CC BY
95
Оглядова стаття
УДК 616.831-001-037:612.015
Блошицький В.В.1, Кобилецький О.Я.2
1 Вщдшення нейротравми, 1нститут нейрохiрургiT iM. акад. А.П. Ромоданова НАМН УкраТни, КиТв, УкраТна
2 Кафедра невропатологи i нейрохiрургiT, Львiвський нацiональний медичний унiверситет iMeHi Данила Галицького, Львiв, УкраТна
Можливостi бiохiмiчних 6iOMapKepiB як 3aco6iB прогнозування nepe6iry черепно-мозковоТ травми
Обмеження iснуючих дiагностичних та прогностичних засобiв спонукае до пошуку потенцiйних бiохiмiчних бiомаркерiв черепно-мозковоТ травми (ЧМТ). «1деальний» бiомаркер ЧМТ мае: 1) бути високо чутливим i специфiчним при ЧМТ; 2) стратифкувати потерпiлих за тяжкiстю ЧМТ; 3) легко виявлятися за допомогою м^мально iнвазивних i недорогих методiв; 4) надавати iнформацiю про об'ем i механiзми пошкодження головного мозку (ГМ); 5) вщображати прогресування хвороби та ефектившсть лiкування; 6) забезпечувати можлив^ть прогнозування функцiональних наслiдкiв травми. Основними сполуками, як можливо використовувати як бюмаркери ЧМТ, можуть бути кальцш-зв'язувальний бiлок S100B, убiквiтинова карбокситермшальна гiдролаза L1 (ubiquitin carboxy-terminal hydrolase-L1, UCH-L1), глiальний фiбрилярний кислий бток (GFAP), нейронспецифiчна енолаза (NSE), продукти розпаду aII-спектрину (SBDP). Сьогодш не iснуе iдеальних бiомаркерiв, як вiдповiдали б усiм чи бшьшосп з зазначених вимог. Деякi з них мають низьку чутливiсть i низьку специфiчнiсть (NSE) або високу чутливють i низьку специфiчнiсть (S100B); GFAP е високоспецифiчним маркером ЧМТ з потенцшною можливiстю прогнозувати наслщки тяжкоТ травми, хоча його можливосп за легкоТ або помiрноT ЧМТ не з'ясоваш. Крiм того, рiвень GFAP вiдображае в основному наявшсть та об'ем вогнищевого ураження, у той час як rnuii молекули краще вiдображають вираженiсть дифузного пошкодження ГМ (UCH-L1, SBDP). Поеднане використання бiомаркерiв може мати дiагностичне i прогностичне значення при ЧМТ в клЫчних умовах. Такi поеднання бiомаркерiв можуть включати S100B, UCH-L1, GFAP, NSE, SBDP.
Ключов1 слова: черепно-мозкова травма, бюмаркери. Укр. нейрoхiрyрг. журн. — 2015. — №1. — С. 4-15.
Над1йшла до редакцп 11.09.14. Прийнята до публ1кацп 23.10.14.
Адреса для листування: Блошицький Вадим Васильович, Вддлення нейротравми, 1нститут нейрох1рургп ¡м. акад. А.П. Ромоданова, вул. Платона Майбороди, 32, Ки/в, УкраУна, 04050, e-mail: headinjury@ukr.net
Черепно-мозкова травма (ЧМТ) е актуальною проблемою сусптьства та системи охорони здоров'я. За даними статистики за 1999-2008 рр., щороку в УкраТш ЧМТ виникае майже у 100 тис. потерптих. Частота реестраци ЧМТ у 2008 р. становила 19,6 на 10 тис. населення [1]. У КитаТ до приймальних вщдтень госпiталiзують до 1 млн. потерптих з ЧМТ щороку, вмирають 100 тис. з них [2]. За даними загальнонацю-нального дослщження, проведеного в США Центром контролю й попередження захворювань, у 2006 р. ЧМТ вщзначена щонайменше в 1,4 млн. потерптих, з яких майже 50 тис. померли, 235 тис. — гостталЬ зоваш, 1,1 млн. — надана допомога у приймальних вщдтеннях лкарень [3]. Не менш серйозною проблемою е наслщки ЧМТ. Лише в США вщ 2,5 до 6,5 млн. пашен^в вщзначають соцiально-економiчнi труднощ^ пов'язаш з невролопчними, когштивними та психосо-шальними наслщками ЧМТ [4].
Варiабельнiсть наслiдкiв тяжкоТ ЧМТ свщчить про необхiднiсть розробки критерпв прогнозу, що дозволять з найбтьшою вiрогiднiстю передбачити тяжкiсть перебiгу травми у конкретного патента для забезпечення оптимально!' л^увальноТ тактики. За даними л^ератури, в основу прогнозування переб^у ЧМТ покладенi такi положення.
По-перше, iнформацiя, яку повiдомляють родичам патента, мае фунтуватися на ч^кш клiнiчнiй та
науковiй доказовiй базк Це дозволить Тм не ттьки приготуватися до майбутнього, а й усвщомлено ух-валювати рiшення щодо виконання ризикованих чи потенцiйно болюних процедур [5, 6].
По-друге, точний раннш прогноз дозволить щен-тиф^увати пацiентiв з особливо високим ризиком несприятливих наслщюв, щоб запропонувати бтьш iнтенсивну й персоналiзовану програму нейрореабтЬ тацiТ, спрямовану на краще вщновлення [7].
По-трете, прогностичнi показники можуть бути корисними в оцЫц якост надання медичноТ допомоги, якщо будуть застосован при порiвняннi очiкуваних результат лiкування в рiзних л^увальних закладах [5].
По-четверте, надiйнi критерп прогнозу наслiдкiв ЧМТ можуть в^грати суттеву роль у розробцi дизайну клЫчних дослiджень, спрямованих на розробку нов^шх, бiльш ефективних методiв лiкування по-терпiлих. У дослщженнях останнiх рокiв встановлено недостатнiсть надшних i патофiзiологiчно обг'рунто-ваних методiв оцiнки нових лiкувальних засобiв [8, 9]. Зокрема, Шкала коми Глазго (ШКГ), яку викорис-товують як критерш включення пацiентiв у кл^чне дослiдження, характеризуеться варiабельнiстю при оцшц рiзними дослiдниками [10], ТТ показники можуть ^тотно рiзнитися в ранньому перiодi травми [11]. ШКГ не надае шформаци про морфологiчнi чи пато-фiзiологiчнi особливостi пошкодження у конкретного
© Бшошицький В.В., Кобилецький О.Я., 2015
патента, оскшьки за рiзних форм ЧМТ можливi подiбнi чи однаковi показники ШКГ [12]. Надiйнiсть ШКГ як критер^ тяжкостi й прогнозу nepe6iry ЧМТ ставить тд cyMHiB видiлення групи хворих з ознаками легко! ЧМТ (13-15 балiв), стан яких згодом попршуеться, що спричиняе неcприятливi наслщки. Крiм того, менша кiлькicть балiв за ШКГ може пояснюватись поеднаним пошкодженням або iнтокcикацiею [6]. Також сучасн протоколи надання допомоги на догосттальному етапi передбачають застосування седативних заcобiв i мiорелакcантiв, що значно утруднюе оцiнкy за ШКГ у приймальному вщдтенш [5].
Отже, актуальним е подальший пошук надiйних прогностичних критерив оцiнки тяжкоcтi ЧМТ.
Сьогодн icнyють три оcновнi пiдходи до прогно-зування наcлiдкiв тяжко! ЧМТ. Перший фунтуеться на оцiнцi таких показниюв: вiк, реакцiя зiниць, кшь-кicть балiв за ШКГ, температура тта, деякi бiохiмiчнi показники, зокрема, вм^т глюкози у кровi, наяв-нicть cyпyтнiх пошкоджень тощо, !х оцiнюють при гоcпiталiзацií хворого [13]. Другий тдхщ базуеться на аналiзi патологiчних змiн, виявлених пiд час пер-шого комп'ютерно-томографiчного (КТ) сканування. Прикладами е КТ-класиф^ащя Маршала [14] та Ротердамська шкала [15]. Третш тдхщ передбачае визначення рiвня бiомаркерiв ЧМТ у кровi та спин-номозковiй рiдинi (СМР).
Першi два тдходи ycпiшно об'еднанi й реалiзо-ванi пiд час створення калькyляторiв прогнозу ЧМТ IMPACT (The International Mission for Prognosis and Clinical Trial) та CRASH, доступних в мережi 1нтернет. База даних IMPACT створена A. Maas та ствавтора-ми у 2003 р. Проаналiзованi дан 9205 пацiентiв у 8 рандомiзованих контрольованих i 3 етдемюлопчних доcлiдженнях. Вивчений вплив 26 показниюв на данi шкали наcлiдкiв Глазго (ШНГ) через 6 мic тсля ЧМТ за таким розподiлом: смерть (ШНГ 1) або виживання (ШНГ 2-5), сприятливий (ШНГ 4-5) чи несприятли-вий (ШНГ 1-2) наслщок. Встановлеш 10 найбтьш iнформативних критерив прогнозу, об'еднаних в 3 прогностичн модел^ якi накладають одну на одну. Компонентами центрально! моделi е вк, показники ШКГ i реакшя зiниць. Розширена модель включае додатково наявшсть гiпокcií, артерiальноí гiпотензií, характеристики КТ за шкалою Маршала та наявшсть етдурально! гематоми або травматичного субдураль-ного крововиливу. Третя — лабораторна модель, ^м показникiв розширено! моделi, доповнена даними про вм^т глюкози й гемоглобiнy в кровi [9]. Через високу надiйнicть зазначених показниюв у прогнозyваннi наcлiдкiв ЧМТ вони визнан референтними, з якими можна порiвнювати ефективнicть iнших заcобiв про-гнозування [16].
Проте, наведет критери прогнозування мають обмеження, насамперед, низьку чутлив^ть i спе-цифiчнicть при прогнозyваннi наcлiдкiв дифузних аксональних пошкоджень, легко! ЧМТ, а також вико-ристання таких методiв дослщження (КТ, МРТ), якi е високовартюними i потребують часу для одержання й оцшки резyльтатiв. Тому виникае потреба у розробц чутливих i cпецифiчних бiохiмiчних маркерiв, якi б дозволили визначати характер штракрашального пошкодження з метою вдосконалення л^увальних заходiв i оцiнки !х ефективноcтi [17].
Молекулярш бiомаркери — це бюмолекули, що визначають в бiологiчних раинах або уражених тканинах i надають дiагностичну, прогностичну або терапевтичну шформа^ю [18]. За загальноприйнятим визначенням Biomarkers Definitions Working Group (2001), характеристикою бюмаркера е можливiсть його об'ективного визначення та оцшки як показ-ника нормального бюлопчного чи патолопчного процесу або вiдповiдi на л^увальне втручання [19]. Бiомаркери е об'ективними критерiями тяжкостi стану хвороби або травми [20]. На вщмшу вщ них, так званi «сурогатш маркери» вiдображають клiнiчнi ефекти опосередковано, на пiдставi патофiзiологiчних, тера-певтичних чи шших наукових кореляцiй [19]. Бюмар-кери визначають за допомогою методiв вiзуалiзацií (КТ, дифузно-тензорна МРТ, МР-спектроскотя) або лабораторних методiв, наприклад, визначення вмюту рибонуклеíновоí кислоти (РНК), метаболтв, лiпiдiв, пептидiв, бiлкiв чи титру антитт, що вивiльняються з пошкоджених тканин [20].
