвороб оргашв ди-хання в дитячому вщ й визнана «парадоксальним за-хворюванням». Поширенють ще! патологи, раннш початок i багатофакторнють хвороби, яы впливають на Н контрольованють, висувають перед вченими всього свпу завдання, пов'язаш з пошуком нових стратегш ль кування й профiлактики захворювання [1, 2].
Вщомо, що iнфекцiйний фактор вщграе важливу роль не тльки як тригер загострення БА, але й як суттевий чинник формування захворювання. Вiрусна шфекцш розглядаеться як самостшна причина формування атопи на тлi спадково! схильност [3]. 1снуе думка, що гос^ респiраторнi вiруснi захворювання (ГРВ1) викликають дозрiвання дендритних клiтин iз пере-важно Т-хелперною (Тh) вщповщдю 2-го типу. Якщо в перший рк: життя в дiтей не визначаються дендритнi клiтини за вщсутносп запалення дихальних шлямв, то при тяжкш респiраторнiй iнфекцií з'являються зрш !х типи [4]. Через встановлене тдвищення продукци TSLP (тимус стромального лiмфопоетину) клггана-ми бронхiального ештелш вiруснi iнфекцií не тiльки
полегшують проникнення алергенiв, але й сприяють диференцiацii Тh2-фенотипу Т-клiтин шляхом тдвищення експреси костимулюючих молекул на дендритних клгганах [5, 6].
Ешдемюлопчш дослiдження свiдчать про тдви-щений ризик розвитку БА у дггей i3 риновiрус-шдуко-ваною шфекщею нижнiх дихальних шляхiв, а також перенесеним ресшраторно-синципальним вiрусним бронхiолiтом на першому роцi життя [6, 25].
У дггей поряд з алерпчними чинниками рестратор-на iнфекцiя е одним з основних тригерiв загострення БА. Дгга бiльш сприйнятливi до ресшраторноi iнфекцii, нiж дорослi. Це пояснюеться частшою експозицiею ш-фекцшного агента й незрiлiстю вродженоi' та адаптацш-ноi' iмунноi' вiдповiдi дитячого оргашзму, що пов'язано з порушенням процешв розпiзнавання респiраторних патогенiв, продукування iнтерферону або противiрус-но! вщповщ [7, 8]. Дiти з БА в 6,2 раза частше хворшть на госщ респiраторнi захворювання, шж здоровi [9].
В етiологiчнiй структурi iнфекцiйно-залежних загострень БА переважають вiруси. Найбiльше асоцшо-ванi з розвитком загострення БА у дггей так! вiруси:
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденци: Уманець Тетяна Рудольф1вна, головний науковий сшвробггник вщдшення захворювань оргашв дихання та рестраторних алергоз1в у дггей, Державна установа «1нсти-тут пед1атрГ|', акушерства та пнекологи ¡мен1 академк О.М. Лук'яново!" НАМН УкраТни», вул. Платона Майбороди, 8, м. КиТв, 04050, УкраТна; e-mail: tetiana.umanets@gmail.com For correspondence: Tetiana Umanets, MD, PhD, Senior Research Fellow at the Department of respiratory diseases and allergy in children, State Institution "Lukianova Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of the NAMS of Ukraine'; Platona Mayborody st., 8, Kyiv, 04050, Ukraine; e-mail: tetiana.umanets@gmail.com Full list of author information is available at the end of the article.
риновiруси (HRV), рестраторно-синципальний Bipyc, MeTanHeBMOBipyc i Bipyc грипу. KpiM зазначених BipyciB, iншi ресшраторш вipycи, такг як Bipyc парагрипу, коро-нaвipycи, адено- й бокавГруси, визначаються у хворих i3 загостренням БА [10, 11].
