CC BY
30
Орипнальна стаття = Original article = Оригинальная статья
УДК 612.015:577.152:616.831-001-036.17-06
Оцшка сироватковоУ концентраци убшв^ин-С-кшцевоУ гiдролази L1 як предиктора наслщюв тяжкоУ черепно-мозковоУ травми
Кобилецький О.Я.1, Бельська Л.М.2, Шевага В.М.1, Блошицький В.В.3
1 Кафедра невропатологи i нейрохiрурпт', Львiвський нацюнальний медичний унiверситет iMeHi Данила Галицького, Львiв
2 Вiддiл нейроiмунологiT, 1нститут нейрохiрургiT iM. акад. А.П. Ромоданова НАМН Укратни, Китв
3 Вщдтення нейротравми, 1нститут нейрохiрургiT iм. акад. А.П. Ромоданова НАМН Укратни, Китв
Над1йшла до редакцп 12.01.17. Прийнята до публ/кацИ 17.01.17.
Адреса для листування:
Блошицький В.В. Вддлення нейротравми, 1нститут нейрох/рургИ ¡м. акад. А.П. Ромоданова, вул. Платона Майбороди, 32, Ки/в, Укра/на, 04050, e-mail: headinjury@ ukr.net
Мета дослщження — вивчення можливостей визначення вмiCTy в сироватц кровi бюмаркера ушкодження нейрошв бтка уб^в^ин-С-кiнцевоí гiдролази L1 (UCH-L1) в прогнозуваннi наслiдкiв черепно-мозковоТ травми (ЧМТ).
Матерiали i методи. Проаналiзованi результати дiагностичних дослiджень i лiкувальних манiпуляцiй у 72 потерпших вiком вiд 16 до 76 роюв з тяжкою ЧМТ рiзного походження з оцiнкою ТТ наслщюв. Результати молекулярно-бiологiчного дослiдження (визначення концентраци бiлка UCH-L1 у сироватц кровi методом твердофазного iмуноферментного аналiзу — 1ФА з використанням наборiв виробництва "Sigma-Aldrich", USA у 1-шу добу пiсля тяжкоТ ЧМТ) порiвнювали з вiдповiдними даними у 10 умовно здорових донорiв. Наслiдки ЧМТ оцшювали за шкалою наслiдкiв Глазго (ШНГ) через 6 мiс тсля травми. Встановлено кореляцiю наслiдкiв ЧМТ з концентрашею UCH-L1 у сироватц кровi у 1-шу добу тсля травми.
Результати. За тяжкоТ iзольованоТ ЧМТ, при виключеннi супутнiх ушкоджень, iнтоксикацiТ та iнших причин непритомного стану, перевищення рiвня UCH-L1 у сироватц кровi порогового значення 29,5 нг/мл дозволяло з високою вiрогiднiстю прогнозувати смерть хворого (чутливiсть моделi 91,2%, специфiчнiсть — 94,7%). Перевищення концентраци бшка UCH-L1 у сироватц кровi у 1-шу добу тсля тяжкоТ ЧМТ порогового значення 15,2 нг/мл з високою вiрогiднiстю свщчило про появу через 6 мю тсля травми несприятливих наслщюв, в тому чи^ смертi та тяжкоТ швалщизацп (чутливiсть моделi 100%, специфiчнiсть — 86,7%).
Висновок. Визначення концентраци бюмаркера ушкодження нейрошв бтка UCH-L1 у сироватц кровi потерпших за тяжкоТ ЧМТ у 1-шу добу тсля травми дозволяе з високою вiрогiднiстю прогнозувати несприятливi наслщки травми, що виникають через 6 мю пiсля ушкодження. Ключовi слова: черепно-мозкова травма; прогноз; бюмаркери; UCH-L1.
Укра'шський нейрохiрургiчний журнал. — 2017. — №1. — С.24-32.
Evaluation of serum ubiquitin C-terminal hydrolase L1 as a predictor of severe traumatic brain injury outcomes
Oleg Y. Kobyletsky 1, Lyudmyla M. Bielska 2, Volodymyr M. Shevaha 1, Vadym V. Biloshytsky 3
1 Department of Neurology and Neurosurgery, Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv
2 Department of Neuroimmunology, Romodanov Neurosurgery Institute, Kyiv, Ukraine
3 Department of Neurotrauma, Romodanov Neurosurgery Institute, Kyiv, Ukraine
Received, January 12, 2017. Accepted, January 17, 2017.
Address for correspondence:
Vadym V. Biloshytsky, Department of Neurotrauma, Romodanov Neurosurgery Institute, 32 Platona Mayborody St., Kyiv, Ukraine, 04050, e-mail: [email protected]
The purpose of the study was to investigate the potential of determining the serum concentration of neuronal damage biomarker ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) for predicting the outcomes of traumatic brain injury (TBI). Methods. We analyzed the results of diagnostic tests and therapeutic interventions in 72 patients aged 16 to 76 years with severe traumatic brain injury of different origin with the assessment of its outcomes. The results of the molecular biological study (determining the UCH-L1 serum concentration by solid phase enzyme immunoassay — ELISA using sets of reagents Sigma-Aldrich, USA, on the 1st day after severe TBI) were compared with the analyzes of 10 healthy donors. The TBI outcomes were assessed by Glasgow Outcome Scale (GOS) in 6 months after injury. A correlation of severe TBI outcomes with UCH-L1 serum levels obtained on the 1st day after injury was evaluated. Results. In patients with isolated severe TBI, after exclusion of concomitant extracranial injuries, intoxication and other causes for unconsciousness, serum levels of UCH-L1 exceeding the cut-off value of 29.5 ng/ml indicated a high probability of patient's death (sensitivity of the model was 91.2 %, specificity — 94.7 %). The levels of serum UCH-L1 exceeding the cut-off value of 15.2 ng/ml on the 1st day after severe TBI was a marker of a high probability of unfavorable outcomes in 6 months after the trauma, which include death and severe disability (sensitivity of the model was 100 %, specificity — 86.7 %). Conclusion. The estimation of serum concentration of neuronal damage biomarker UCH-L1 in patients with severe TBI on the 1st day after injury demonstrated a high effectiveness for predicting the TBI outcomes in 6 months after injury.