«1деальний бiомаркер» мае бути молекулою, що легко й надшно визначаеться, рiвень якоí у сироватц тiсно корелюе з виражешстю бiологiчного чи патоло-гiчного процесу та/або ефектившстю лiкувального засобу [21]. При ЧМТ «щеальний бiомаркер» мае бути бюлопчним субстратом, притаманним лише тканин ГМ, i надавати шформа^ю про механiзми ушкоджен-ня. Цей критерш вiдрiзняе бiохiмiчнi маркери вщ «су-рогатних маркерiв», якi не характеризують механiзм травми [19]. 1ншн автори вважають, що «iдеальний бюмаркер ЧМТ» завжди виявляють при ушкодженш ГМ (чутливiсть), його немае за вщсутност ЧМТ (спе-цифiчнiсть), вш надае прогностичну iнформацiю щодо чинниюв вторинного пошкодження ГМ, якi впливають на наслщки травми. До них належать тяжюсть ЧМТ, iшемiчний чи травматичний характер пошкодження, рiвень внутршньочерепного тиску та стан гематоен-цефалiчного бар'еру (ГЕБ) [22]. Таким чином, дiагнос-тичну точнiсть бiомаркера або поеднання бiомаркерiв кiлькiсно описують за показниками чутливост й специфiчностi. Чутлив^ть вiдображае частоту дiйсно позитивних результа^в або вiрогiднiсть позитивного тесту щентифкувати стан, коли вiн е насправдi наявним, тобто, не пропустити справжнш дiагноз. Специфiчнiсть визначае частоту дшсно негативних результатiв або вiрогiднiсть негативного тесту точно iдентифiкувати неуражених оаб i не встановлювати хибний дiагноз [23].
Сьогоднi е кшька успiшних прикладiв вiдкриття молекулярних бiомаркерiв, дослiдження яких стало клiнiчним стандартом у дiагностичному скринiнгу при деяких хворобах, зокрема, шфаркт мiокарда та окремих видах раку [24, 25]. Це стало поштовхом для штенсивного пошуку бiомаркерiв при рiзних патолопчних станах. Пiдставою для дослiдження бiомаркерiв ЧМТ е те, що черепно-мозковi ушкод-ження спричиняють комплекс змш, що включають взаемодiю багатьох молекулярних компонен^в. За даними лiтератури, патогенез структурних змш i функцiонального дефщиту пiсля ЧМТ пов'язаний з ктькома механiзмами. Механiчне пошкодження тканини у виглядi розривiв, розтягнення та зсувно!' деформацií (shearing) нейронiв у момент виник-нення травми вважають первинним. У подальшому
формуеться каскад нейрохiмiчних i нейрофiзiологiч-них зрушень, що спричиняе ушкодження нервових кл^ин, за своТм масштабом вiн значно перевищуе об'ем первинного пошкодження. Цей процес, який спричиняе вторинне пошкодження ГМ, вщбуваеться за юлькома напрямками, що включають запалення, оксидантний стрес, юнний дисбаланс, пiдвищення проникностi судин, дисфунк^ю мiтохондрiй. Це зу-мовлюе набряк ГМ, дифузне пошкодження аксошв, пiдвищення внутрiшньочерепного тиску, порушення перфузп ГМ. Таке поеднання змiн ^тинних структур i фiзiологiчних процесiв зумовлюе посилену загибель нервових клiтин шляхом ексайтотоксичносп (некрозу) та апоптозу, збтьшення об'ему пошкодження та виникнення функцюнального дефiциту — невроло-пчних i функцiональних наслiдкiв травми [26-28]. За даними численних дослщжень, таю патолопчш процеси iдентифiкують за наявност певних ключо-вих бiлкiв, що синтезуються внаслiдок каскадiв внут-ршньо^тинних змiн або е продуктами деструкци iнших макромолекул чи клiтинних органел [21, 29, 30]. Такий шдхщ P. Vaagenes ще у 1986 р., на зорi становлення науки про бюмаркери, назвав «хiмiчною бюпаею» ГМ i зазначив, що вш може стати в нагодi при прогнозуванш наслiдкiв ЧМТ та визначенш об-сягу допомоги потерпiлому [31].
1ншим поштовхом до пошукiв бiомаркерiв ЧМТ е обмеженiсть можливостей штенсивноТ терапи, ней-рохiрургiчноï технiки та реабЫтацп потерпiлих на сучасному етат. P.M. Kochanek та спiвавтори [32] наводять даш лiтератури про те, що методи корекци внутрiшньочерепноï ппертензи, зокрема, декомп-ресивна кранiектомiя, незважаючи на ефективне зниження внутрiшньочерепного тиску, попередження вторинно!' iшемiï ГМ та його вклинення, iнодi не за-безпечують кращi результати лiкування й наслщки травми. Автори роблять висновок про доцтьшсть визначення ключових молекулярних шляхiв форму-вання вторинного ушкодження ГМ, розробки нов^шх методiв лкування та необхiднiсть дослiдження бю-маркерiв ЧМТ з цiею метою.
Проте, станом на 2013 р. US Food and Drug Administration (FDA) не ухвалила жодного дозво-лу на визначення бiомаркерiв для дiагностики та прогнозування переб^у ЧМТ. Причиною може бути складшсть i недостатне вивчення молекулярних ме-ханiзмiв вщпов^ нервово' тканини на травматичне пошкодження. Це вщображае надзвичайно складну, багатофакторну природу вторинного ураження ГМ при ЧМТ, що характеризуеться численними молеку-лярними шляхами та каскадами [22].
Пщсумовуючи результати 49 статей з дослщження дiагностичного значення бiохiмiчних бiомаркерiв при ЧМТ у дiтей, L. Papa та ствавтори [33] сформулювали вимоги до бiомаркерiв ЧМТ. Бюмаркер ЧМТ мае:
- бути високо чутливим i специфiчним при травмi
ГМ;
- стратифiкувати потерпiлих за тяжюстю ушкод-ження;
- швидко з'являтися в доступних бюлопчних рiдинах;
- надавати шформашю про механiзм травми;
- мати добре визначеш бюкшетичш властиво-
стi;
- вiдображати переб^ захворювання й вiдповiдь на лкування;
- забезпечувати можливiсть прогнозування фун-кцiональних наслiдкiв травми.
В оглядi лiтератури C.B. Jeter та ствавтори [23] на пiдставi аналiзу даних л^ератури i власного досвiду дшшли висновку, що клiнiчне застосування бткових бiомаркерiв може мати переваги. По-перше, визначення бiомаркерiв у перифершних тканинах, зокрема, кровi, слинi, сеч^ е мiнiмально iнвазивним i вщносно недорогим методом. По-друге, певне значення рiвня бiомаркера може вiдображати наявшсть або вщсут-нiсть ушкодження ГМ, i, таким чином, допомагати у прийнятт ршення про доцiльнiсть застосування методiв нейровiзуалiзацiï. Це може бути важливим у вщдалених районах або стьськш мiсцевостi, де немае необхщного для нейровiзуалiзацiï обладнання. Подiбний тдхщ виправдний у дiтей, у яких складно визначити показник за ШКГ, а проведення КТ, особливо повторне, небажане через променеве наванта-ження на ГМ, що розвиваеться. По-трете, якщо рiвень бюмаркера вщображае тяжюсть ушкодження ГМ, вш може також об'ективно свщчити про ефектившсть лЬ кування, зокрема, застосування нових методiв терапiï ЧМТ, що вивчаються [23]. У педiатричнiй практицi визначення бiомаркерiв черепно-мозкових ушкоджень може забезпечити ушкальш можливостi в дiагностицi насильницькоï ЧМТ, що не супроводжуеться вираже-ними клiнiчними ознаками [34], або кл^чш прояви якоï, особливо у немовлят, можуть бути сплуташ з такими шших захворювань, зокрема. абдомiнальноï кольки чи гастроентериту [35].
Можливим недолгом визначення бiохiмiчних бю-маркерiв може бути недооцiнка ступеня пошкодження або змш 1х вмюту, непропорцiйним вираженостi не-врологiчноï чи когнiтивноï дисфункци. Оскiльки рiзнi функцюнальш дiлянки локалiзованi в певних вщдтах ГМ, невеликi локальнi пошкодження можуть спричиняти глибок функцiональнi порушення без суттевих змш рiв-ня бюмаркера. Наприклад, за локалiзованого пошкодження ГМ у зон Вернiке при проникаючому поранены можливi значнi змши сприйняття мови без збiльшення чи зменшення концентраци бiомаркера [23].
На думку P.M. Kochanek та спiвавторiв [32], до-слiдження бiомаркерiв ЧМТ, проведен в останнi 15 роюв, були в основному сфокусованi на двох напрям-ках: 1) вивчення «бiомедiаторiв» СМР з метою визначення компонен^в каскаду вторинних ушкоджень ГМ i мшеней для потенцшних методiв лiкування; 2) дослiдження вившьнення структурних бiлкiв у СМР, сироватц кровi, сечi з метою дiагностики, мошто-рингу та прогнозування тяжкост ЧМТ. Методологiчно F. Noorbakhsh та ствавтори [36] вщносять сучаснi методи вщкриття нових бiомаркерiв ЧМТ до двох основних пiдходiв: «згори донизу» ("top-down") та «знизу догори» ("bottom-up"). У пiдходi «згори донизу», який використовують частше, в основу ппотези покладенi iснуючi патогенетичнi моделi захворювання та уявлення про молекулярш взаемоди. Обранi бю-молекули згодом тестують як ппотетичш бiомаркери в експериментальних моделях та дослщжуваних зразках бiоматерiалiв, отриманих у пацiентiв. I хоча цей метод вважають малопродуктивним, осюльки дослщжують тiльки вiдомi бюлопчш системи i можна
не виявити невiдомi на сучасному етат патогенетичш мехашзми, саме за його допомогою вщкрита бiльшiсть iснуючих сьогоднi бiомаркерiв ЧМТ. У пiдходi «знизу догори» застосовують високопродуктивнi технологiT молекулярноТ бюлоги та протеомiки, якi визначають ва бiомолекули (РНК чи бiлкiв) у даному типi клiтин чи тканин. Далi дослiджують, експресiя яких гешв е бiльша, нiж можна очкувати (у порiвняннi з такою в неураженш тканинi). Як наслiдок, формують перелiк генiв чи бiлкiв, що можуть бути використанi як бюмаркери i потребують експериментальноТ перевiрки. Проте, великi перелiки, iнколи в тисячi сполук, значно утруднюють штерпреташю даних i визначення ппо-тез. бдиними бiомаркерами ЧМТ, виявленими в такий споаб, е AIMP1 (Aminoacyl tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein 1), EMAPII, якi спо-чатку визначенi в тканинi ГМ щурiв з ЧМТ, а по^м iдентифiкованi в СМР i плазмi кровi [37, 38].
Аналiзуючи результати численних дослщжень, J.D. Feala та ствавтори [22] визначили 8 бтюв, якi можливо використовувати як бюмаркери ЧМТ (GFAP, S100B, UCH-L1, NSE, SPTAN1, MBP, MAPT, FABP). Ц протеТни вiдiграють рiзну роль у метаболiзмi клiтин, формуваннi цитоскелету тощо. Хоча всi вони е спе-цифiчними бiлками ЦНС, мають мало сптьного один з одним i часто не мають прямого вщношення до вiдомих механiзмiв патогенезу ЧМТ [22].