Бpoнхiaльний ештелш е центральним мicцeм для реплГкацГ! pecпipaтopних BipyciB, активацй' вроджено! противГрусно! Гмунно! вГдповщ. У пepшi дш гостро! рестраторно! шфекцГ! залучаються природш кглер-ш (NK) клГтини й пoлiмopфнoядepнi лейкоцити, якг в норм! елГмшують шфГковаш клГтини й обмежують вГрусну реплГкацш [12]. Ресшраторш вГруси також шфГкують кштини i/або розтзнаються дендритни-ми кштинами (ДК) дихальних шляхов, як! мГгрують до регюнарних лГмфо!дних тканин i доносять вГрус-ш антигени до на!вних Т-клггин [13—15]. Залежно вгд Гмунолопчного середовища на'!вш Т-кштини ди-ференцшються в Th1- або Тh2-клiтини. Поляриза-щя Th1-клiтин сприяе продукцй' штерферону гамма (IFN-y) з активащею CD8+ цитотоксичних Т-кштин i NK-клiтин для елГмшацГ! вГрушв та шфГкованих клгтин шляхом прямого цитолГзу. Навпаки, Th2-пoляpизaцiя, характерна для дгтей з БА, призводить до неефективно! протшнфекцшно! Гмунно! вщповщ, що асоцшована з ризиком тяжкост захворювання й рекурентною брон-хообструкщею [13]. 1нфГковаш ештелГальш кштини полегшують Тh2-пoляpизaцiю Гмунно! системи Гз за-лученням та активащею мастоцитГв, базофшв та ео-зинофшв, посилюючи юнуюче алерпчне запалення дихальних шляхГв при БА. Важливим фактом е й те, що молекули адгезй', якг експресуються на поверхш етте-лГальних та ендотелГальних кштин, також залучаються до локально! запально! вГдповщ в дихальних шляхах тд час гостро! рестраторно! шфекцГ!. Одшею з таких молекул е ICAM-1 (CD54), що дГе як рецептор до типу А i В HRV i природний лГганд 2-штегрину CD11a. ГРВ1 пгдвищують експресш цих молекул на рестраторному ештелГ!, що пгдтверджено дослгдженнями in vitro та in vivo, шдтримуючи лейкоцитарну шфтьтрацш i полег-шуючи проникнення вГрусу в клгтину. Схожу роль може вщгравати судинна адгезивна молекула 1 (VCAM-1: CD106), що експресуеться п!д впливом ГРВ1 i селективно залучае еозинофгли [16].
Результатом дГ! рестраторних вГрушв у хворих Гз БА е посилення запалення й гшерреактивнють дихальних шляхГв. Повторш ГРВ1 пгдтримують ^2-поляризацш Гмунно! системи та змшюють склад мшробюти дихальних шляхГв.
Зггдно з «мкробюмною» концепщею рестратор-ш патогени порушують резидентну мГкрофлору, що необхгдна для дозрГвання Гмунно! системи дитини. На порушення резидентно! мкрофлори впливае також необГрунтоване призначення антибактерГальних пре-паратГв п!д час ГРВ1 у дгтей, у тому числГ в дгтей Гз БА. КрГм того, ресшраторш вГруси збгльшують чутливють до патогенно! бактерГально! шфекцГ! [17, 18].
Хоча загострення БА у дгтей асоцшються пере-важно з вГрусною шфекщею, бактерГальна шфекцГя також може виступати в ролГ тригерного чинника. Таи патогенш бактерГ!, як H.influenza, M.catharralis
або S.pneumoniae, видГлялися в шдукованш M0Kp0Ti в 56,0 % дггей i3 загостренням БА [10]. За даними Kama та сшвавт., штами Streptococcus можуть впливати на пе-pe6ir загострення БА у дггей дошкольного вiку [19]. У попереднГх дослiдженнях встановлено, що Mycoplasma pneumoniae i Chlamydophila pneumoniae можуть бути асоцшоваш з загостреннями БА. Так, Mycoplasma pneumoniae визначалась у 20 % дггей iз загостреннями БА, яы потребували госшталГзацй, i 50 % дггей Гз дебютом захворювання [9].
Незважаючи на те, що медикаментозна базисна те-рапГя БА в дггей чико регламентована [2], багато питань щодо можливостей контролю шфекцшно-залежних загострень хвороби залишаються не до кгнця визна-ченими. При цьому частота загострень захворювання в дггей унаслГдок рестраторно! шфекцГ!, особливо в ет-демГчний перГод ГРВ1, залишаеться високою [17, 20].
НинГ розглядаються три терапевтичш стратегГ! щодо стримування формування/прогресування БА та профь лактики шфекцшно-залежних загострень захворювання: пщвищення вроджено! Гмунно! вщповщ (застосу-вання Гмуностимулюючих засобГв, антибактерГальних пептидГв, ГнтерферонГв I типу); застосування антшн-фекцГйних терапевтичних засобГв Г модуляцГя мшробю-ти (антибютики, макролГди, пре- Г пробютики, коменса-ли, бактерГальнГ метаболГти); бюлопчш препарати [21].