Keywords: traumatic brain injury; prognosis; biomarkers; UCH-L1. Ukrainian Neurosurgical Journal. 2017;(1):24-32.
© Кобилецький О.Я., Бельська Л.М., Шевага В.М., Бтошицький В.В., 2017
Оценка сывороточной концентрации убиквитин-С-концевой гидролазы L1 как предиктора последствий тяжелой черепно-мозговой травмы
Кобылецкий О.Я.1, Бельская Л.Н.2, Шевага В.Н.1, Белошицкий В.В.3
1 Кафедра невропатологии и нейрохирургии, Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, Львов
2 Отдел нейроиммунологии, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев
3 Отделение нейротравмы, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев
Поступила в редакцию 12.01.17. Принята к публикации 17.01.17.
Адрес для переписки:
Белошицкий В.В. Отделение нейротравмы, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова, ул. Платона Майбороды, 32, Киев, Украина, 04050, e-mail: [email protected]
Цель исследования — изучение возможностей определения содержания в сыворотке крови биомаркера повреждения нейронов белка убиквитин-С-концевой гидролазы L1 (иСН^1) в прогнозировании последствий черепно-мозговой травмы (ЧМТ).
Материалы и методы. Проанализированы результаты диагностических исследований и лечебных манипуляций у 72 пострадавших в возрасте от 16 до 76 лет с тяжелой ЧМТ различного происхождения с оценкой ее последствий. Результаты молекулярно-биологического исследования (определение концентрации белка иСН^1 в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа — ИФА с использованием наборов производства ^дта-АИпсЬГ', США в 1-е сутки после тяжелой ЧМТ) сравнивали с соответствующими данными у 10 условно здоровых доноров. Последствия ЧМТ оценивали с помощью шкалы исходов Глазго (ШИГ) через 6 мес после травмы. Установлена корреляция исхода ЧМТ с концентрацией иСН^1 в сыворотке крови в 1-е сутки после травмы. Результаты. У пострадавших с тяжелой изолированной ЧМТ, при исключении сопутствующих повреждений, интоксикации и других причин потери сознания, превышение уровня иСН^1 в сыворотке крови порогового значения 29,5 нг/мл позволяло с высокой вероятностью прогнозировать смерть больного (чувствительность модели 91,2%, специфичность — 94,7%). Превышение концентрации белка иСН^1 в сыворотке крови в 1-е сутки после тяжелой ЧМТ порогового значения 15,2 нг/мл с высокой вероятностью свидетельствовало о возникновении через 6 мес после травмы неблагоприятных последствий, в том числе, смерти и тяжелой инвалидизации (чувствительность модели 100%, специфичность — 86,7%).
Вывод. Определение концентрации биомаркера повреждения нейронов белка иСН^1 в сыворотке крови пострадавших с тяжелой ЧМТ в 1-е сутки после травмы позволяет с высокой вероятностью прогнозировать неблагоприятные последствия травмы, которые возникают через 6 мес после повреждения.
Ключевые слова: черепно-мозговая травма; прогноз; биомаркеры;
исн-и.
Украинский нейрохирургический журнал. — 2017. — №1. — С.24-32.
Вступ. Черепно-мозкова травма (ЧМТ) е важли-вою й актуальною проблемою сусптьства i системи охорони здоров'я, що потребуе розв'язання. За даними статистики, щороку в УкраТш ЧМТ виявляють майже у 100 тис. потерптих. Частота внутршньочерепно'Т травми у 2008 р. становила 19,6 на 10 тис. населення [1]. Ц дан переконливо свщчать, що ЧМТ поадае про-вщне м^це серед причин летальност й швалщизацм працездатного населення як у розвинутих державах, так i в краТнах, що розвиваються й переживають перюд урбашзацп та iндустрiалiзацiТ [2, 3]. Важким тягарем для систем охорони здоров'я, бюджету рiзного рiвня та амей потерптих е наслщки ЧМТ [4].
Наслщки ЧМТ рiзноманiтнi й часто непередбачу-ваш. Важливим завданням, що набувае все бтьшого наукового й практичного значення, е розробка методiв Тх прогнозування. Точний прогноз наслщюв травми дасть змогу лiкаревi спткуватися з родичами потер-пшого на науково об^рунтованих засадах, а рщним потерпшого — бути готовими до майбутнього та давати згоду на застосування нових, ризикованих методiв лкування, що можуть спричиняти побiчнi реакци [5, 6]. Настання ери персоналiзованоТ медицини потребуе щентиф^аци хворих, стан яких, завдяки вчасно ви-
явленому ризику несприятливих наслщюв, потребуе застосування iндивiдуалiзованоí, бтьш штенсивноТ, в тому чи^ ранньоТ, реаб^тацп [7]. Ефективш методи прогнозування наслщюв ЧМТ корисш для органiзаторiв охорони здоров'я, осктьки дозволять порiвнювати реальш результати лкування з прогнозованими [5]. Так само, у галузi кл^чних дослщжень прогнозоваш результати ЧМТ можна використовувати для порiв-няння тд час випробування нових лкарських засобiв i методiв лкування [8, 9].
Проте, на думку багатьох дослщниюв, сучасш методи прогнозування наслщюв ЧМТ, зокрема, таю як ШКГ або калькулятори прогнозу IMPACT та CRASH, мають певш недолки й обмеження [5, 6, 8-12]. Це свщчить про необхщшсть подальшого пошуку шших, бтьш точних i надшних, шструмен^в прогнозування переб^у травматичного ушкодження головного мозку. Сьогодш бтьшють фахiвцiв у галузi нейротравматоло-ги вважають, що наступним кроком щодо полтшення ефективносп прогнозування стане впровадження й оцшка ефективностi визначення бiохiмiчних бюмар-керiв ЧМТ, зокрема, маркера ушкодження нейрошв убiквiтин-С-кiнцевоТ гiдролази L1 (ubiquitin carboxy-terminal hydrolase-L1, UCH-L1). За даними лтератури,
Стаття м'ютить рисунки, яю в'щображаються в друкован'1й версп у в'щт'1нках арого, в електронн'1й — у кольор'1.
рання поява UCH-L1 у перифершнш KpoBi при ЧМТ супроводжуе таю процеси гостроТ фази ушкодження, як кровотеча, мехашчний розрив ^тин, активацiя протеази кальпашу, вiдображае об'ем ушкодження популяцiï нервових ^тин i ступiнь порушення про-никностi гематоенцефалiчного бар'еру (ГЕБ) [13].