S100B. Одним з найбтьш дослщжених бiлкiв, що е потенцшними бiомаркерами ЧМТ, е S100B. S100B — це кальцш-зв'язувальний бток з низькою молеку-лярною масою (9-13 kDa). Вт широко представлений у цитоплазмi та ядрi глiальних кл^ин центральноТ (астроцити) i периферiйноT (нейролемоцити) нервовоТ системи [39, 40], бере участь у регуляцп кальцiевих тоюв [41]. B. Ondruschka та ствавтори [42] наводять даш лiтератури, що, впливаючи на гомеостаз каль-шю, S100B бере участь у таких внутршньокл^инних функцiях, як сигнальна трансдукшя, регуляцiя ак-тивностi ферментiв, тдтримка архiтектонiки клiтин
[42]. S100B мае нейропротекторш властивостi. Зок-рема, за умови деприваци глюкози, вiн попереджае пошкодження м^охондрш i смерть ^тин шляхом збiльшення внутрiшньоклiтинноT концентрацiT Ca2+
[43]. Також виявленi нейротрофiчнi властивост бiлка S100B, зокрема, можливiсть стимулювати рют нейритiв i пролiферацiю астроци^в [44, 45]. S100B становить 1-1,5%о у структурi усiх розчинних бiлкiв тканини ГМ, в нормi концентрашя в СМР i сироватцi кровi становить 0,05 нг/л. Збiльшення його рiвня свiдчить про ушкодження астроци^в середньоТ тяж-костi та тяжке [40, 46].
В органiзмi 80-90% уаеТ кiлькостi S100B локалЬ зуеться у тканиш ГМ. Також цей бток експресуеться в жировiй тканиш (в адипоцитах), хрящовш ткaнинi (у хондроцитах) та шкiрi (в меланоцитах) [47, 48].
За фiзiологiчних умов лише близько 1% цього бтка секретуеться позaклiтинно [49]. При порушены ГЕБ S100B швидко видтяеться в кров вщростками aстроцитiв [41, 50], його рiвень пiдвищуеться у сиро-вaтцi кровi, СМР (чи в обох середовищах одночасно) за рiзних пошкоджень i захворювань ГМ, в тому чи^ ЧМТ, iнсульту, нейродегенеративних захворювань, астроцитоми, шванноми та метастатичних пухлин ГМ, зокрема, меланоми [40, 42, 50].
Тривалють натвжиття S100B вщносно невелика, in vivo 30-90 хв [51], бток швидко метаболiзуeться й видтяеться нирками [21]. Рiвень, що збер^аеться довше, вiдображае пошкодження, що тривае, та загибель кл^ин [52], отже, може бути засобом мошторингу переб^у пошкодження [53]. Бтьшють дослiдникiв вважають, що при ЧМТ за сприятливих наслщюв (ШНГ 4-5 балiв) рiвень S100B у сироватц становить 0,3-1,6 мкг/л, за несприятливих (ШНГ 1-3 бали) — 1,1-4,9 мкг/л [54, 55].
У численних дослщженнях, у тому чи^ з великою ктьюстю хворих, встановлений зв'язок концентраци S100B у кровi та СМР з об'емом i тяжюстю ЧМТ, а також ÏÏ наслщками [19, 21, 23, 41, 42, 46, 52-54, 56]. Таким чином, рiвень цього бтка мае важливе дiагностичне й прогностичне значення. Вш може бути також корисним в оцшц результату лкування тяжкоÏ ЧМТ [54].
За результатами обстеження 265 потерптих з черепно-мозковими ушкодженнями рiзноÏ тяжкосп, вiд легких до тяжких, E.C. Thelin та спiвавтори [56] довели, що зв'язок наслщюв травми та рiвня S100B, i, вщповщно, прогностичне значення показника бiльш надшний, нiж значення таких показникiв, як в^, реакцiя зiниць, ШКГ i даш КТ. Найбтьшу прогностичну цшшсть мае визначення рiвня S100B у строки вщ 6 до 48 год вщ моменту пошкодження, осктьки бiльш раннi показники можуть в^ображати наявнiсть екстракранiальноï травми. A. Goyal та спiвавтори [52] показали, що збтьшення концентрацiÏ S100B у сироватц кровi, а також СМР у потерптих при ЧМТ е достовiрним маркером травматичного ушкодження ГМ i предиктором наслщюв, що виникнуть через 6 мю тсля травми, визначених за ШКГ i Disability Rating Score.
J.J. Bazarian та ствавтори [57] показали, що тдвищення рiвня S100B у сироватц кровi потерптих за легко! ЧМТ (13-15 балiв за ШКГ) дозволяе передбачити патологiчнi змiни за даними КТ, таю як забш, внутрiшньошлуночковий крововилив, субдуральний чи субарахнощальний крововилив, набряк ГМ. Осктьки чутливють методу становила 86%, автори дшшли висновку, що скриншгове визначення рiвня S100B дозволяе уникнути проведення невиправдано! КТ у бтьшост потерпiлих за легкоÏ ЧМТ [57]. Ц результати пiдтвердженi даними шших дослiдникiв, якi показали, що рiвень S100B вiдображае наявнiсть таких змш за даними КТ, як змщення серединних структур, субарахноïдальний крововилив, утворення пподенсивного вогнища, i корелюе з об'емом забою ГМ i збтьшенням об'ему внутрiшньочерепних гематом [58, 59]. У дослщженш за участю 1309 потерпiлих з легкою ЧМТ доведено, що рiвень S100B у сироватц понад 0,1 нг/л дозволяе передбачити змши за даними КТ. Чутливють методу 99% [60]. В шшому дослiдженнi пiдтверджено дiагностичне значення цiеï концентрацiï S100B як предиктора штракрашальних змiн з чутливiстю 95% [61]. За вщсутност ознак штракрашального пошкодження за даними КТ у потерптих за легкоï ЧМТ (ШКГ 13-15 балiв) все одно спостер^али негайне пiдвищення рiвня S100B у сироватц пiсля травми з подальшим його зниженням [17]. Узагальнюючи результати 6 проспективних кл^чних дослiджень за
участю понад 2000 потерптих з легкою ЧМТ, J. Unden, B. Rommer [62] встановили, що чутливють методу щодо щентиф^ацм черепно-мозкових ушкоджень становила 98,2%.
Предметом дискусп е можливi обмеження визначення вмюту S100B як бюмаркера ЧМТ. По-перше, через значну величину молекули S100B ïï перехщ через штактний ГЕБ неможливий, тому корелящя мiж концентрацiею бiлка у сироватц кровi та СМР слабка. Звщси припущення, що концентрацiя S100B у сироватц вiдображае бiльшою мiрою не об'ем i тяжкiсть травми, а ступшь порушення ГЕБ [23, 52]. По-друге, експреая S100B в перифершних тканинах може зумовлювати тдвищення його рiвня при екстракранiальних ушкодженнях, зокрема, переломi кiсток, опiках, пошкодженш м'язiв [63, 64]. Це зумовлюе низьку специфiчнiсть визначення рiвня S100B за високо: чутливостi методу [17, 65]. Отже, неможливо дiагностувати легку ЧМТ за наявносп скелетноï травми [66]. Концентрашя S100B у сироватц може збiльшуватися пiсля фiзичного навантаження, наприклад, плавання або б^у, за вщсутност будь-якого нейронального пошкодження
[67].
Незважаючи на зазначеш обмеження, S100B збер^ае потенцiал бiомаркера ЧМТ, його широко застосовують у багатьох доклМчних i клМчних дослiдженнях [19]. Сьогоднi визначення рiвня S100B у сироватцi застосовують у 17 европейських та азшських кражах як скриншговий метод перед виконанням КТ [57].
GFAP. Шальний фiбрилярний кислий бток (glial fibrillary acidic protein — GFAP), що експресуеться в ктькох типах клiтин ЦНС, переважно в астроцитах, е промiжним бiлком фшамен^в цитоскелету, функцiею якого е тдтримка форми й механiчноï мiцностi кл^ин
[68]. Його важливою характеристикою е те, що цей протеш не виявляють поза межами ЦНС [69]. Лише вщносно нещодавно вш привернув до себе увагу як потенцшний бюмаркер ЧМТ, коли стало зрозумто, що GFAP е не менш, а школи й бтьш багатонадшним маркером черепно-мозкових ушкоджень, нiж S100B [19]. Мехашзм пiдвищення рiвня GFAP у перифершнш кровi не розкритий. Можливо, в його основi лежить активашя астроцитiв або ïх пошкодження, зокрема, внасл^ок травми. Тим не менше, поява GFAP у перифершнш кровi та кореляшя його рiвня у сироватцi з тяжкiстю ушкодження зумовлюють дiагностичний потенцiал цього бтка [68]. Зокрема, концентрацiя GFAP у кровi понад 1,5 нг/мл е предиктором смерт хворого (чутливiсть 85%, специфiчнiсть 52%) або несприятливого наслщку ЧМТ через 6 мiс тсля травми (чутливiсть 80%, специфiчнiсть 59%) [70]. Дуже важливо, що рiвень GFAP у сироватц не змшюеться у потерпiлих при полiтравмi без ЧМТ, що свщчить про висок диференцiйнодiагностичнi можливостi цього показника [71].
У дослщженш за участю 114 хворих [71] доведено, що рiзниця рiвня GFAP дозволяе, ^м прогнозування летального кшця, видiляти пацiентiв за наслiдками ЧМТ, ознаками тяжкост внутрiшньочерепного ушкодження за шкалою Marshall, а також групи хворих, у яких: внутршньочерепний тиск вище або нижче 25 мм рт.ст.; церебральний перфузшний тиск
вище або нижче 60 мм рт.ст.; середнш артерiальний тиск вище або нижче 60 мм рт.ст.
Дiагностичне й прогностичне значення GFAP за легкоï ЧМТ недостатньо дослщжене. При вивченш можливостей застосування GFAP як бюмаркера ЧМТ встановлено, що за рiвнем цього бтка у сироватц кров^ визначеним через 24 год тсля травми, можливо вiдрiзнити легку ЧМТ вщ ЧМТ середньоï тяжкост та тяжкоï. Цей рiвень значно вищий за наявносп структурних змш за даними КТ, зокрема, при субдуральнш гематом^ субарахноïдальному крововиливi та забою ГМ. Множинш ураження характеризуються подальшим збiльшенням концентрацiï GFAP. Також тдвищення рiвня цього бiлка вщповщае несприятливим наслiдкам ЧМТ через 6 мю пiсля травми [68]. У дослщженш за участю 108 потерпших з ЧМТ вщзначене, що концентрашя GFAP та продуктiв його розпаду у сироватц кровi пiдвищуеться за ЧМТ легкоï та середньоï тяжкост на вiдмiну вiд такоï у здорових оаб [72].
NSE. Нейронспецифiчнa енолаза (neuron-specific enolase — NSE) — розчинний цитоплазматичний бток, що е специфiчною формою глкол^ичного ферменту енолази, локaлiзуеться в iнтрa- та екстракрашальних нейронах, а також перифершних нейроендокринних кл^инах з невстановленою функшею [73]. Сiмейство бiлкiв-енолaз включае три iзоформи — а, ß i y, як експресуються в рiзних тканинах i можуть утворювати 5 димерiв — iзозимiв глiколiтичного ферменту енолази, що бере участь у регуляци внутршньо^тинного рiвня хлоридiв [23, 74]. При цьому, гомодимер y-Y (NSE) характерний для нервовоï тканини, локaлiзуеться в тiлaх i аксонах нейрошв, становить майже 1/50 об'ему ГМ [75]. Таким чином, NSE е одним з основних бтюв нейрошв, не мютиться, як вважали рашше, у кл^инах глiï [76].