НаявнГ доклГнГчнГ й клшГчш дослГдження демон-струють рацюнальшсть й ефективнГсть Гмуномоду-люючо! стратегГ! щодо профтактики повторних рес-шраторних ГнфекцГй Гз застосуванням бактерГальних лГзапв [21—24].
БактерГальнГ лГзати, розробленГ ще в 1970-х роках, у наш час привертають велику увагу науковцГв Г прак-тичних лГкарГв завдяки доказовГй базГ щодо ефектив-но! профГлактики респГраторних ГнфекцГй у дГтей Г дорослих. Зазвичай вони е сушшами декГлькох видГв бактерш, що включають найбГльш поширенГ ресшра-торнГ патогени, зокрема S.aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Haemophilus influenzae, Diplococcuspneumoniae Г Neisseria catarrhalis [22, 23]. Ль зис бактерГальних клГтин е ключовим кроком для !х ГнактивацГ!, що може здГйснюватися рГзними методами: механГчним, хГмГчним, ферментативним або Гзо-люванням бактерГальних органел. ПорГвняно з Гнши-ми методами лГзису (наприклад, хГмГчним лГзисом, що спричиняе фрагментацГю, яка впливае на Гмуноген-нГсть Гнактивованих бактерГальних клГтин) механГчний лГзис не змГнюе будову антигенГв Г забезпечуе збере-ження антигенних властивостей бактерГальних клГтин.
1мушзащя Гз застосуванням бактерГального лГзату забезпечуе активацГю захисних Гмунних механГзмГв вГд вГрусних Г бактерГальних ГнфекцГй, що знижуе рГвень ГнфГкування й колошзацш респГраторними патогенами. ЕфективнГсть елГмшацГ! бактерГальних збудникГв пояснюеться залученням системи Гмунно! пам'ятГ. За-гальний механГзм дГ! бактерГальних лГзатГв полягае у !х взаемодГ! з лГмфо!дною тканиною слизових оболонок (MALT), що постшно зазнають впливу патогенних ан-тигенГв. Основна роль системи MALT полягае у про-
дукуваннГ IgA, якг у сво!й секреторнГй формГ (sIgA) виконують захисну функцГю шляхом аглютинацГ! мь кробних клГтин i мають бактерГостатичну дГю, зни-жують адгезивш властивостГ ендотелГальних клГтин i нейтралГзують токсини [23]. КлГтини пам'ятГ (memory B cells) тривало продукують невелику кГлькГсть анти-тГл, якГ «готовГ для негайного реагування», якщо е ри-зик повторно! пенетрацГ! идентичного збудника. При цьому юльисть шфекцшного антигену, необхГдна для вторинно! Гмунно! вГдповГдГ, нижча, нГж у випадку пер-винного контакту. Вторинна Гмунна вГдповГдь швидша й сильнГша порГвняно з первинною вГдповГддю за раху-нок бГльшо! афГнностГ антитГл до специфГчних антиге-нГв. З включенням в органГзмГ пацГента Гмунно! пам'ятГ готовнГсть до захисту вГд бактерГальних збудникГв за-звичай пГдтримуеться тривало, однак для запобГгання поступовому послабленню цих мехашзмГв бактерГальнГ лГзати повинш призначатись повторними курсами.
Проведеними дослгдженнями встановлено, що бактерГальнГ лГзати можуть модулювати активнГсть клГтин Гмунно! системи, включно з ДК, моноцитами, макрофагами, В- i Treg-клГтинами, бронхГальним епГтелГем (рис. 1) [25, 26].
В експериментальних дослГдженнях доведено вплив бактерГальних лГзатГв на дозрГвання ДК, пгдви-щення продукцГ! антивГрусних цитоишв/хемоишв та експресГ! молекул, що залучеш до антигенно! пре-зентацГ! [25, 26]. БактерГальнГ лГзати здатш пгдвищува-ти секрецГю цитокГнГв (IL-1, IL-2, IL-13, TNF-a) макрофагами й моноцитами, експресш молекул адгезГ! (LFA-1, MAC-1, ICAM-1), продукцГю радикалГв кисню [21]; посилювати антиген-специфГчну й полклональну
активнГсть В-клГтин Гз продукщею антивГрусних Гмуно-глобулГнГв; активувати пролГферацш Treg-клГтин, що сприяють поляризацГ! ТЫ-вГдповщ й толерантностГ до алергешв [27, 28]; регулювати експресш противГрус-них проте!шв C1q-R i Р-дефензину [29].