Визначення бiохiмiчних бiомаркерiв ЧМТ дозволяе не ттьки бiльш точно прогнозувати наслщки ушкодження, а й одержувати додаткову шформащю про особливосп його патогенезу, визначати показання до проведення нейровiзуалiзацiï за легко!' або сумшвноТ ЧМТ, дiагностувати внутрiшньочерепну травму за умови, коли нейровiзуалiзацiя неможлива, зокрема, у вщдалених мiсцевостях, в екстремальних умовах, тд час бойових дш [5, 7]. Бiльш докладно можливосп застосування бiохiмiчних бiомаркерiв, зокрема, бтка UCH-L1, в прогнозуваннi наслщюв ЧМТ наведенi нами ранiше [14].
Все зазначене зумовлюе своечаснiсть та акту-альнiсть дослiдження, спрямованого на вивчення можливостей визначення вмюту бюмаркера UCH-L1 у прогнозуваннi перебiгу й наслщюв ушкодження у потерпiлих за тяжкоТ ЧМТ.
Мета дослiдження — вивчити можливосп визначення вмюту в сироватц кровi бiомаркера ушкодження нейрошв бшка UCH-L1 та бшка S100B в прогнозуваннi наслiдкiв тяжкоТ ЧМТ.
Матерiали i методи дослщження. Проаналiзованi результати дiагностичних дослiджень i лкувальних манiпуляцiй у 72 потерптих вком вiд 16 до 76 роюв, у середньому (40,73±14,62) року, з тяжкою ЧМТ рiзного походження з оцшкою ÏÏ наслiдкiв. Жшок було 7 (7,2%), чоловiкiв — 65 (92,8%). Хворих лкували в нейрохiрур-гiчному вiддiленнi КомунальноТ мюькоТ клiнiчноï лiкарнi швидкоТ медичноТ допомоги м. Львова. Обстеження па-шен^в, встановлення клiнiчного дiагнозу, призначення медикаментозного лкування та визначення показань до хiрургiчного втручання здiйснювали за Протоколами надання медичноТ допомоги при ЧМТ, затвердженими Наказом МОЗ Укра'ши № 380 вщ 25.04.06 «Про за-твердження протоколiв надання медичноТ допомоги за спешальшстю «нейрохiрургiя». Також принципи лкувально^агностичного процесу в цiлому вщповЬ дали мiжнародно визнаним «Рекоменда^ям з ведення пашен^в з тяжкою черепно-мозковою травмою» (Brain Trauma Foundation, American Association of Neurological Surgeons, The Congress of Neurological Surgeons, 2007). Дослщження схвалене комiсiями з етики Львiвського нацюнального медичного унiверситету iменi Данила Галицького та 1нституту нейрохiрургiï iм. акад. А.П. Ромоданова НАМН Укра'ши.
У дослiдження включенi пашенти з клiнiчними ознаками тяжко!' iзольованоï ЧМТ (8 балiв i менше за ШКГ), госпiталiзованi впродовж 1-Ï доби пiсля травми, що давало змогу взяти кров для визначення концентраци бiомаркера ЧМТ бшка UCH-L1 у сироватцi в 1-шу добу пiсля травми; без поеднаноТ травми, зокрема, супутнiх ушкоджень м'яких тканин (^м м'яких тканин голови); за можливосп фiксацiï в 1-шу добу кл^чних, комп'ютернотомографiчних i лабораторних показниюв, що застосовують в калькуляторi прогнозу IMPACT, тоб-то, даних, що використовують в дослiдженнях з прогнозування наслщюв ЧМТ i мають найбiльшу прогнос-тичну значущють (вiк, руховий компонент ШКГ, реакшя зiниць на свiтло, наявнiсть ознак ппокси, артерiальна гiпотензiя, можливiсть безсумшвно дiагностувати ди-фузне або вогнищеве ушкодження головного мозку
вiдповiдно до критерив класифiкацiï ЧМТ Маршала; наявшсть субарахноТдального крововиливу за даними КТ; наявшсть етдурального об'емного утворення (ге-матоми) за даними КТ; концентрашя глюкози в кровi; концентрацiя гемоглобшу в кровi).
У дослiдження не включали пашен^в, законнi представники яких вщмовилися брати участь у до-слiдженнi; за наявностi травматичних екстракрашаль-них ушкоджень, крiм травми м'яких тканин голови; виражених супутшх захворювань (серцево-судинноТ системи, нирок, печiнки в стади декомпенсацiï); за не-можливост взяти кров для молекулярно-бiологiчного дослщження протягом 1-Ï доби пiсля травми.
Пащенти залежно вiд результатiв лкування та наслiдкiв для здоров'я, через 6 мю розподiленi на 4 групи за ШНГ: I — «смерть» (1 бал за ШНГ) — 36 потерптих, яким не вдалося врятувати життя i яю померли внаслщок травми; II — «значна швалщиза^я» (3 бали за ШНГ) — 8 потерптих, у яких залишились значш невролопчш ушкодження; III — «помiрна швалщиза-шя» (4 бали за ШНГ) — 18 пашен^в, у яких неповшстю вiдновлена працездатнiсть; IV — «вщновлення» (5 балiв за ШНГ) — 10 пашен^в, якi тсля проведеного лiкування повернулися до повноцшного життя.
Результати молекулярно-бiологiчного дослiдження (визначення концентраци бiлка UCH-L1 у сироватц кровi методом твердофазного iмуноферментного аналiзу — IФА з використанням наборiв виробництва "Sigma-Aldrich", США у 1-шу добу тсля тяжкоТ ЧМТ) порiвнювали з вiдповiдними даними у 10 умовно здоро-вих донорiв, вком вiд 27 до 51 роюв, жшок — 3 (30%), чоловшв — 7 (70%). Бток UCH-L1 у сироватц кровi донорiв не виявлений, що тдтверджуе iнформацiю в лiтературi про високу специфiчнiсть цього маркера ушкодження нейрошв. Це дало змогу не проводити статистичних порiвнянь з контрольною групою (умовно здоровими донорами).
Оцшювали кореляшю наслщюв ЧМТ з отриманими в 1-шу добу значеннями сироватковоТ концентраци UCH-L1.