Як свщчить назва бтка, первинно його вважали виключно нейронспецифiчним, проте, у нещодавно проведених дослщженнях вiдзнaчено його експресiю в нейроендокринних кл^инах, олiгодендроцитaх, тромбоцитах та еритроцитах. Пщвищення рiвня NSE у сироватш спостерiгaють не тiльки при травматичному ушкодженш нейронiв, а й за дрiбноклiтинного раку легень, нейроендокринних пухлин сечового мiхурa, нейроблaстомi, геморaгiчному шоку, шеми оргaнiв i реперфузiï у тварин, а також при iшемiчному шсуль^ [23, 77]. Присутнiсть NSE у кл^инах кровi змусила висловити сумшв щодо доцiльностi застосування його як бюмаркера через можливють крос-контамшаци пiд час дослiдження зрaзкiв кровi [78].
Тим не менше, було доведено, що концентрашя NSE е ч^ким маркером пошкодження aксонiв, збтьшуеться у сировaтцi через 2 год при експериментальнш ЧМТ у щурiв [79] i через 1,5 год — при ЧМТ у людини [80]. Причиною цього е ушкодження структури кл^ин, вивтьнення NSE у позакл^инний протр, СМР з подальшим рухом через субарахнощальний простiр до вен ГМ i, дал^ до кровотоку. Швидюсть такого руху значною мiрою визначаеться об'емом пошкодження нервовоï тканини [81]. Перiод нaпiвжиття NSE у сироватш становить 24 год, що дозволяе застосовувати його як маркер ЧМТ протягом 6 год тсля травми [23]. У нормi концентрашя NSE у сироватш не перевищуе 12,5 нг/мл, ïï тдвищення бтьш шж до 21,7 нг/мл е
ч^ким показником летальносп (чутливють 85%) та несприятливих наслщюв травми (чутливють 80%). Проте, при оцшщ зв'язку рiвня NSE з частково нейропсихолопчних наслiдкiв ЧМТ було вщзначено низьку чутливiсть (55%) i специфнчшсть (77,8%) показника. Те ж саме стосуеться прогнозування внутрiшньочерепних ушкоджень (чутливiсть 77%, специфiчнiсть 52%) [82]. За легкоÏ ЧМТ рiвень NSE е високоспецифiчним показником, проте, нечутливим у визначенш об'ему ушкодження [17]. За поеднано! травми рiвень NSE тдвищуеться як за наявностi, так i вщсутност ЧМТ, що обмежуе дiагностику внутрiшньочерепних пошкоджень [77]. 1ншл дослiдники наголошують на суперечливостi результа^в дослiдження зв'язку рiвня NSE з об'емом та наслщками ЧМТ [17, 77, 83, 84]. Проте, сптьна оцшка вмiсту NSE та S100B може бути корисною для прогнозування наслщюв черепно-мозкових ушкоджень [34, 84].
UCH-L1. Убiквiтинова карбокситермiнальна гiдролаза L1 (ubiquitin carboxy-terminal hydro-lase-L1 — UCH-L1) — нейрон-специфiчний бiлок, метиться у цитоплазмi нейронiв [85]. Вш становить 1-2% об'ему розчинних бтюв ГМ, експресуеться, крiм нейронiв, лише в деяких нейроендокринних кл^инах. UCH-L1 — невелика (молекулярна маса близько 25 kDa) цистеïнова протеаза, що гiдролiзуе C-кiнцевий зв'язок мiж убiквiтином та дрiбними або розгорнутими полтептидами [86]. Таким чином, UCH-L1 бере участь у додаванш/вщ'еднанш убiквiтину до бiлкiв, призначених для метаболiзацiÏ АТФ-залежним шляхом [87]. Мутацiï гена UCH-L1 спостерiгають при хворобi Паркшсона та iнших нейродегенеративних захворюваннях, а сам бток запропонований як можливий бюмаркер ЧМТ [86].
Перспектившсть застосування UCH-L1 як бiомаркера тяжкоï ЧМТ дослщжена в експериментi на щурах, зокрема, на моделi контрольованого ушкодження кори ГМ. Значне збтьшення концентраци бтка в плазмi кровi спостер^али вiд 2-Ï години до кшця 1-Ï доби пiсля травми, максимальне — на 12-й годиш. Аналопчним було збiльшення концентрацiÏ UCH-L1 у СМР щурiв [88].
При дослiдженнi в клiнiцi встановлено, що концентращя UCH-L1 значно збiльшуеться в СМР за тяжкоÏ ЧМТ, ступiнь цього збтьшення корелюе з рiвнем летальности частотою посттравматичних ускладнень i наслщками травми через 6 мiс тсля виписування пацiентiв [89]. За легкоÏ ЧМТ за рiвнем у сироватц UCH-L1 вiдрiзняють потерпiлих вiд здорових оаб, пaцiентiв з ЧМТ та рiвнем свiдомостi у 15 балiв (за ШКГ) вiд здорових оаб, пащен^в з ознаками внутрiшньочерепних ушкоджень за даними КТ вщ тих, у яких таких ушкоджень немае [90].
^м тяжкосп травматичного ушкодження ЦНС, рiвень UCH-L1 у плaзмi кровi вiдобрaжaе ступiнь проникностi ГЕБ [88]. При ЧМТ UCH-L1 швидко реагуе на порушення проникносп ГЕБ, з'являеться у плaзмi вже через 5 хв тсля травми, його рiвень корелюе як з ступенем проникносп ГЕБ, так i з тяжюстю пошкодження [91].
Дослщження GFAP та UCH-L1 як бiомaркерiв ЧМТ об^рунтували можливiсть диференцiйноï дiaгностики основних видiв пошкодження ГМ, вогнищевих i
дифузних. Цьому було присвячено роботу S. Mon-dello та ствавт. (2012) [92]. У пaцiентiв з тяжкою ЧМТ вивчали ^ально-нейрональне вщношення (ГНВ), що е вiдношенням концентраци GFAP як показника переважно вогнищевого ураження до концентраци UCH-L1, що вщображае переважно дифузну травму. Це дослщження основане на спостереженнях, що рiзнi типи ^тин ГМ по^зному реагують на пошкодження та беруть неоднакову участь у переб^у рiзних видiв травматичного пошкодження ГМ. Зокрема, нейрони бтьш чутливi, нiж астроцити, до первинного та вторинного ушкодження [46]. Травма прискорення-уповтьнення, що зумовлюе в основному дифузне пошкодження, так само, як i iшемiя ГМ, спричиняе первинне порушення мембран нейрошв, змши юнного балансу, швидку деградашю цитоскелету нейронiв та кл^инних органел [27]. З iншого боку, масивне вог-нищеве пошкодження зумовлюе поширену загибель дальних клiтин. ГНВ достовiрно збiльшувaлося у потерпiлих за вогнищевого ураження ГМ (ГНВ>1) у порiвняннi з таким за дифузноÏ травми (ГНВ<1), що вiдобрaжaло вид пошкодження, незалежно вщ вiку, стат^ показника ШКГ i мехaнiзму травми [92].
MBP. Основний б^ок мiелiну (myelin basic protein — MBP) — головний компонент мiелiну, що продукуеться ол^одендроцитами. У нормi його концентращя у сировaтцi надзвичайно низька, як правило, не перевищуе 0,3 нг/мл. Вважають, що визначення вм^ту MBP у СМР шформативне за патолопчних сташв, що супроводжуються демiелiнiзaцiею [23]. При ЧМТ рiвень MBP у сироватц кровi та СМР значно тдвищуеться, що свщчить про специфiчнiсть тaкоï дiaгностики, проте, обмежену ÏÏ чутливiсть [83]. Причиною вивтьнення MBP у СМР
1 кров е розтягнення й розриви бiлоÏ речовини ГМ за дифузного ушкодження аксошв, з збереженням пiдвищеноÏ концентраци бтка у цих рщинах протягом
2 тиж пiсля травми [93]. Доведено, що вивтьнення MBP провокуе вщкриття ГЕБ, що сприяе як його подальшому виходу в перифершну кров, так i виходу шших бiомaркерiв ЧМТ [94]. За даними дослщжень прогностичного значення MBP, проведених при ЧМТ у д^ей, встановлено корелящю його тдвищеного рiвня з пршими нaслiдкaми травми. Це дозволяе прогнозувати наслщки ЧМТ за рiвнем MBP у сировaтцi [34, 84]. Хоча таю дослщження не проводили за лег-коÏ ЧМТ, C.B. Jeter та ствавтори [23] висловлюють припущення, що здатшсть MBP вщкривати ГЕБ забезпечуе можливють дiaгностики легкоï ЧМТ, що супроводжуеться пошкодженням аксошв.
all-SBDP. 1ншим можливим бiомаркером ЧМТ е продукти розпаду all-спектрину (all-spectrin break down products — SBDP). Одшею з ланок патогенезу ЧМТ е посилене розщеплення кл^инних бт^в шляхом aктивaцiï певних протеолiтичних фермен^в. all-спектрин е основним структурним компонентом цитоскелету аксошв. Пд час загибелi клiтини шляхом некрозу та апоптозу цей бток е також головним субстратом таких цистешових протеаз, що руйнують цитоскелет, як вщповщно кальпаш та каспази [95]. Кальпаш розщеплюе молекули all-спектрину з утворенням продук^в з молекулярною масою 150 kDa (SBDP 150) та 145 kDa (SBDP 145), а активована каспаза-3 — з утворенням промiжного
продукту з молекулярною масою 150 kDa (SBDP 150i) та основного продукту розщеплення з молекулярною масою 120 kDa (SBDP 120) [96, 97].
На моделi ЧМТ у щурiв показано, що SBDP 150 з'являеться в корi ГМ та СМР протягом 1 доби тсля травми, а в плaзмi кровi — вже через 5 хв. Вивтьнення SBDP 150 ч^ко корелювало з об'емом пошкодженоï тканини ГМ [91]. При ЧМТ у потерпших спостер^али значне тдвищення рiвня SBDP у сироватц кровi — за тяжкое ЧМТ та середньоï тяжкосп i незначне — за легкоï ЧМТ [98]. Результати шших дослщниюв у цтому совпадали з даними л^ератури [99-102].
Tau. Ферменти, що розщеплюють бтки цитоскелета тд час зaгибелi клiтин, зумовлюють фрагменташю aсоцiйовaного з мiкротрубочкaми бтка tau (microtu-bule-associated protein tau) з утворенням продуктiв з певною молекулярною масою, що можуть бути використаш як маркери ушкодження нейрошв. F.H. Kobeissy та ствавтори [21], S.I. Svetlov та ствавтори [19] наводять даш, що при активаци протеази кальпашу пiд час переважно некротичноï смертi клiтин утворюються продукти розпаду tau, зокрема, з молекулярною масою 17 kDa, а при активаци каспаз тд час апоптозу — продукти з молекулярною масою 45 kDa. Пщ час експериментального дослщження на щурах встановлено, що за ЧМТ, вiдтвореноï на моделi контрольованого ушкодження кори ГМ, вщбуваеться суттеве тдвищення рiвня tau-похщних продук^в через 6 год пiсля травми з зниженням у подальшому. Результати дослщження свiдчaть, що ця молекула може бути надшним бiомaркером ЧМТ як щодо характеристики тяжкосп пошкодження нейрошв, так i оцшки ефективност можливоï нейропротективноï терaпiï [103]. Безумовно, необх^не проведення вiдповiдних дослiджень у клшщК
H-FABP. Як рiдкiсний маркер ЧМТ дослщжений heart-fatty acid binding protein (H-FABP) — невелика внутршньокл^инна бткова молекула, зaдiянa в цитозольному транспорт гiдрофобних лiгaндiв, зокрема, жирних кислот [104]. Цей бток локaлiзовaний у серц й ГМ, тому його пропонують застосовувати як маркер пошкодження цих оргашв [105]. Збтьшення концентраци у плaзмi H-FABP та S100B в перши 48 год тсля травми е однаково шформативними предикторами смерт й швалщизаци потерптих через 3 мю пiсля ЧМТ [104].