Переваги й ефективнють полГвалентних мехашч-них бактерГальних лГзатГв (ПМБЛ) у профтактищ й лГкуваннГ рецидивуючих рестраторних ГнфекцГй було пГдтверджено в численних ктшчних дослГдженнях [30—33]. Результати дослгджень демонструють значний потенцГал щодо зниження частоти ГнфекцГй дихальних шляхГв i частоти загострень хрошчних неспецифГчних захворювань легень, зменшення використання антибь отиыв у хворих Гз рецидивними шфекщями дихальних шляхГв, особливо в дггей; скорочення тривалостГ пере-бГгу шфекцГ! i високу безпеку застосування.
Дослгдження, проведен! в дГтей з БА, свгдчать про зменшення частоти етзодГв загострення й захворю-ваностГ на ресшраторш ГнфекцГ! на тлГ застосування бактерГальних лГзатГв, а як мехашзм !х дГ! розглядаеться активацГя неспецифГчно! антиГнфекцГйно! вроджено! Гмунно! вГдповГдГ, профтактика надмГрного запален-ня, поляризацГя Th1 Гмунно! вГдповГдГ [25]. Так, у досль дженнГ EOLIA, у якому брали участь 152 дитини шильного вГку з атопГчною БА, встановлено ефективнють (зменшення загострень хвороби) i безпечнють 12-тиж-невого застосування ПМБЛ [33]. В шшому подвшному плацебо-контрольованому дослГдженнГ з включенням хворих Гз тяжким перебГгом БА (Breathe study) також доведено зменшення загострень з 2,5 до 0,94 етзоду за рГк [34]. У дослгдженш дггей з БА, якг приймали тривало шгаляцшш кортикостеро!ди, лГкування бактерь
Рисунок 1. Механ1зми модуляцП' кл 'пин ¡мунно/ системи на тлi застосування бактерiальних тзапв [21] Прим1тка: ВЕК — васкулярна ендотел'альна клтина.
альним лiзатом було асоцшоване 3i зниженням часто-ти рестраторно! iнфекцii, загострень захворювання, використання антибютиыв, а також значним тдви-щенням рiвня сироваткових IgA, IgG i ß-дефензину-1, NK-клiтин кровi, IL-10 та IFN-y у сироватцi кровi 3i збiльшенням спiввiдношення IFN-y/IL-4 [35, 36].
Даш метааналiзу та шших дослiджень свiдчать про кращий ефект бактерiальних лiзатiв у дiтей раннього вшу, у яких частiше рееструються ГРВ1 [23, 26, 36, 37]. Враховуючи механiзм дц бактерiальних лiзатiв i попе-реднi докази щодо ix ефективностi при обструктивних захворюваннях i БА, деят дослiдники вивчають мож-ливостi первинно! профiлактики БА в дггей груп ризи-ку Гз застосуванням бактерiальниx лiзатiв [38]. Тривае дослгдження ORBEX, що охоплюе дггей вшом 6—18 мь сящв з високим ризиком БА (попередш результати бу-дуть опрацьоваш до грудня 2023 року [39]). Основною метою даного дослгдження е ощнка ефективносп бак-терГальних лГзатав щодо збгльшення термшу дебюту БА.
Одним Гз препарат, що належать до ПМБЛ, е Рестброн, який широко застосовуеться в лГкувальнш практиц в Укра!ш з 2009 року [40—45].
Рестброн — Гмуномодулюючий препарат, що мютить полГвалентний бактерГальний лГзат, отриманий шляхом мехашчного лГзису мшробних клгган методом ультразвукового дроблення. Дана методика виробництва на вщмь ну вщ шших способГв лГзису дозволяе вщокремити велик! фрагменти кштинних оболонок без !х ютотних змш, зГ збереженням природно! антигенно! структури рестра-торних патогешв, i краще розтзнаеться Гмунною системою людини. Вщсутшсть токсичних компонент дозволяе уникнути загально! негативно! реакцй' оргашзму.