Як референтний метод прогнозування наслщюв ЧМТ застосовували калькулятор прогнозу IMPACT, що працюе онлайн за штернет-адресою http://www. tbi-impact.org/?p=impact/calc#calcresults. Порiвняння ефективностi прогнозу за допомогою калькулятора IMPACT та визначення вм^ту UCH-L1 не входило в завдання ц i е1 публiкацiï.
Електронну базу первинних даних створено за допомогою програми електронних таблиць Microsoft Excel 2010. Аналiз даних проведений з використанням лщензшного пакета статистичного аналiзу Stata 12.
Результати дослщження. UCH-L1 у сироватц кровi виявлений у 1-шу добу в уах потерптих за iзо-льованоТ тяжкоТ ЧМТ. Концентрацiя UCH-L1 становила вщ 0,8 нг/мл у пацiента, у якого досягнуте вщновлення через 6 мю пiсля травми (5 балiв за ШНГ) до 63,0 нг/мл — у хворого, який помер (1 бал за ШНГ). У середньому (табл. 1), рiвень UCH-L1 у сироватц кровi становив (40,28±8,96) нг/мл у хворих, якi померли (1 бал за ШНГ), (21,74±3,92) нг/мл — у потерптих за значноТ швалщизаци через 6 мю пiсля травми (3 бали за ШНГ), (12,47±2,6) нг/мл — у пашен^в за помiрноï iнвалiдизацiï через 6 мю пiсля травми (4 бали за ШНГ), (1,48±0,62) нг/мл — у пашен^в, у яких досягнуте вщновлення у тi самi строки (5 балiв за ШНГ). Встановлена суттева (статистично значуща, p<0,0001) рiзниця мiж групами залежно вщ наслiдкiв травми, зокрема, значне тдви-
щення рiвня у сироватц кров иСН^1 у пацieнтiв за несприятливих наслщюв травми.
При аналiзi одержаних даних також вщзначена рiз-ниця рiвня показника UCH-L1 у сироватцi кровi в 1-шу добу пiсля травми мiж пацieнтами за дифузного та вог-нищевого ушкодження за критерiями КТ-класифiкацií ЧМТ Маршала в межах кожно' групи хворих. Зокрема, у хворих, як померли, (1 бал за ШНГ) концентрацiя UCH-L1 становила у середньому (37,21±5,94) нг/мл
— за вогнищево' травми та (51,03±9,82) нг/мл — за дифузного ушкодження головного мозку (р=0,0001); у потерпших за значно' iнвалiдизацií (3 бали за ШНГ)
— вщповщно (21,0±3,59) та (26,9±0) нг/мл (р=0,0001); за помiрноí iнвалiдизацií через 6 мю пiсля травми (4 бали за ШНГ) — (11,52±2,12) та (14,92±2,22) нг/мл (р=0,0001); при вiдновленнi через 6 мю пiсля травми (5 балiв за ШНГ) — (1,12±0,2з) та (2,03±0,65) нг/мл (р=0,0001).
Таким чином, результати дослщження свiдчили про достовiрне пiдвищення рiвня бiлка иСН^1 в кровi хворих за тяжко' ЧМТ, виражешсть якого залежала вщ виду ушкодження (вогнищеве або дифузне). Така рiзниця е статистично значущою як за параметричним (АЫОУА), так i непараметричним (Kruskal-Wallis test) критерiем, що дозволило зробити висновок про на-явнiсть зв'язку мiж типом ушкодження, ^ вiдповiдно, особливостями його патогенезу та ступенем тдви-щення у сироватцi рiвня UCH-L1 у 1-шу добу тсля ЧМТ. Ц результати вiдповiдають даним лiтератури. Бюмаркери ушкодження нейронiв, до яких належить иСН^1, е показниками переважно дифузно' травми головного мозку. Це зумовлене тим, що дифузне ушкодження внаслщок травми прискорення-уповшьнення характеризуються первинним порушенням мембран нейронiв, змiнами юнного гомеостазу i швидкою де-градашею цитоскелету нейронiв i клiтинних органел. Ц змiни супроводжуються порушеннями проникност
ГЕБ i швидкою появою в кровi нейрональних маркерiв, зокрема, иСН^1 [15-17].
Для подальшого аналiзу прогностичних можли-востей показника UCH-L1 ми застосували тдхщ, що найчастiше використовують в подiбних дослiдженнях. За даними ШНГ, пашенти розподiленi на двi групи: тi, якi померли (1 бал за ШНГ), i т^ якi вижили (2-5 балiв за ШНГ). Порiвняння концентраци бiохiмiчних бiомаркерiв ЧМТ у цих пацiентiв дозволяе оцшити ефективнiсть показникiв як шструмен^в прогнозування смертi або виживання хворого. 1ншим варiантом розподiлу пацiентiв е видшення таких груп — з несприятливи-ми наслiдками — смерть, вегетативний стан, тяжка швалщизашя (1-3 бала за ШНГ), та з сприятливими наслщками — помiрна швалщизашя, вiдновлення (4-5 балiв за ШНГ). При цьому оцшювали прогностичну ефектившсть показника щодо ймовiрностi виникнен-ня несприятливих або сприятливих наслщюв ЧМТ у конкретного хворого.
При дослщженш рiвня иСН^1 у сироватцi кровi хворих, як померли, i тих, якi вижили (табл. 2), вста-новлено, що у потерпших, як померли, цей показник перевищував такий у тих, як вижили, втричi i становив у середньому вщповщно (40,24±9,82) та (13,03±9,53) нг/мл (р=0,0001). Ця рiзниця статистично значуща як при оцшц з використанням параметричного (t-test), так i непараметричного (Mann-Whitney test) критерю Цi результати в цiлому вщповщають даним, одержаним iншими дослiдниками.