Окремоï уваги заслуговуе визначення бiомaркерiв ЧМТ як доповнення до юнуючих методiв прогнозування нaслiдкiв травматичного пошкодження ГМ. У дослщженш T.-Y.M. Lo та спiвaвторiв [7] показано, що визначення показниюв ШКГ i рiвня iнтерлейкiну-8 у 1-шу добу тсля травми значно полтшуе точшсть прогнозування несприятливого нaслiдку, нiж кожне дослщження окремо. Чутливiсть i специфiчнiсть такого тесту збiльшилaся вiдповiдно вщ 75 до 100 i 96%. Проте, таю повщомлення, зокрема, присвячеш збiльшенню прогностичних можливостей калькулятора IMPACT шляхом додаткового визначення вмюту GFAP, UCH-L1 i продуктiв розпаду aII-спектрину (SBDP 145) поодинокi [5].
Сьогодш не iснуе засобiв прогнозування вторинного пошкодження ГМ при ЧМТ [106]. Перс-пективними в цьому сена е результати дослщження зв'язку мiж рiвнем S100B, NSE i GFAP у сироватц
та вирaженiстю ппокси ГМ за даними визначення паршального тиску кисню у ткaнинi ГМ (PbO2). Збть-шення концентрaцiï цих бiомaркерiв корелювало з частотою епiзодiв помiрноï або тяжкоï гiпоксiï ГМ, передуючи появi клiнiчних проявiв. Ц дaнi свiдчaть, що розвиток церебрaльноï гiпоксiï пiсля тяжкоï ЧМТ вщображае тяжкiсть ураження клiтин i може бути виз-начене (спрогнозоване) за результатами дослщження сироватки кровi [106].
G. Hergenroeder та спiвaвтори [107] дослщили рiвень у сировaтцi потенцшних бiомaркерiв ЧМТ aмiлоïдa А, C-реактивного протеïну та ретинол-зв'язувального бтка (RBP4). Встановлено, що змши концентраци RBP4, визнaченоï через 24-36 год тсля травми, дозволяють прогнозувати подальше тдвищення внутршньочерепного тиску з чутливютю 86%, специфiчнiстю 88% [107]. Внутршньочерепна гiпертензiя е суттевим фактором ризику виникнення вторинного ураження ГМ при ЧМТ, що значною мiрою визначае рiвень летальносп й iнвaлiдизaцiï [108].
За даними J.J. Egea-Guerrero та спiвaвторiв [41], збiльшення концентрaцiï S100B у сироватц через 24 год тсля травми понад 0,372 мкг/л е надшним предиктором смерт ГМ, незалежно вщ глибини коми i наявност двобiчного фiксовaного мiдрiaзу, виявлених тд час госпiтaлiзaцiï.
За даними судово-медичного дослщження рiвня S100B i NSE у сироватш, а також концентраци NSE у СМР у померлих, ц показники значно бтьши, якщо причиною летального виходу е ЧМТ, жж за шших причин смерт^ отже, визначення цих бiомaркерiв е цшним засобом дiaгностики за наявносп припущення про ЧМТ або необхщносп диференцiйноï дiaгностики причини смертк Крiм того, визначення концентрaцiï S100B у сироватц дозволяе встановити тривалють перiоду вiд моменту травми до смерт потерпiлого [42].
Зважаючи на рiзнi влaстивостi окремих бю-мaркерiв ЧМТ, вiдобрaження ними рiзних ланок ïï патогенезу, а також рiзнi строки 1х ефективного визначення, тобто, наявшсть <^агностичного вiкнa» (так, ефектившсть визначення вмiсту RBP4 як бюмаркера ЧМТ значно менша за межами дiaгностичного вкна 24-36 год), доцтьним може бути застосування юлькох бiомaркерiв одночасно [107]. Зокрема, поеднане визначення вмюту S100B i apoA-I дозволяе пiдвищити ефективнiсть бiохiмiчноï дiaгностики легкоï ЧМТ у порiвняннi з такою при визнaченнi вмюту кожного бiомaркерa окремо. Точнiсть дiaгностики зумовлена також тим, що рiвень apoA-I не залежить вiд наявносп екстрaкрaнiaльних ушкоджень (травми м'яких тканин, переломiв кiсток, пошкодження внутрiшнiх оргашв), у той час як концентрашя S100B, ^м ЧМТ, реагуе на наявшсть скелетное травми [57]. При дослщженш трьох бiомaркерiв — UCH-L1, SBDP i GFAP у вшськовослужбовшв-тдривниюв, яю зазнають неодноразового впливу вибухових хвиль, встановлено, що змши цього комплексу точно вщображають виникнення у них когштивного дефщиту [109]. ^ дaнi мають серйозне експериментальне тдг'рунтя. Так, на моделi проникаючого ушкодження ГМ у щурiв було показано, що рiвень SBDP, UCH-L1 i GFAP у кор^ кровi та СМР тдвищуеться у порiвняннi з таким у контролi пропорцiйно об'ему пошкодженоï речовини ГМ [91].
Таким чином, aнaлiз даних л^ератури тдтвердив перспектившсть дослщження бiохiмiчних бiомaркерiв ЧМТ як зaсобiв прогнозування нaслiдкiв пошкодження ГМ. Визначення Тх рiвня дозволить, не полишаючи iснуючi iнструменти прогнозу, суттево Тх доповнити для значного тдвищення ефективност дiaгностики. Слiд зазначити, що сьогоднi не iснуе сполук, як б вiдповiдaли усiм чи бшьшосл з вимог до «щеального» бюмаркера ЧМТ. Деякi з них мають низьку чутливiсть i специфiчнiсть (NSE) або високу чутливють та низьку специфiчнiсть (S100B); GFAP е високоспецифiчним маркером ЧМТ з потенцiйною здатшстю прогнозува-ти нaслiдки тяжкоТ травми, хоча його можливосп за легкоТ ЧМТ або помiрноT тяжкостi не з'ясоваш. Крiм того, рiвень GFAP вщображае в основному нaявнiсть та об'ем вогнищевого ураження, у той час як rnuii молекули краще вщображають вирaженiсть дифуз-ного пошкодження (UCH-L1, SBDP). На нашу думку, дiaгностичне i прогностичне значення в клiнiчних умо-вах може мати поеднане використання бiомaркерiв, в яких влaстивостi деяких сполук можуть доповнювати обмеження або недолки шших. В aнгломовнiй л^е-рaтурi тaкi поеднання нaзвaнi "biomarker signatures", тобто, "прописи бiомaркерiв", вони можуть включати S100B, UCH-L1, GFAP, NSE i SBDP.
Список л1тератури
1. Лехан В.М. Особливост ешдемюлогм черепно-мозковоТ травми в УкраТш / В.М. Лехан, А.П. Гук // УкраТна. Здоров'я наци. — 2010. — №2. — С.7-14.
2. Glucocorticoids aggravate retrograde memory deficiency associated with traumatic brain injury in rats / X. Chen, K.L. Zhang, S.Y. Yang, J.F. Dong, J.N. Zhang // J. Neurotrauma.
— 2009. — V.26, N2. — P.253-260.
3. Langlois I. Traumatic brain injury in the United States: Emergency department visits, hospitalizations, and deaths / I. Langlois, W. Rutland-Brown, K. Thomas. — Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Injury Prevention, 2006. — 74 p.
4. Motor and cognitive function evaluation following experimental traumatic brain injury / S.T. Fujimoto, L. Longhi, K.E. Saatman, V. Conte, N. Stocchetti, T.K. Mcintosh // Neurosci. Biobehav. Rev. — 2004. — V.28, N4. — P.365-378.
5. Brain injury biomarkers may improve the predictive power of the IMPACT outcome calculator / E. Czeiter, S. Mondello, N. Kovacs, J. Sandor, A. Gabrielli, K. Schmid, F. Tortella, K.K. Wang, R.L. Hayes, P. Barzo, E. Ezer, T. Doczi, A. Buki // J. Neurotrauma. — 2012. — V.29, N9. — P.1770-1778.
6. Multivariate outcome prediction in traumatic brain injury with focus on laboratory values / D.W. Nelson, A. Rudehill, R.M. MacCallum, A. Holst, M. Wanecek, E. Weitzberg, B.M. Bellander // J. Neurotrauma. — 2012. — V.29, N17.
— P.2613-2624.
7. Lo T.M. Combining coma score and serum biomarker levels to predict unfavorable outcome following childhood brain trauma / T.M. Lo, P.A. Jones, R.A. Minns // J. Neurotrauma.
— 2012. — V.29. — P.2139-2145.
8. Predicting outcome after traumatic brain injury: Practical prognostic models based on large cohort of international patients / P. Perel, M. Arango, T. Clayton, P. Edwards, E. Komolafe, S. Poccock, I. Roberts, H. Shakur, E. Steyerberg, S. Yutthakasemsunt // Br. Med. J. — 2008. — V.336, N 7641.
— P.425-429.
9. Predicting outcome after traumatic brain injury: Development and international validation of prognostic scores based on admission characteristics / E.W. Steyerberg, N. Mushkudiani, P. Perel, I. Butcher, J. Lu, G.S. McHugh, G.D. Murray, A. Marmarou, I. Roberts, J.D. Habbema, A.I. Maas // PLoS Med.
— 2008. — V.5, N8. — e165.
10. Rowley G. Reliability and accuracy of the Glasgow Coma Scale with experienced and inexperienced users / G. Rowley, K. Fielding // Lancet. — 1991. — V.337. — P.535-538.
11. The predictive value of field versus arrival Glasgow Coma Scale score and TRISS calculations in moderate to severe traumatic brain injury / D.P. Davis, J.A. Serrano, G.M. Vilke, M.J. Sise, F. Kennedy, A.B. Eastman, T. Velky, D.B. Hoyt // J. Trauma. - 2006. - V.60, N5. - P.985-990.
12. Classification of traumatic brain injury for targeted therapies / K.E. Saatman, A.C. Duhaime, R. Bullock, A.I. Maas, A. Valadka, G.T. Manley // J. Neurotrauma. — 2008. — V.25, N7. — P.719-738.
13. A systematic review finds methodological improvements necessary for prognostic models in determining traumatic brain injury outcomes / N.A. Mushkudiani, C.W. Hukkelhoven, A.V. Hernandez, G.D. Murray, S.C. Choi, A.I. Maas, E.W. Steyerberg // J. Clin. Epidemiol. — 2008. — V.61, N4.
— P.331-343.
14. The diagnosis of head injury requires a classification based on computed axial tomography / L.F. Marshall, S.B. Marshall, M.R. Klauber, M. Van Berkum Clark, H. Eisenberg, J.A. Jane, T.G. Luerssen, A. Marmarou, M.A. Foulkes // J. Neurotrauma.
— 1992. — V.9, suppl.1. — P.287-292.