До складу Рестброну входить бгльша ктьысть штамГв, а саме: бактерГальш лГзати 13 штамГв найбгльш поширених збудниыв захворювань дихальних шляхГв: шють серотитв Diplococcus pneumoniae, у тому числГ Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus, Neisseria (Moraxella) catarrhalis.
Перевагою Рестброну е сублшгвальний метод за-стосування, що сприяе безпосередньому контакту препарату з мукозальним вгддтом ротово! порожнини людини. Завдяки присутност велико! кГлькосп ден-дритних клгган слизова оболонка сублшгвально! зони е бгльш ефективним шляхом для проведення Гмушза-ци. КрГм того, сублшгвальний шлях прийому Рестброну дозволяе уникнути проходження лшарського за-собу через шлунково-кишковий тракт i, отже, зберегти антигенну структуру препарату.
Рестброн мае подвшний мехашзм Гмуностимулю-ючо! дц на рГвш вроджено! (стимуляция i дозрГвання дендритних клгган, натуральних кглерГв i гранулоципв) та адаптивно! Гмунно! вгдповщ (специфГчна стимуляция Т- i В-лГмфоципв i секретя специфГчних антиттл), який реалГзуеться на мукозальному й системному рГвнях.
Рестброн рекомендований для лГкування й профь лактики рестраторних шфекцш у дггей з дворГчного вшу та дорослих. З профтактичною метою Рестброн призначають по 1 таблетщ 1 раз на добу сублшгвально
протягом 10 дшв з 20-денною перервою, повторюють трьома курсами. Для дггей раннього вiку рекомендовано подрiбнити таблетку, змочити кип'яченою водою i приймати пастообразну сумiш сублшгвально. Зручшсть застосування (однократний прийом сублшгвально) i нетривалий курс (10 дшв) сприяють високш прихиль-ностi до лшування як з боку дггей, так i з боку дорослих.
1муномодулюкш властивостi Респiброну й юную-4i доказовi данi про ефективтсть застосування ПМБЛ у профтактищ респраторних iнфекцiй та шфекцшно-за-лежних загострень БА у дтей обГрунтовують його застосування для даного контингенту дтей. Зменшення частоти епiзодiв респiраторно! iнфекцi! у дтей з БА на тл застосування Рестброну, можливо, призведе до зниження нера-цiонального призначення антибакгерiальних препаратiв i збереження фгзюлопчно! мшробюти кишечника як важ-ливого компонента гмунного протшнфекцшного захисту.
Власний багаторiчний досвщ застосування Рестброну в дггей з БА, яы страждають в!д частих реку-рентних гострих респiраторних шфекцш, свщчить про можливють контролю вiрус-iндукованих загострень i !х ускладнень. Сл!д зазначити, що призначення Рест-брону влгтку, перед епiдемiчним сезоном гострих рестраторних захворювань, дозволяе зменшити частоту епiзодiв ГРВ1, особливо на початку навчального року та в!дв!дування дтьми дитячих дошкшьних закладiв.
Конфлжт 1нтерес1в. Не заявлений.
References
1. Antypkin YuG, Chumachenko NG, Umanets TR, Lapshyn VF. Analysis of morbidity and prevalence of bronchial asthma among children from different age groups and regions in Ukraine. Perinatologiya i pediatriya. 2016;(65):95-99. doi:10.15574/PP.2016.65.95. (in Ukrainian).
2. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2020. Fontana, WI: GINA; 2020. 211 p.
3. Holt PG, Strickland DH, Sly PD. Virus infection and allergy in the development of asthma: what is the connection? Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2012;12(2):151-157. doi:10.1097/ACI.0b013e3283520166.
4. Tschernig T, Debertin AS, Paulsen F, Kleemann WJ, Pabst R. Dendritic cells in the mucosa of the human trachea are not regularly found in the first year of life. Thorax. 2001;56(6):427-431. doi:10.1136/ thorax.56.6.427.
5. Liu YJ. Thymic stromal lymphopoietin and 0X40 ligand pathway in the initiation of dendritic cell-mediated allergic inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2007; 120(2):238-246. doi: 10.1016/j. jaci.2007.06.004.
6. Rochman Y, Leonard WJ. Thymic stromal lymphopoietin: a new cytokine in asthma. Curr Opin Pharmacol. 2008;8(3):249-254. doi:10.1016/j.coph.2008.03.002.