У табл. 3 показано середню концентрашю UCH-L1 в 1-шу добу тсля травми у сироватц кровi пашен^в за несприятливих або сприятливих наслщюв ЧМТ. У хворих за несприятливих наслщюв травми цей показник перевищував такий за сприятливих наслщюв у 3,3 разу i становив у середньому вщповщно (36,53±11,86) та (10,96±9,52) нг/мл (р=0,0001). Як i при оцiнцi за критерiем смерть/виживання, одержана рiзниця ста-
Таблиця 1. Вмют UCH-L1 у сироватцi кровi потерпiлих за тяжко' ЧМТ у 1-шу добу тсля травми залежно вщ наслщюв травми за даними ШНГ
Групи за ШНГ Смерть Значна iнвалiдизацiя Помiрна iнвалiдизацiя Вiдновлення
А Б А Б А Б А Б
Вогнищеве ушкодження 28 37,21±5,94 7 21±3,59 13 11,52±2,12 6 1,12±0,23
Дифузне ушкодження 8 51,03±9,82 1 26,9±0 5 14,92±2,22 4 2,03±0,65
Оцшка р (АЫС^А) 1 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001
Оц1нка р (Kruskal-Wallis test)1 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001
Разом 36 40,28±8,96 8 21,74±3,92 18 12,47±2,6 10 1,48±0,62
Оц1нка р (ANСVA)2 F=125,12, р<0,0001
Прим'пка. Р1зниця показник1в статистично значуща у пор1внянн1 з такою: 1 — за вогнищевого та дифузного ушкодження; 2 — за р1зних наслщюв травми; А — ктьюсть хворих; Б — вмкт бшка, нг/мл (М±т).
Таблиця 2. Вмют UCH-L1 у сироватцi кровi потерпiлих за тяжко' ЧМТ у 1-шу добу тсля травми залежно вщ и наслiдкiв (за критерiем смерть/виживання)
Пацieнти Кiлькiсть исн^1,
пацieнтiв нг/мл (М±т)
Я к1 померли 34 40,24±9,82
Я к1 вижили 38 13,03±9,53
Оцшка р (t-test) — 0,0001
Оц1нка р (Мапп-
Whitney test) 0,0001
Таблиця 3. Вмiст иСН^1 у сироватцi кровi потерпiлих за тяжко' ЧМТ у 1-шу добу тсля травми залежно вщ наслщюв травми (за критерiем несприятливих/сприятливих наслщюв)
Групи пащен^в Кiлькiсть пацiентiв исн^1, нг/мл (М±т)
За несприятливих насл1дк1в 42 10,96±9,52
За сприятливих наслщюв 30 36,53±11,86
Оц1нка р (t-test) — 0,0001
Оц1нка р (Мапп-Whitпey test) — 0,0001
тистично значуща як за параметричним (t-test), так i непараметричним (Mann-Whitney test) критерiем. Слщ зазначити, що виявленi закономiрностi, як i при роз-под^ пацiентiв за критерiем смерть/виживання, цшком вiдповiдали тенденцiям, описаним у л^ературк
У подальшому нами створено шдивщуальну про-гностичну модель наслiдкiв тяжкоТ ЧМТ. 1Т метою було прогнозування ймовiрного перебiгу травми на основi аналiзу iндивiдуальних показникiв бiохiмiчних бюмар-керiв кровi потерпiлого. Для оцшки дискримiнацiйноТ спроможностi моделi, тобто, ТТ здатностi стратифiкувати пацiентiв за прогностичними критерiями смерть/виживання та несприятливих/сприятливих наслщюв ЧМТ, застосований метод ROC-аналiзу (Receiver Operating Characteristic), що передбачав аналiз ROC-кривих або кривих помилок з обчисленням площi пiд кривою (Area Under the Curve — AUC) та визначенням оптимально)' точки вщачення (optimal cut-off value), у вп~чизняжй лiтературi — граничного, або порогового, значення. Цей показник характеризуе таке значення бiохiмiчного бю-маркера в 1-шу добу тсля травми, перевищення якого в конкретного патента дозволяе прогнозувати з най-бшьшою прогностичною точнiстю (чутливiстю та спе-цифiчнiстю) його перехiд до групи з пршим наслiдком через 6 мю пiсля травми (групи тих, як померли — при стратиф^ацп хворих за критерiем смерть/виживання або несприятливих наслщюв — при аналiзi за критерiем несприятливих/сприятливих наслiдкiв ЧМТ).
Суть методу ROC-аналiзу з адапташею до особли-востей нашого дослщження можна пояснити на основi його характеристики [18]. Автори розробили прогнос-тичну модель оцшки летальностi та функцюнального вiдновлення пiсля тяжкого i вкрай тяжкого iнсульту. Метод передбачае побудову граф^а чутливють-спе-цифiчнiсть, де кожнш точцi вiдповiдае одне з можли-вих значень предиктора (концентраци бiомаркера). Практичним завданням е визначення рiвня бiомаркера у сироватцi кровi в 1-шу добу пiсля травми, що свщчить про потенцiйно несприятливий наслщок ЧМТ. Пiд час обрання порогового значення слщ знайти оптималь-ний баланс мiж чутливiстю (спроможшсть виявляти пацiентiв з потенцiйно несприятливим наслщком без хибно-негативних результатiв) та специфiчнiстю (вщ-сутнiсть хибно-позитивних результа^в) предиктора. Якщо взяти високе порогове значення, наприклад, максимальний рiвень UCH-L1 у сироватц кровi, у на-шому дослiдженнi — 63 нг/мл, чутливють буде набли-жатися до 100%, проте, специфiчнiсть буде низькою, оскiльки при концентрацiТ UCH-L1 менше 63 нг/мл у багатьох хворих прогноз також буде несприятливим. Зворотну ситуацю спостер^атимемо за низького рiвня UCH-L1, наприклад, за мiнiмального показника, у на-шому дослiдженнi 0,9 нг/мл. Оптимальним пороговим значенням буде характерне для точки на кривш, де сума чутливост й специфiчностi предиктора щодо наслiдку ЧМТ е максимальною. Оптимальне порогове значення вщповщае найбшьш опуклiй частинi ROC-кривоТ. Площа пiд нею характеризуе прогностичну здатшсть предиктора. Максимальним значенням AUC
е 1. Для оцшки значень AUC застосовують експертну шкалу, за якою штервал AUC 0,9-1,0 вважають вщ-мшним, 0,8-0,9 — дуже хорошим, 0,7-0,8 — хорошим, 0,6-0,7 — середшм, 0,5-0,6 — незадовтьним.
Результати оцiнки прогностичноТ значущостi рiвня UCH-L1 у сироватцi кровi за критерiем смерть/виживання представленi на рис. 1 i в табл. 4.