15. Prediction of outcome in traumatic brain injury with computed tomographic characteristics: a comparison between the computed tomographic classification and combinations of computed tomographic predictors / A.I. Maas, C.W. Hukkelhoven, L.F. Marshall, E.W. Steyerberg // Neurosurgery. — 2005. — V.57. — P.1173-1182.
16. Statistical approaches to the univariate prognostic analysis of the IMPACT database on traumatic brain injury / G.S. McHugh, I. Butcher, E.W. Steyerberg, J. Lu, N. Mushkudiani, A. Marmarou, A.I. Maas, G.D. Murray // J. Neurotrauma.
— 2007. — V.24, N2. — P.251-258.
17. Ingebrigtsen T. Biochemical serum markers for brain damage: a short review with emphasis on clinical utility in mild head injury / T. Ingebrigtsen, B. Romner // Rest. Neurol. Neurosci. — 2003. — V.21. — P.171-176.
18. Biomarkers for the diagnosis, prognosis, and evaluation of treatment efficacy for traumatic brain injury / P.K. Dash, J. Zhao, G. Hergenroeder, A.N. Moore // Neurotherapeutics.
— 2010. — V.7. — P.100-114.
19. Biomarkers of blast-induced neurotrauma: Profiling molecular and cellular mechanisms of blast brain injury / S.I. Svetlov, S.F. Larner, D.R. Kirk, J. Atkinson, R.L. Hayes, K.K. Wang // J. Neurotrauma. — 2009. — V.26, N6. — P.913-921.
20. Proceedings of the military mTBI Diagnostics Workshop (St. Pete Beach, Aug. 2010) / D.W. Marion, K.C. Curley, K. Schwab, R.R. Hicks // J. Neurotrauma. — 2011. — V.28.
— P.517-526.
21. Neuroproteomics and systems biology-based discovery of protein biomarkers for traumatic brain injury and clinical validation / F.H. Kobeissy, S. Sadasivan, M.W. Oli, G. Robinson, S.F. Larner, Z. Zhang, R.L. Hayes, K.K. Wang KK. // Proteomics Clin. Appl. — 2008. — V.2, N10-11.
— P.1467-1483.
22. Systems biology approaches for discovering biomarkers fortraumatic brain injury / J.D. Feala, M.D. Abdul Hameed, C. Yu, B. Dutta, X. Yu, K. Schmid, J. Dave, F. Tortella, J. Reifman // J. Neurotrauma. — 2013. — V.30, N13. — P.1101-1116.
23. Biomarkers for the diagnosis and prognosis of mild traumatic brain injury/concussion / C.B. Jeter, G.W. Hergenroeder, M.J. Hylin, J.B. Redell, A.N. Moore, P.K. Dash // J. Neurotrauma.
— 2013. — V.30, N8. — P.657-670.
24. Ability of minor elevations of troponins I and T to predict benefit from an early invasive strategy in patients with unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction: Results from a randomized trial / D.A. Morrow, C.P. Cannon, N. Rifai, M.J. Frey, R. Vicari, N. Lakkis, D.H. Robertson, D.A. Hille, P.T. DeLucca, P.M. DiBattiste, L.A. Demopoulos, W.S. Weintraub, E. Braunwald // J.A.M.A. — 2001. — V.286, N19.
— P.2405-2412.
25. Kulasingam V. Strategies for discovering novel cancer biomarkers through utilization of emerging technologies / V. Kulasingam, E.P. Diamandis // Nat. Clin. Pract. Oncol. — 2008.
— V.5. — P.588-599.
26. Neuroprotective effects of resveratrol against traumatic brain injury in immature rats / U. Sonmez, A. Sonmez, G. Erbil, I. Tekmen, B. Baykara // Neurosci. Let. — 2007.
— V.420, N2. — P.133-137.
27. Bramlett H.M. Pathophysiology of cerebral ischemia and
brain trauma: Similarities and differences / H.M. Bramlett, W.D. Dietrich // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2004. - V.24.
— P.133-150.
28. Leker R.R. Cerebral ischemia and trauma — different etiologies yet similar mechanisms: Neuroprotective opportunities / R.R. Leker, E. Shohami // Brain Res. Rev. — 2002. — V.39.
— P.55-73.
29. Proteomic biomarkers for blast neurotrauma: Targeting cerebral edema, inflammation, and neuronal death cascades / D.V. Agoston, A. Gyorgy, O. Eidelman, H.B. Pollard // J. Neurotrauma. — 2009. — V.26. — P.901-911.
30. Application of proteomics technology to the field of neurotrauma / N. Denslow, M.E. Michel, M.D. Temple, C.Y. Hsu, K. Saatman, R.L. Hayes // J. Neurotrauma. — 2003. — V.20, N5. — P.401-407.
31. Vaagenes P. Effects of therapeutic hypothermia on activity of some enzymes in cerebrospinal fluid of patients with anoxic-ischemic brain injury / P. Vaagenes // Clin. Chem. — 1986.
— V.32. — P.1336-1340.
32. The potential for bio-mediators and biomarkers in pediatric traumatic brain injury and neurocritical care / P.M. Kochanek, R.P. Berger, E.L. Vink, A.K. Au, H. Bayir, M.J. Bell, C.E. Dixon, R.S. Clark // Front. Neurol. — 2013. — V.4. — Article 40.
33. Systematic review of clinical research on biomarkers for pediatric traumatic brain injury / L. Papa, M.M. Ramia, J.M. Kelly, S.S. Burks, A. Pawlowicz, R.P. Berger // J. Neurotrauma.
— 2013. — V.30, N5. — P.324-338.
34. Identification of brain injury in well-appearing infants using serum and cerebrospinal markers: a possible screening tool / R.P. Berger, T. Dulani, P.D. Adelson, J.M. Leventhal, R. Richichi, P.M. Kochanek // Pediatrics. — 2006. — V.117, N2. — P.325-332.
35. Analysis of missed cases of abusive head trauma / C. Jenny, K.P. Hymel, A. Ritzen, S.E. Reinert, T.C. Hay // J.A.M.A.
— 1999. — V.281, N7. — P.621-626.
36. Noorbakhsh F. Deciphering complex mechanisms in neurodegenerative diseases: the advent of systems biology / F. Noorbakhsh, C.M. Overall, C. Power // Trends Neurosci.
— 2009. — V.32. — P.88-100.
37. Detection of protein biomarkers using high-through put immunoblotting following focal ischemic or penetrating ballistic-like brain injuries in rats / C. Yao, A.J. Williams, A.K. Ottens, X.C. May Lu, R. Chen, K.K. Wang, R.L. Hayes, F.C. Tortella, J.R. Dave // Brain Inj. — 2008. — V.22, N10.
— P.723-732.
38. P43/pro-EMAPII: a potential biomarker for discriminating traumatic versus ischemic brain injury / C. Yao, A.J. Williams, A.K. Ottens, X.C. Lu, M.C. Liu, R.L. Hayes, K.K. Wang, F.C. Tortella, J.R. Dave // J. Neurotrauma. — 2009. — V.26.
— P.1295-1305.
39. Donato R. Intracellular and extracellular roles of S100 proteins / R. Donato // Microsc. Res. Tech. — 2003. — V.60.
— P.540-551.
40. S100B in brain damage and neurodegeneration / M. Rother-mundt, M. Peters, J. H. Prehn, V. Arolt // Microsc. Res. Tech.
— 2003. — V.60. — P.614-632.
41. S100B Protein may detect brain death development after severe traumatic brain injury / J.J. Egea-Guerrero, F. Murillo-Cabezas, E. Gordillo-Escobar, A. Rodríguez-Rodríguez, J. Enamorado-Enamorado, J. Revuelto-Rey, M. Pacheco-Sánchez, A. León-Justel, J.M. Domínguez-Roldán, A. Vilches-Arenas // J. Neurotrauma. — 2013. — V.30, N20.
— P.1762-1769.
42. S100B and NSE as useful postmortem biochemical markers of traumatic brain injury in autopsy cases / B. Ondruschka, D. Pohlers, G. Sommer, K. Schober, D. Teupser, H. Franke, J. Dressler // J. Neurotrauma. — 2013. — V.30, N22.
— P.1862-1871.
43. Barger S.W. S100 beta protects hippocampal neurons from damage induced by glucose deprivation / S.W. Barger, L.J. Van Eldik, M.P. Mattson // Brain Res. — 1995. — V.677.
— P.167-170.
44. Chen Y. Astrocytes and brain injury / Y. Chen, R.A. Swanson // J. Cereb. Blood Flow Metab. — 2003. — V.23.
— P.137-139.
45. Donato R. S100B protein in the nervous system and cardiovascular apparatus in normal and pathological conditions / R. Donato, C.W. Heizmann // Cardiovasc. Psychiat. Neurol.
— 2010. - V.92. - P.87-92.
46. Neuron-specific enolase and S100B in cerebrospinal fluid after severe traumatic brain injury in infants and children / R.P. Berger, M.C. Pierce, S.R. Wisniewski, P.D. Adelson, R.S.Clark, R.A. Ruppel, P.M. Kochanek // Pediatrics. — 2002.
— V.109, N2. — E31.
47. Sen J. S100B in neuropathology states: the CRP of the brain? / J. Sen, A. Belli // J. Neurosci. Res. — 2007. — V.15.
— P.1373-1380.
48. Michetti F. S100B protein in biological fluids: a tool for perinatal medicine / F. Michetti, D. Gazzolo // Clin. Chem.
— 2002. — V.48. — P.2097-2104.
49. Goncalves C.A. Biological and methodological features of the measurement of S100B, a putative marker of brain injury / C.A. Goncalves, M.C. Leite, P. Nardi // Clin. Biochem. — 2008.
— V.41. — P.755-763.
50. Serum transthyretin monomer as a possible marker of blood-to-CSF barrier disruption / N. Marchi, V. Fazio, L. Cucullo, K. Kight, T. Masaryk, G. Barnett, M. Vogelbaum, M. Kinter, P. Rasmussen, M.R. Mayberg, D. Janigro // J. Neurosci. — 2003.
— V.23, N5. — P.1949-1955.
51. On the release and half-life of S100B protein in the peripheral blood of melanoma patients / G.L. Ghanem, B. Loir, R. Morandini, F. Sales, D. Lienard, A. Eggermont, F. Lejeune // Int. J. Cancer. — 2001. — V.94, N4. — P.586-590.
52. S100B as a prognostic biomarker in outcome prediction for patients with severe traumatic brain injury / A. Goyal, M.D. Failla, C. Niyonkuru, K. Amin, A. Fabio, R.P. Berger, A.K. Wagner // J. Neurotrauma. — 2013. — V.30, N11.
— P.946-957.
53. Secondary insults following traumatic brain injury enhance complement activation in the human brain and release of the tissue damage marker S100B / B.M. Bellander, I.H. Olafs-son, P.H. Ghatan, H.P. Bro Skejo, L.O. Hansson, M. Wanecek, M.A. Svensson // Acta Neurochir. (Wien). — 2011. — V.153, N1. — P.90-100.
54. Serum S-100B protein monitoring in patients with severe traumatic brain injury / S. Korfias, G. Stranjalis, E. Bovi-atsis, C. Psachoulia, G. Jullien, B. Gregson, A.D. Mende-low, D.E. Sakas // Intens. Care Med. — 2007. — V.33, N2.
— P.255-260.
55. Update on protein biomarkers in traumatic brain injury with emphasis on clinical use in adults and pediatrics / E. Kovesdi, J. Luckl, P. Bukovics, O. Farkas, J. Pal, E. Czeiter, D. Szel-lar, T. Doczi, S. Komoly, A. Buki // Acta Neurochir. — 2010.