7. Liu L, Pan Y, Zhu Y, et al. Association between rhinovirus wheezing illness and the development of childhood asthma: a meta-analysis. BMJ Open. 2017;7(4):e013034. doi:10.1136/bmjopen-2016-013034.
8. Lukkarinen M, Koistinen A, Turunen R, Lehtinen P, Vuorinen T, Jartti T. Rhinovirus-induced first wheezing episode predicts atopic but not nonatopic asthma at school age. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):988-995. doi:10.1016/j.jaci.2016.12.991.
9. Kurai D, Saraya T, Ishii H, Takizawa H. Virus-induced exacerbations in asthma and COPD. Front Microbiol. 2013;4:293. doi:10.3389/ fmicb.2013.00293.
10. Jartti T, Gern JE. Role of viral infections in the development and exacerbation of asthma in children. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):895-906. doi:10.1016/j.jaci.2017.08.003.
11. Yamaya M. Virus infection-induced bronchial asthma exacerbation. Pulm Med. 2012;2012:834826. doi:10.1155/2012/834826.
12. Rossi GA, Colin AA. Infantile respiratory syncytial virus and human rhinovirus infections: respective role in inception and persistence of wheezing. Eur Respir J. 2015;45(3):774-789. doi:10.1183/09031936.00062714.
13. Rossi GA, Colin aAA. Respiratory syncytial virus-Host interaction in the pathogenesis of bronchiolitis and its impact on respiratory morbidity in later life. Pediatr Allergy Immunol. 2017;28(4):320-331. doi:10.1111/pai.12716.
14. Holt PG, Mok D, Panda D, et al. Developmental regulation of type 1 and type 3 interferon production and risk for infant infections and asthma development. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(3):1176-1182. e5. doi:10.1016/j.jaci.2018.08.035.
15. Chiu C, Openshaw PJ. Antiviral B cell and T cell immunity in the lungs. Nat Immunol. 2015;16(1):18-26. doi:10.1038/ni.3056.
16. Papadopoulos NG, Xepapadaki P, Mallia P, et al. Mechanisms of virus-induced asthma exacerbations: state-of-the-art. A GA2LEN and InterAirways document. Allergy. 2007;62(5):457-470. doi:10.1111/ j.1398-9995.2007.01341.x.
17. Hewitt R, Farne H, Ritchie A, Luke E, Johnston SL, Mallia P. The role of viral infections in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Ther Adv Respir Dis. 2016;10(2):158-174. doi:10.1177/1753465815618113.
18. Juhn YJ. Risks for infection in patients with asthma (or other atopic conditions): is asthma more than a chronic airway disease? J Allergy Clin Immunol. 2014;134(2):247-259. doi:10.1016/j. jaci.2014.04.024.
19. Jartti T, Gern JE. Role of viral infections in the development and exacerbation of asthma in children. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):895-906. doi:10.1016/j.jaci.2017.08.003.
20. Kama Y, Kato M, Yamada Y, et al. The Suppressive Role ofStrep-tococcus pneumoniae Colonization in Acute Exacerbations of Childhood Bronchial Asthma. Int Arch Allergy Immunol. 2020;181(3):191-199. doi:10.1159/000504541.
21. Hewitt R, Farne H, Ritchie A, Luke E, Johnston SL, Mallia P. The role of viral infections in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Ther Adv Respir Dis. 2016;10(2):158-174. doi:10.1177/1753465815618113.
22. Papadopoulos NG, Christodoulou I, Rohde G, et al. Viruses and bacteria in acute asthma exacerbations--a GA2 LEN-DARE systematic review. Allergy. 2011;66(4):458-468. doi:10.1111/j.1398-9995.2010.02505.x.
23. Rossi GA, Pohunek P, Feleszko W, Ballarini S, Colin AA. Viral infections and wheezing-asthma inception in childhood: is there a role for immunomodulation by oral bacterial lysates? Clin Transl Allergy. 2020;10:17. Published 2020 Jun 3. doi:10.1186/s13601-020-00322-1.
24. Cazzola M, Anapurapu S, Page CP. Polyvalent mechanical bacterial lysate for the prevention of recurrent respiratory infections: a meta-analysis. Pulm Pharmacol Ther. 2012;25(1):62-68. doi:10.1016/j. pupt.2011.11.002.