Результати ROC-аналiзу свiдчать, що визначення концентраци у сироватц бшка UCH-L1 е чутливим i специфiчним методом прогнозування смертi потерт-лих за тяжкоТ ЧМТ. Порогове значення цього показника (cut-off value), при перевищенш якого спостер^ають достовiрне збшьшення летальних наслiдкiв, становило 29,5 нг/мл. Площа тд ROC-кривою 0,979, чутливють моделi — 91,2%, специфiчнiсть — 94,7%.
Результати оцшки прогностичноТ значущост рiвня UCH-L1 у сироватцi кровi за критерiем несприятливих/сприятливих наслщюв представленi на рис. 2 i в табл. 5. Як i при прогнозуваннi смертi або виживання потерптих пiсля тяжкоТ ЧМТ, дослщження рiвня у си-роватцi бшка UCH-L1 в 1-шу добу тсля травми вияви-лося чутливим i специфiчним методом прогнозування несприятливих (1-3 бали за ШНГ) або сприятливих (4-5 балiв за ШНГ) наслщюв у потерпiлих за тяжкоТ ЧМТ. Порогове значення цього показника (cut-off value), при перевищенш якого спостер^ають достовiрне збшьшення частоти несприятливих наслщюв, становило 15,2 нг/мл. Площа пщ ROC-кривою 0,958, чутливють моделi — 100%, специфiчнiсть — 86,7%.
Слщ зазначити, що в деяких спостереженнях (за високого й низького рiвня UCH-L1 у сироватц кров^
Рис. 1. Чутливiсть i специфичшсть визначення BMiCTy UCH-L1 у сироватц KpoBi потерпiлих за тяжкоТ ЧМТ у 1-шу добу тсля травми у np0rH03i наслщюв травми за критерieм смерть/виживання (порогове значення понад 29,5 нг/мл).
Таблиця 4. Порогове значення вм^ту UCH-L1 у сироватц кровi потерпiлих за тяжкоТ ЧМТ у 1-шу добу тсля травми залежно вщ наслщюв травми (за критерieм смерть/виживання)
Показник Порогове значення Чутлив^ть, % (95% Д1) Специфiчнiсть, % (95% Д1) Дiагностична точнiсть, % (95% Д1) Оцiнка адекватност моделi
UCH-L1, нг/мл Понад 29,5 91,2 (76,3-98,1) 94,7 (82,3-99,4) 93,1 (84,6-97,0) AUC=0,979 P<0,0001
6ioxiMi4Hi показники точно вщображали наслщки травми, у той час як прогноз, обчислений за даними кл^чних, шструментальних та лабораторних показ-ниюв, не повною мiрою вiдповiдав результатам ШНГ через 6 Mic пiсля травми.
Наводимо кл^чне спостереження пацieнтки за високого рiвня UCH-L1 у 1-шу добу пicля тяжко! ЧМТ.
Потерпша Д., 56 рокiв, доставлена машиною швид-ко! допомоги з роботи (виробнича травма), де виникло ушкодження голови внаслщок падiння з драбини ви-сотою близько 2 м. Пщ час гоcпiталiзацií в приймаль-ному вiддiленнi вiдзначено, що потерпша доступна контакту, адекватна, скаржиться на головний бшь. Дихання самостшне, ритмiчне, ЧД 24 за 1 хв. Пульс 112 за 1 хв, АТ 90/60 мм рт.ст. Жив^ симетричний, м'який, бере участь у диханш, небол^ний при пальпацп. За даними огляду чергових хiрурга й анестезюлога, ознаки травми органiв грудно! та черевно! порожнин не виявлеш. У потиличнiй дiлянцi забiйна рана м'яких тканин. Черговий нейрохiрург встановив дiагноз: вiдкрита ЧМТ, забiй головного мозку, забшна рана потилично! дшянки. Здiйcнено первинну хiрургiчну обробку рани. Потерпша гоcпiталiзована до реашма-цшно-анестезюлопчного вiддiлення. Слiд зазначити, що тд час оцiнки прогнозу в пером години пicля гос-пiталiзацií за допомогою калькулятора IMPACT данi не можна вважати поганими за вщносно задовшьних клiнiчних, комп'ютернотомографiчних i лабораторних показниюв стану пацieнтки (виконання шструкцш, реакцiя обох зiниць на св™о, вiдcутнicть гiпокcií, дифузне ушкодження IV типу, субарахно!дальний крововилив за даними КТ, вщсутшсть епiдурального крововиливу, вмют глюкози в кровi 7,0 ммоль/л, ге-моглобiну — 120 г/л). Прогноз калькулятора IMPACT вщносно ймовiрноcтi cмертi й несприятливого наcлiдку вщповщно 23 i 37% — при використанш центрально! моделi калькулятора, 37 i 50% — розширено! моделi (клiнiчнi данi + КТ), 21 i 40% —лабораторно! моделi калькулятора IMPACT (кл^чш данi + КТ + деяк данi лабораторних дослщжень).
Через 6 год пicля гоcпiталiзацií пiд час огляду черговий терапевт вщзначив, що за формальних оз-нак cвiдомоcтi з'явилася неадекватнicть поведшки. У подальшому стан пацieнтки с^мко погiршувавcя. Нейрохiрург констатував тяжкий стан, кому II. Зшиц D=S, помiрно розширенi, фотореакцií та корнеальнi рефлекси пригшчеш. На больовi подразники не реагуе. Рухова активнicть у юнщвках вiдcутня. Позитивний симптом Бабiнcького лiворуч. Гемодинамiка нестабшь-на з тенденшею до зниження артерiального тиску (АТ). За даними КТ головного мозку виявлеш множинш дрiб-нi контузшш крововиливи переважно в правих лобовм, тiм'янiй та cкроневiй частках, набряк головного мозку. Через вщсутшсть локально! гематоми з вираженим мас-ефектом показання до виконання нейрохiрургiч-ного втручання не встановлеш. Проведене бiохiмiчне дослщження бiомаркерiв ЧМТ. Концентрацiя UCH-L1 у сироватц кровi становила 60,5 нг/мл (одне з най-бiльших значень у нашому доcлiдженнi). Такий рiвень
UCH-L1 суттево перевищував вcтановленi нами поро-говi значення як щодо прогнозу cмертi хворого (29,5 нг/мл), так i несприятливих наcлiдкiв (15,2 нг/мл).