— V.152, N1. — P.1-17.
56. S100B is an important outcome predictor in traumatic brain injury / E.P. Thelin, L. Jahannesson, D. Nelson, B. Bellander // J. Neurotrauma. — 2013. — V.30. — P.519-528.
57. Classification accuracy of serum Apo A-I and S100B for the diagnosis of mild traumatic brain injury and prediction of abnormal initial head computed tomography scan / J.J. Bazar-ian, B.J. Blyth, H. He, S. Mookerjee, C. Jones, K. Kiechle, R. Moynihan, S.M. Wojcik, W.D. Grant, L.M. Secreti, W. Triner, R. Moscati, A. Leinhart, G.L. Ellis, J. Khan // J. Neurotrauma.
— 2013. — V.30, N20. — P.1747-1754.
58. Temporal profile of release of neurobiochemical markers of brain damage after traumatic brain injury is associated with intracranial pathology as demonstrated in cranial computerized tomography / M. Herrmann, S. Jost, S. Kutz, A.D. Ebert, T. Kratz, M.T. Wunderlich, H. Synowitz // J. Neurotrauma.
— 2000. — V.17, N2. — P.113-122.
59. Correlation of computed tomography findings and serum brain damage markers following severe head injury / A. Raabe, C. Grolms, M. Keller, J. Dohnert, O. Sorge, V. Seifert // Acta Neurochir. (Wien). — 1998. — V.140, N8.
— P.787-792.
60. Serum S-100B concentration provides additional information for the indication of computed tomography in patients after minor head injury: a prospective multicenter study / P. Biberthaler, U. Linsenmeier, K.J. Pfeifer, M. Kroetz, T. Mussack, K.G. Kanz, E.F. Hoecherl, F. Jonas, I. Marzi, P. Leucht, M. Jochum, W. Mutschler // Shock. — 2006. — V.25, N5.
— P.446-453.
61. S100B serum level predicts computed tomography findings after minor head injury / K. Muller, W. Townend, N. Biasca, J. Unden, K. Waterloo, B. Romner, T. Ingebrigtsen // J. Trauma.
— 2007. — V.62, N6. — P.1452-1456.
62. Unden J. A new objective method for CT triage after minor head injury — serum S100B / J. Unden, B. Romner // Scand. J. Clin. Lab. Invest. — 2009. — V.69. — P.13-17.
63. Circulating S100B is increased after bilateral femur fracture without brain injury in the rat / L.E. Pelinka, L. Szalay, M. Jafarmadar, R. Schmidhammer, H. Redl, S. Bahram // Br. J. Anaesth. — 2003. — V.91, N4. — P.595-597.
64. High serum S100B levels for patients without head injuries / A.E. Anderson, L.O. Hansson, O. Nilsson, R. Dijlai-Mer-zoug, G. Settergren // Neurosurgery. — 2001. — V.48, N6.
— P.1255-1260.
65. Serum S-100B and cleaved-tau are poor predictors of longterm outcome after mild traumatic brain injury / J. J.Bazarian, F.P. Zemlan, S. Mookerjee, T. Stigbrand // Brain Injury. — 2006. — V.20. — P.759-765.
66. S100 in mild traumatic brain injury / C. Nygren De Boussard, P. Fredman, A. Lundin [et al.] // Brain Injury. — 2004.
— V.18. — P.671-683.
67. Serum S100beta increases in marathon runners reflect extracranial release rather than glial damage / M. Hasselblatt, F.C. Mooren, N. von Ahsen Keyvani K, A. Fromme, K. Schwarze-Eicker, V. Senner, W. Paulus // Neurology. — 2004.
— V.62, N9. — P.1634-1636.
68. GFAP-BDP as an acute diagnostic marker in traumatic brain injury: Results from the prospective transforming research and clinical knowledge in traumatic brain injury study / D.O. Okonkwo, J.K. Yue, A.M. Puccio, D.M. Panczykowski, T. Inoue, P.J. McMahon, M.D. Sorani, E.L. Yuh, H.F. Lingsma, A.I. Maas, A.B. Valadka, G.T. Manley // J. Neurotrauma. — 2013. — V.30, N17. — P.1490-1497.
69. Galea E. Glial fibrillary acidic protein mRNA isotypes: Expression in vitro and in vivo / E. Galea, P. Dupouey, D.L. Feinstein // J. Neurosci. Res. — 1995. — V.41. — P.452-461.
70. Serum glial fibrillary acidic protein is a highly specific bio-marker for traumatic brain injury in humans compared with S-100B and neuron-specific enolase / M. Honda, R. Tsuruta, T. Kaneko, S. Kasaoka, T. Yagi, M. Todani, M. Fujita, T. Izumi, T. Maekawa // J. Trauma. — 2010. — V.69, N1. — P.104-109.
71. Glial fibrillary acidic protein in serum after traumatic brain injury and multiple trauma / L.E. Pelinka, A. Kroepfl, R. Schmidhammer, M. Krenn, W. Buchinger, H. Redl, A. Raabe // J. Trauma. — 2004. — V.57, N5. — P.1006-1012.
72. Elevated levels of serum glial fibrillary acidic protein breakdown products in mild and moderate traumatic brain injury are associated with intracranial lesions and neurosurgical intervention / L. Papa, L.M. Lewis, J.L. Falk, Z. Zhang, S. Silvestri, P. Giordano, G.M. Brophy, J.A. Demery, N.K. Dixit, I. Ferguson, M.C. Liu, J. Mo, L. Akinyi, K. Schmid, S. Mondello, C.S. Robertson, F.C. Tortella, R.L. Hayes, K.K. Wang // Ann. Emerg. Med. — 2012. — V.59, N6. — P.471-483.
73. Marangos P.J. Neuron specific enolase, a clinically useful marker for neurons and neuroendocrine cells / P.J. Marangos, D.E. Schmechel // Ann. Rev. Neurosci. — 1987. — V.10.
— P.269-295.
74. Neuron-specific enolase increases in plasma during and immediately after extracorporeal circulation / P. Johns-son, S. Blomquist, C. Luhrs, G. Malmkvist, C. Alling, J.O. Solem, E. Stahl // Ann. Thorac. Surg. — 2000. — V.69, N3.
— P.750-754.
75. Immunohistochemical localization of c-enolase in normal human tissues other than nervous and neuroendocrine tissues / H. Haimoto, Y. Takahashi, T. Koshikawa, H. Nagura, K. Kato // Lab. Invest. — 1985. — V.52, N3. — P.257-263.
76. Immunhistochemistry of neurone specific enolase with gamma subunit specific anti-peptide monoclonal antibodies / G.I. Murray, M.E. Duncan, W.T. Melvin, J.E. Fothergill // J. Clin. Pathol. — 1993. — V.46. — P.993-996.
77. Nonspecific increase of systemic neuron-specific enolase after trauma: Clinical and experimental findings / L.E. Pelinka, H. Hertz, W. Mauritz, N. Harada, M. Jafarmadar, M. Albrecht, H. Redl, S. Bahrami // Shock. — 2005. — V.24, N2. — P.119-123.
78. Johnsson P. Markers of cerebral ischemia after cardiac surgery / P. Johnsson // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. — 1996.
— V.10. — P.120-126.
79. Release of neuron specific enolase (NSE) in cerebrospinal fluid following experimental lesions of the rat brain / R. Steinberg, H. Scarna, A. Keller, J.F. Pujol // Neurochem. Int.
— 1983. — V.5. — P.145-151.
80. Ogata M. Neuron-specific enolase as an effective immuno-histochemical marker for injured axons after fatal brain injury / M. Ogata, O. Tsuganezawa // Int. J. Legal Med. — 1999.
— V.113. — P.19-25.
81. Serum neuron-specific enolase as a predictor of short-term outcome in children with closed traumatic brain injury / S. Bandyopadhyay, H. Hennes, M.H. Gorelick, R.G. Wells, C.M. Walsh-Kelly // Acad. Emerg. Med. — 2005. — V.12, N8.
— P.732-738.
82. Glial and neuronal proteins in serum predict outcome after severe traumatic brain injury / P.E. Vos, K.J. Lamers, J.C. Hendriks, M. van Haaren, T. Beems, C. Zimmerman, W. van Geel, H. de Reus, J. Biert, M.M. Verbeek // Neurology. — 2004.
— V.62, N8. — P.1303-1310.
83. Serum neuron-specific enolase, S100B, and myelin basic protein concentrations after inflicted and noninflicted traumatic brain injury in children / R.P. Berger, P.D. Adelson, M.C. Pierce, T. Dulani, L.D. Cassidy, P.M. Kochanek // J. Neurosurg.
— 2005. — V.103, suppl.1. — P.61-68.
84. Serum biomarker concentrations and outcome after pediatric traumatic brain injury / R.P. Berger, S.R. Beers, R. Richichi, D. Wiesman, P.D. Adelson // J. Neurotrauma. — 2007. — V.24, N12. — P.1793-1801.
85. Jackson P. The demonstration of new human brain-specific proteins by high-resolution two dimensional polyacrylamide gel electrophoresis / P. Jackson, R. J. Thompson // J. Neurol. Sci. — 1981. — V.49. — P.429-438.
86. Setsuie R. The functions of UCH-L1 and its relation to neurodegenerative diseases / R. Setsuie, K. Wada // Neurochem. Int. — 2007. — V.51. — P.105-111.
87. Evidence for an interaction between ubiquitin conjugating enzymes and the 26S proteasome / P. Tongaonkar, L. Chen, D. Lambertson, B. Ko, K. Madura // Mol. Cell Biol. — 2000.
— V.20, N13. — P.4691-4698.
88. Ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 as a biomarker for ischemic and traumatic brain injury in rats / M.C. Liu, L. Akinyi, D. Scharf, J. Mo, S.F. Larner, U. Muller, M.W. Oli, W. Zheng,
F. Kobeissy, L. Papa, X.C. Lu, J.R. Dave, F.C. Tortella, R.L. Hayes, K.K. Wang // Eur. J. Neurosci. — 2010. — V.31, N4.
— P.722-732.
89. Ubiquitin C terminal hydrolase is a novel biomarker in humans for severe traumatic brain injury / L. Papa, L. Akinyi, M.C. Liu, J.A. Pineda, J.J. Tepas 3rd, M.W. Oli, W. Zheng,
G. Robinson, S.A. Robicsek, A. Gabrielli, S.C. Heaton, H.J. Hannay, J.A. Demery, G.M. Brophy, J. Layon, C.S. Robertson, R.L. Hayes, K.K. Wang // Crit. Care Med. — 2010. — V.38, N1. — P.138-144.
90. Serum levels of ubiquitin C terminal hydrolase distinguish mild traumatic brain injury from trauma controls and are elevated in mild and moderate traumatic brain injury patients with intracranial lesions and neurosurgical intervention / L. Papa, L.M. Lewis, S. Silvestri, J.L. Falk, P. Giordano, G.M. Brophy, J.A. Demery, M.C. Liu, J. Mo, L. Akinyi, S. Mondello, K. Schmid, C.S. Robertson, F.C. Tortella, R.L. Hayes, K.K. Wang // J. Trauma Acute Care Surg. — 2012. — V.72, N5.
— P.1335-1344.
91. Biomarkers track damage after graded injury severity in a rat model of penetrating brain injury / J.S. Zoltewicz, S. Mondello, B. Yang, K.J. Newsom, F. Kobeissy, C. Yao, X.C. Lu, J.R. Dave, D.A. Shear, K. SchmidK, V. Rivera, T. Cram, J. Seaney, Z. Zhang, K.K. Wang, R.L. Hayes, F.C. Tortella // J. Neurotrauma. — 2013. — V.30, N13. — P.1161-1169.