25. Jurkiewicz D, Zielnik-Jurkiewicz B. Bacterial lysates in the prevention of respiratory tract infections. Otolaryngol Pol. 2018;72(5):1-8. doi:10.5604/01.3001.0012.7216.
26. Lejeune S, Deschildre A, Le Rouzic O, et al. Childhood asthma heterogeneity at the era of precision medicine: Modulating the immune response or the microbiota for the management of asthma attack. Biochem Pharmacol. 2020;179:114046. doi:10.1016/j.bcp.2020.114046.
27. Esposito S, Soto-MartinezME, Feleszko W, JonesMH, Shen KL, Schaad UB. Nonspecific immunomodulators for recurrent respiratory tract infections, wheezing and asthma in children: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2018;18(3):198-209. doi:10.1097/ACI.0000000000000433.
28. Kearney SC, Dziekiewicz M, Feleszko W. Immunoregulatory and immunostimulatory responses of bacterial lysates in respiratory infections and asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015;114(5):364-369. doi:10.1016/j.anai.2015.02.008.
29. StricklandDH, Judd S, Thomas JA, Larcombe AN, Sly PD, Holt PG. Boosting airway T-regulatory cells by gastrointestinal stimulation as a strategy for asthma control. Mucosal Immunol. 2011;4(1):43-52. doi:10.1038/mi.2010.43.
30. Jiang J, Wang Y, Tang X, Yao Y, Zhou J. Regulation of Viral Infection-induced Airway Remodeling Cytokine Production by the TLR3-EGFR Signaling Pathway in Human Bronchial Epithelial Cells. COPD. 2016;13(6):750-755. doi:10.3109/15412555.2016.1168391.
31. Roth M, Pasquali C, Stolz D, Tamm M. Broncho Vaxom (OM-85) modulates rhinovirus docking proteins on human airway epithelial cells via Erk1/2 mitogen activated protein kinase and cAMP. PLoS One. 2017;12(11):e0188010. doi:10.1371/journal.pone.0188010.
32. Rosaschino F, Cattaneo L. Strategies for optimizing compliance of paediatric patients for seasonal antibacterial vaccination with sublingually administered Polyvalent Mechanical Bacterial Lysates (PMBL). Acta Biomed. 2004;75(3):171-178.
33. Braido F, Melioli G, Cazzola M, et al. Sub-lingual administration of a polyvalent mechanical bacterial lysate (PMBL) in patients with moderate, severe, or very severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD) according to the GOLD spirometric classification: A multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase IVstudy (AIACE study: Advanced Immunological Approach in COPD Exacerbation). Pulm Pharmacol Ther. 2015;33:75-80. doi:10.1016/j.pupt.2015.03.006.
34. Abrams EM, Raissy HH. Emerging Therapies in the Treatment of Early Childhood Wheeze. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol. 2019;32(2):78-80. doi:10.1089/ped.2019.1043.
35. EmerykA, Bartkowiak-EmerykM, Raus Z, Braido F, Ferlazzo G, Melioli G. Mechanical bacterial lysate administration prevents exacerbation in allergic asthmatic children-The EOLIA study. Pediatr Allergy Immunol. 2018;29(4):394-401. doi:10.1111/pai.12894.
36. De Boer GM, Braunstahl GJ, Hendriks RW, Tramper GA. Bacterial lysates in the prevention of asthma exacerbations in uncontrolled asthma: the Breathe study. European Respiratory Journal. 2018;52:PA5008. doi:10.1183/13993003.congress-2018.PA5008.
37. Liao JY, Zhang T. Influence of OM-85 BV on hBD-1 and im-munoglobulin in children with asthma and recurrent respiratory tract infection. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2014;16(5):508-512. (in Chinese).
38. Lu Y, Li Y, Xu L, Xia M, Cao L. Bacterial lysate increases the percentage of natural killer T cells in peripheral blood and alleviates asthma in children. Pharmacology. 2015;95(3-4):139-144. doi:10.1159/000377683.
39. Yin J, Xu B, Zeng X, Shen K. Broncho-Vaxom in pediatric recurrent respiratory tract infections: A systematic review and meta-analysis. Int Immunopharmacol. 2018;54:198-209. doi: 10.1016/j. intimp.2017.10.032.
40. Sly PD, Galbraith S, Islam Z, Holt B, Troy N, Holt PG. Primary prevention of severe lower respiratory illnesses in at-risk infants using the immunomodulator OM-85. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(3):870-872.e11. doi:10.1016/j.jaci.2019.05.032.