У подальшому (13 год тсля гоcпiталiзацií) стан хворо! був вкрай тяжким, кома II—III. Вщзначеш атошя, арефлекciя. Проведена штучна вентиляцiя легень. Пульс 120 за 1 хв. Нестабшьшсть гемодинам^и: АТ 70-100/40 мм рт. ст. тдтримували шляхом внутрш ньовенно! шфузм вазопреcорiв (дофамiн). Заходи iнтенcивноí терапи та реанiмацií виявилися неефек-тивними, стан хворо! попршувався, через 57 год тсля гоcпiталiзацií вона померла.
Аналiзуючи наведене клiнiчне спостереження, зу-пинимося на кiлькох моментах. Високий рiвень UCH-L1 вiдображував тяжкicть ушкодження головного мозку, стану хворо!, переб^ хвороби, що характеризувався с^мким попршенням, i, зрештою, наcлiдок травми — смерть. Такий високий рiвень UCH-L1 е показником негативного прогнозу за даними уах дослщжень при ЧМТ, так само як i за результатами нашого статис-тичного аналiзу. З iншого боку, за клЫчними даними пацiентка належала до категори потерпiлих, яких в нейротравматологiчнiй лiтературi називають «хвор^ якi говорять i погiршуютьcя (patients who talk and deteriorate)» або «хвор^ якi говорять i вмирають (patients who talk and die)». За повщомленнями шших авторiв [14], така висока концентрашя UCH-L1 вини-кае в найгостршому перiодi тяжко! ЧМТ, зокрема, вже протягом першо! години. Вважаемо, що вдосконалення визначення вмюту бiомаркерiв ЧМТ в перифершнш
UCH-L1, ng/ml
СП с 0) от
100
80
60
40
20
- Я Sensitivity: 100,0 Ч Specificity: 86,7 I Criterion : >15,2
AUC = 0,958
1
-
, , , , , , , , , , , , , , , I
20
40 60 100-Specificity
80
100
Рис. 2. Чутливють i cпецифiчнicть визначення вмюту UCH-L1 у cироватцi кровi потерпiлих за тяжко! ЧМТ у 1-шу добу тсля травми щодо прогнозу наслщюв травми за критерiем несприятливих/ сприятливих наслщюв (порогове значення понад 15,2 нг/мл).
Таблиця 5. Порогове значення вмюту UCH-L1 у сироватц кровi потерпiлих за тяжко! ЧМТ у 1-шу добу тсля травми залежно вщ наслщюв травми (за критерiем несприятливих/сприятливих наcлiдкiв)
Показник Порогове значення Чутливкть, % (95% Д1) Специфiчнiсть, % (95% Д1) Дiагностична точшсть, % (95% Д1) Оцшка адекватност моделi
UCH-L1, нг/мл Понад 15,2 100 (91,6-100) 86,7 (70,3-94,7) 94,4 (86,6-97,8) AUC=0,958 P<0,0001
кров^ зокрема експрес-методiв Тх дiагностики до-поможе своечасно дiагностувати тяжке ушкодження головного мозку, придшити таким хворим бiльшу увагу та застосувати бшьш iнтенсивнi персоналiзованi лiкувальнi пiдходи.
В iншому ключному спостереженнi у пацiента вiдзначений низький рiвень UCH-L1 у 1-шу добу тсля ЧМТ.
Хворий А., 29 роюв, травма голови виникла при падшш з висоти власного зросту, перед тим вживав алкоголь. Перебував вдома, був контактний. Приблизно через 14 год стан попршився, втратив свщом^ть, доставлений у стацюнар машиною швидкоТ допомоги. Пщ час госпiталiзацiï алкоголь в кровi не виявлений. Огляд нейрохiрурга: стан тяжкий. Дихання самоспйне, ритмiчне, ЧД 16 за 1 хв. Пульс 86 за 1 хв, АТ 170/100 мм рт.ст. Жив^ симетричний, м'який, бере участь у диханш, неболюний при пальпаци. Невролопчно: кома, на больовi подразники реагуе нецiлеспрямованими рухами (патолопчне згинання). Перiодично виникае психомоторне збудження. Зшиц D=S, фотореакцiï пригшчеш, розбiжна косоокiсть. Обличчя симетричне. Сухожильш й перiостальнi рефлекси D=S, пожвавлеш. Симптом Бабiнського сумнiвний лiворуч. Меншгеальш симптоми негативнi.
Клiнiчний дiагноз: закрита ЧМТ, забш головного мозку, двобiчна субдуральна гематома, перелом склепшня черепа, садна, забоТ м'яких тканин обличчя. Розпочато тдготовку до операцп видалення гематоми. Взята кров для визначення бiохiмiчних бiомаркерiв ЧМТ. Концентрашя UCH-L1 у сироватцi кровi становила 0,8 нг/мл (найнижче значення у нашому дослщженш). Такий рiвень UCH-L1 був значно меншим за встанов-леш нами пороговi значення як щодо прогнозу смертi хворого (29,5 нг/мл), так i несприятливих наслщюв (15,2 нг/мл), що свщчило про високу вiрогiднiсть спри-ятливих наслщюв.
Прогноз калькулятора IMPACT щодо ймовiрностi смертi та несприятливого наслiдку у патента стано-вив 48 i 72% — при використанш центрально!' моделi калькулятора, 38 i 65% — розширеноТ моделi (клiнiчнi дат + КТ), 24 i 49% — лабораторной' моделi IMPACT (клЫчш данi + КТ + деяк лабораторнi данi). Цей прогноз обчислений на пiдставi аналiзу таких кл^чних, комп'ютернотомографiчних i лабораторних показниюв стану пацiента: патологiчне згинання, вщсутшсть реакци обох зiниць на св™о, вiдсутнiсть гiпоксiï та артерiальноï ппотензи, евакуйоване об'емне ушкодження за даними КТ, вщсутшсть субарахноТдального крововиливу та етдурального крововиливу за даними КТ, вмют глюкози в кровi 7,5 ммоль/л, гемоглобiну 162 г/л. Одержат дат свщчили про високу вiрогiднiсть несприятливого наслiдку ЧМТ у цього патента.