92. Glial neuronal ratio: a novel index for differentiating injury type in patients with severe traumatic brain injury / S. Mondello, A. Jeromin, A. Buki, R. Bullock, E. Czeiter, N. Kovacs, P. Barzo, K. Schmid, F. Tortella, K.K. Wang, R.L. Hayes // J. Neurotrauma. — 2012. — V.29, N6. — P.1096-1104.
93. Biomarkers of primary and evolving damage in traumatic and ischemic brain injury: Diagnosis, prognosis, probing mechanisms, and therapeutic decision making / P.M. Kochanek, R.P. Berger, H. Bayir, A.K. Wagner, L.W. Jenkins, R.S. Clark // Curr. Opin. Crit. Care. — 2012. — V.14, N2. — P.135-141.
94. Myelin basic protein induces inflammatory mediators from primary human endothelial cells and blood-brain-barrier disruption: Implications for the pathogenesis of multiple sclerosis / T.G. D'Aversa, E.A. Eugenin, L. Lopez, J.W. Berman // Neuropathol. Appl. Neurobiol. — 2013. — V.39.
- P.270-283.
95. Simultaneous degradation of alphall- and betall-spectrin by caspase 3 (CPP32) in apoptotic cells / K.K. Wang, R. Posmantur, R. Nath, K. McGinnis, M. Whitton, R.V. Talanian, S.B. Glantz, J.S. Morrow // J. Biol. Chem. - 1998. - V.273, N35. - P.22490-22497.
96. Concurrent assessment of calpain and caspase-3 activation after oxygen-glucose deprivation in primary septo-hippocampal cultures / J.K. Newcomb-Fernandez, X. Zhao, B.R. Pike, K.K. Wang, A. Kampfl, R. Beer, S.M. DeFord, R.L. Hayes // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2001. - V.21, N11.
- P.1281-1294.
97. Temporal relationships between de novo protein synthesis, calpain and caspase 3-like protease activation, and DNA fragmentation during apoptosis in septo-hippocampal cultures / B.R. Pike, X. Zhao, J.K. Newcomb, K.K. Wang, R.M. Posmantur, R.L. Hayes // J. Neurosci. Res. - 1998. - V.52, N5. - P.505-520.
98. Serum concentrations of ubiquitin C terminal hydrolase-L1 and alphall-spectrin breakdown product 145 kDa correlate with outcome after pediatric TBI / R.P. Berger, R.L. Hayes, R. Richichi, S.R. Beers, K.K. Wang // J. Neurotrauma. - 2012.
- V.29, N1. - P.162-167.
99. Temporal profile and cell subtype distribution of activated caspase-3 following experimental traumatic brain injury / R. Beer, G. Franz, A. Srinivasan, R.L. Hayes, B.R. Pike, J.K. Newcomb, Z. Zhao, E. Schmutzhard, W. Poewe, A. Kampfl // J. Neurochem. - 2000. - V.75, N3. - P.1264-1273.
100. Accumulation of non-erythroid alpha II spectrin and calpain-cleaved alpha Il-spectrin breakdown products in cerebrospinal fluid after traumatic brain injury in rats / B.R. Pike, J. Flint, S. Dutta, E. Johnson, K.K. Wang, R.L. Hayes // J. Neurochem. - 2001. - V.78, N6. - P.1297-1306.
101. Clinical significance of alphaII-spectrin breakdown products in cerebrospinal fluid after severe traumatic brain injury / J.A. Pineda, S.B. Lewis, A.B. Valadka, L. Papa, H.J. Hannay, S.C. Heaton, J.A. Demery, M.C. Liu, J.M. Aikman, V. Akle, G.M. Brophy, J.J. Tepas, K.K. Wang, C.S. Robertson, R.L. Hayes //
J. Neurotrauma. — 2007. — V.24, N2. — P.354-366.
102. A novel marker for traumatic brain injury: CSF alphaII-spectrin breakdown product levels / N.C. Ringger, B.E. O'Steen, J.G. Brabham, X. Silver, J. Pineda, K.K. Wang, R.L. Hayes, L. Papa // J. Neurotrauma. —2004. — V.21, N10.
— P.1443-1456.
103. Cleaved-tau: a biomarker of neuronal damage after traumatic brain injury / S.P. Gabbita, S.W. Scheff, R.M. Menard [et al.] // J. Neurotrauma. — 2005. — V.22. — P.83-94.
104. The prognostic significance of the serum biomarker heart-fatty acidic binding protein in comparison with S100B in severe traumatic brain injury / B. Walder, X. Robin, M.M.L. Rebetez, J.C. Copin, Y. Gasche, J.C. Sanchez, N. Turck // J. Neurotrauma. — 2013. — V.30, N19. — P.1631-1637.
105. Heart-type fatty acid binding protein is an independent predictor of death and ventricular dysfunction after coronary artery bypass graft surgery / J.D. Muehlschlegel, T.E. Perry, K.Y. Liu, A.A. Fox, C.D. Collard, S.K. Shernan, S.C. Body // Anesth. Analg. — 2010. — V.111, N5. — P.1101-1109.
106. Use of serum biomarkers to predict cerebral hypoxia after severe traumatic brain injury / D.M. Stein, A.L. Lindell, K.R. Murdock, J.A. Kufera, J. Menaker, G.V. Bochicchio, B. Aarabi, T.M. Scalea // J. Neurotrauma. — 2012. — V.29, N6.
— P.1140-1149.
107. Identification of serum biomarkers in brain-injured adults: Potential for predicting elevated intracranial pressure / G. Hergenroeder, J.B. Redell, A.N. Moore, W.P. Dubinsky, R.T. Funk, J. Crommett, G.L. Clifton, R. Levine, A. Valadka, P.K. Dash // J. Neurotrauma. — 2008. — V.25, N2. — P.79-93.
108. Time course of intracranial hypertension after traumatic brain injury / N. Stocchetti, A. Colombo, F. Ortolano, W. Videtta, R. Marchesi, L. Longhi, E.R. Zanier // J. Neurotrauma.
— 2007. — V.24, N8. — P.1339-1346.
109. Serum brain biomarker level, neurocognitive performance, and self-reported symptom changes in soldiers repeatedly exposed to low-level blast: a breacher pilot study / C. M. Tate, K.K.W. Wang, S. Eonta, Y. Zhang, W. Carr, F.C. Tortella, R.L. Hayes, G.H. Kamimori // J. Neurotrauma. — 2013. — V.30, N19. — P.1620-1630.
Белошицкий В.В.1, Кобылецкий О.Я.2
1 Отдел нейротравмы, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев, Украина
2 Кафедра невропатологии и нейрохирургии, Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, Львов, Украина
Возможности биохимических биомаркеров как средство прогнозирования течения черепно-мозговой травмы
Ограничения существующих диагностических и прогностических средств побудили к поиску потенциальных биохимических биомаркеров черепно-мозговой травмы (ЧМТ). «Идеальный» биомаркер ЧМТ должен: 1) быть высоко чувствительным и специфичным при ЧМТ; 2) стратифицировать пострадавших в зависимости от тяжести травмы; 3) легко выявляться с помощью минимально инвазивных и недорогих методов; 4) обеспечивать информацию об объеме и механизмах повреждения головного мозга; 5) отражать прогрессирование заболевания и эффективность лечения; 6) обеспечивать возможность прогнозирования функциональных последствий травмы. Основными соединениями, которые можно использовать в качестве биомаркеров ЧМТ, могут быть кальций-связывающий белок S100B, убиквитиновая карбокситерминальная гидролаза L1 (ubiquitin carboxy-terminal hydrolase-L1 — UCH-L1), глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP), нейронспецифическая энолаза (NSE), продукты распада aII-спектрина (SBDP). Сегодня не существует идеальных биомаркеров, которые соответствовали бы большинству перечисленных требований. Некоторые из них имеют низкую чувствительность и низкую специфичность (NSE), либо высокую чувствительность и низкую специфичность (S100B); GFAP является высокоспецифичным маркером ЧМТ с потенциальной возможностью прогнозировать последствия тяжелой травмы, хотя его возможности при легкой или умеренной ЧМТ не выяснены. Кроме того, уровень GFAP отражает в основном наличие и объем очагового поражения, в то время как другие молекулы лучше отражают выраженность диффузного повреждения головного мозга (UCH-L1, SBDP). Сочетанное использование биомаркеров может иметь диагностическое и прогностическое значение при ЧМТ в клинических условиях. Свойства некоторых биомаркеров могут дополнять ограничения или недостатки других. Такие сочетания биомаркеров могут включать S100B, UCH-L1, GFAP, NSE, SBDP. Ключевые слова: черепно-мозговая травма, биомаркеры. Укр. нейрохiрург. журн. — 2015. — №1. — С. 4-15.
Поступила в редакцию 11.09.14. Принята к публикации 23.10.14.
Адрес для переписки: Белошицкий Вадим Васильевич, Отдел нейротравмы, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова, ул. Платона Майбороды, 32, Киев, Украина, 04050, e-mail: headinjury@ukr.net
Biloshytsky V.V.1, Kobyletsky O.Ya.2
1 Neurotrauma Department, Institute of Neurosurgery named after acad. A.P. Romodanov, NAMS of Ukraine, Kiev, Ukraine
2 Department of Neurology and Neurosurgery, Lviv National Medical University named after Danylo Halytsky, Lviv, Ukraine
Possibilities of biochemical biomarkers in prognosis of traumatic brain injury course
Limitations of available diagnostic and prognostic tools caused evaluation of potential biochemical biomarkers of traumatic brain injury (TBI). The "ideal" TBI biomarker should: 1) have highly sensitive and specific in TBI; 2) stratify the injured persons depending on TBI severity; 3) easily detected by a minimally invasive and inexpensive methods; 4) provide information about extent and mechanisms of brain damage; 5) reflect disease progression and treatment efficacy; 6) provide the ability to predict injury's functional consequences. The main compounds that can be used as TBI biomarkers are calcium-binding protein S100B, ubiquitin carboxy hydrolase L1 (ubiquitin carboxy-terminal hydrolase-Ll — UCH-L1), glial fibrillary acidic protein (GFAP), neuron-specific enolase (NSE), aII-spectrin decomposition products (SBDP). Today there are no ideal biomarkers that meet most of these requirements. Some of them are lowly sensitive and low specific (NSE), or highly sensitive and lowly specific (S100B); GFAP is a highly specific marker of TBI with potential to predict consequences of severe injury, although it's capabilities at mild or moderate TBI are not clear. Further more, GFAP level reflects mainly the presence and amount of focal lesions, where as other molecules better reflect the severity of diffuse brain injury (UCH-L1, SBDP). Combined use of biomarkers may have diagnostic and prognostic value at TBI in clinic. Properties of certain biomarkers can complement limitations or shortcomings of other biomarkers. Such combinations of biomarkers may include S100B, UCH-L1, GFAP, NSE, and SBDP. Key words: traumatic brain injury, biomarkers. Ukr Neyrokhir Zh. 2015; 1: 4-15.
Received, September 11, 2014. Accepted, October 23, 2014.
Address for correspondence: Vadym V. Biloshytsky, Neurotrauma Department, Institute of Neurosurgery named after acad. A.P. Romodanov, 32 Platona Mayborody St., Kiev, Ukraine, 04050, e-mail: headinjury@ukr.net