41. Martinez FD. Randomized, Placebo-controlled, Multicenter Study to Assess the Efficacy, Safety and Tolerability of ORal Bacterial EXtract for the Prevention of Wheezing Lower Respiratory Tract Illness (ORBEX): NCT02148796. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT02148796. Accessed: May 8, 2020.
42. Krivopustov SV. Modern possibilities for preventing respiratory infections in children. Zdorov'e rebenka. 2011;(33):125-129. (in Russian).
43. Nedelskaya SN. Innovations in treatment and prevention of respiratory infections in children with the use of bacterial lyzates. Zdorov'e rebenka. 2010;(26):79-83. (in Russian).
44. Pukhlik SM, Tagunova IK, Bogdanov KG, Andreyev AV. Experience of immunomodulator Respibron use in treatment of upper airway inflammatory diseases in children. Zdorov'e rebenka. 2012;(41):50-52. (in Russian).
45. Yulish Yel. A new approach to immunotherapy of acute respiratory infections in children and to prevention of bacterial complications. Zdorov'e rebenka. 2015;(61):159-163. doi:10.22141/2224-0551.2.61.2015.75134. (in Russian).
46. Umanec' TR. Modern views on the role of respiratory infection in the course of allergic diseases in children: the place of bacterial ly-sates. Zdorov'e rebenka. 2017;12(6):88-92. (in Ukrainian).
OTpuMaHo/Reeeived 30.07.2020 Pe^H30BaH0/Revised 09.08.2020 npMMHnm go MpyKy/Accepted 18.08.2020 ■
Information about authors
Tetiana Umanets, MD, PhD, Senior Research Fellow at the Department of respiratory diseases and allergy in children, State Institution "Lukianova Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of the NAMS of Ukraine'; Kyiv, Ukraine; e-mail: tetiana.umanets@gmail.com; ORCID iD: http://orcid.org/0000-0001-9058-7383
Volodymyr Lapshyn, MD, PhD, Deputy Director of scientific work, State Institution "Lukianova Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of the NAMS of Ukraine', Kyiv, Ukraine; e-mail: lapshynbox@ukr.net; ORCID iD: http://orcid.org/0000-0003-1896-1865
O.O. Rudnev, MD, PhD, Post-graduate student, State Institution "Lukianova Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of the NAMS of Ukraine', Kyiv, Ukraine; e-mail: rudnews@ukr.net
Уманец Т.Р., Лапшин В.Ф., Руднев А.А.
ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии имени академика Е.М. Лукьяновой НАМН Украины», г. Киев, Украина
Возможности профилактики инфекционно-зависимых обострений бронхиальной астмы у детей с применением бактериальных лизатов
Резюме. Известно, что инфекционный фактор играет важную роль не только как триггер обострения бронхиальной астмы, но и как существенный фактор формирования заболевания. Дети с бронхиальной астмой в 6,2 раза чаще болеют острыми респираторными заболеваниями, чем здоровые. Это объясняется нарушением барьерной функции респираторного эпителия и иммунного противовирусного ответа у данного контингента больных. В этиологической структуре инфек-
ционно-зависимых обострений бронхиальной астмы преобладают вирусы. Имеющиеся доклинические и клинические исследования показывают эффективность иммуномодулиру-ющей стратегии для профилактики повторных респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой с применением бактериальных механических лизатов.
Ключевые слова: бронхиальная астма; инфекция; дети; бактериальные лизаты
T.R. Umanets, V.F. Lapshyn, O.O. Rudnev
State Institution "Lukyanova Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Opportunities of prevention of asthma exacerbation induced by respiratory infection
in children using bacterial lysates
Abstract. The infectious factor is known to play an important role not only as a trigger for asthma exacerbation, but also an essential factor for the formation of the disease. Children with asthma are 6.2 times more likely to have acute respiratory diseases than healthy children. This is due to altered barrier function of the respiratory epithelium and immune antiviral responses. Viruses dominate in the etiologi-
cal structure of infectious-dependent exacerbations of asthma. The preclinical and clinical studies have shown the effectiveness of an immunomodulatory strategy for the prevention of recurrent respiratory infections in children with asthma using bacterial mechanical lysates. Keywords: asthma; infection; children; bacterial mechanical lysates