Виконано операцiю — двобiчну кранiектомiю, видалення двобiчних субдуральних гематом. Пщ час операцiï евакуйовано по 35 см3 згортюв кровi в обох скронево-тiм'яних дiлянках. П^ля видалення гематом вiдзначено пульсацiю мозку. П^ля операцiï спостерЬ гали позитивну динамку. На тлi психомоторного збудження порушення свщомост регресувало до ступеня приглушення, патент почав виконувати прост шс-трукци, вимовляти просп фрази. Вогнищевi симптоми вiдсутнi, меншгеальш — помiрно вираженi. У подаль-шому стан пацiента поступово покращувався. Через 3 тиж пiсля травми патент активний в межах палати й вщдшення («самостiйно сiдае, встае»). Свiдомiсть ясна, доступний контакту. Зшиц D=S, спонтанний
горизонтальний нiстагм — поодинок поштовхи, слаб-кiсть конвергенцп. Обличчя симетричне. Сухожильнi й перюстальш рефлекси D=S, патологiчнi неврологiчнi знаки вщсутш. Сумнiвний двобiчний симптом Кершга. Пацiент виписаний у вiдносно задовшьному станi для продовження лiкування у невролога за мюцем прожи-вання. Наслщок травми, визначений за ШНГ через 6 мю пiсля госпiталiзацiï, вiдповiдав вiдновленню.
Отже, результат дослщження бiохiмiчного бюмар-кера ЧМТ бшка UCH-L1 виявився в цьому спостере-женш бiльш точним предиктором наслщку ушкодження головного мозку, нiж загальноприйнят^ насамперед, клiнiчнi, критерп. Загрозливий кл^чний стан пацiента був спричинений гострим стисканням головного мозку двобiчною субдуральною гематомою. Проте, вщносно невеликий об'ем крововиливiв з обох боюв, Тх швидке повне видалення, вщсутшсть тяжкого забою з ушкодженням речовини головного мозку зумовили позитивний кл^ч-ний переб^ травми. Вiдсутнiсть значного дифузного та вогнищевого ушкодження головного мозку пщтверджена як значеннями бiомаркерiв ЧМТ у периферiйнiй кровi, так i наявнютю «свiтлого промiжку», упродовж якого патент перебував у ясшй свiдомостi.
Обговорення результатiв. Прогнозування на-слiдкiв ЧМТ можливе шляхом визначення концентраци бiохiмiчних бiомаркерiв, зокрема, UCH-L1, у сироватш кровi в 1-шу добу тсля тяжкоТ ЧМТ. Цей бшок з'являвся в перифершнш кровi всiх потерпiлих за тяжкоТ ЧМТ у нашому дослщженш, ступiнь тдвищення його рiвня вiдображав наслiдки травми, визначеш за ШНГ через 6 м^ пiсля госпiталiзацiï. Це тдтверджуе висловле-не багатьма дослiдниками припущення, що UCH-L1 е раншм предиктором кл^чних наслiдкiв ЧМТ. При цьому такий аналiз застосовували шляхом звичайного взяття кровi у тяжко хворих, що дозволяе при розробш вщповщних експрес-тестiв визначати тяжкiсть травми i прогноз на мюш пригоди або за неможливосп про-ведення нейровiзуалiзацiï (вiддалена вiд лiкувальних закладiв мюцевють, надзвичайнi ситуац^', бойовi дiï). За подiбних обставин сортування пацiентiв i визначення шдивщуальноТ лiкувальноï тактики набувае суттевого значення.
Оскшьки за даними л^ератури, UCH-L1 е висо-коспецифiчним маркером ушкодження нейрошв, данi нашого дослщження свiдчать, що у пацiентiв з висо-кими його значеннями в сироватш кровi нейрональне ушкодження було суттевим i робило значний внесок у тяжюсть |'х клiнiчного стану та наслщки травми. У той же час, при стратифкаци пашен^в за КТ-класифiка-цiею ЧМТ Маршала, у бшьшосп з них (54 з 72) вияв-ленi вогнищевi ушкодження. Це свiдчило про те, що бiохiмiчнi бiомаркери можуть бшьш точно вщображати патофiзiологiчнi особливостi ЧМТ порiвняно з iснуючи-ми сьогодш шкалами та засобами прогнозування.
Результати нашого дослщження в цiлому тд-тверджують данi iнших авторiв щодо дiагностичних i прогностичних можливостей визначення бюмаркера UCH-L1 за тяжкоТ ЧМТ.
Зокрема, J.Y. Lee i ствавтори [19] показали, що концентрашя у сироватш цього бiлка за тяжкоТ ЧМТ (3-5 балiв за ШКГ), визначена тд час госпiталiзацiï, достовiрно перевищувала цей показник у потерпших за легко!' травми (13-15 балiв за ШКГ) у 439,1 разу i становила у середньому вщповщно 35,13 i 0,08 нг/мл. При аналiзi наслщюв травми автори вщзначали, що рiвень UCH-L1 становив у середньому 92,91 нг/мл — у пашен^в, яю померли, та 1,47 нг/мл — у тих, яю
вижили. Порогове значення UCH-L1 за несприятли-вих наслщюв ЧМТ становило 0,96 нг/мл (чутливють 78%, специфнчшсть — 96%). L. Papa i ствавтори [20] вщзначили, що за тяжко! ЧМТ (ШКГ 8 балiв i менше) концентрацiя бiлка UCH-L1 була ще бiльшою у спин-номозковiй рщиш шлуночкiв мозку, перевищуючи у середньому 150 нг/мл — у хворих, як померли, у тих, як вижили, вона не перевищувала 100 нг/мл.
У потерпших з ЧМТ, як перебували в комi, E. Czeiter i спiвавтори [5] вщзначали, що рiвень UCH-L1 у сироватц кровi пiсля госпiталiзацií становив вщ 0,026 до 19,773 нг/мл, у середньому 2,551 нг/мл. До юнця 1-í доби пiсля травми цей показник зменшувався i становив вщ 0,025 до 11,370 нг/мл, у середньому 1,698 нг/мл. При цьому порогове значення в прогнозуванш леталь-носп через 6 мю пiсля травми становило 1,279 нг/мл (чутливють 61,9%, специфiчнiсть — 87,5%). Автори дшшли висновку, що !х попереднi данi пiдкреслюють значнi можливосп визначення бiохiмiчних бiомаркерiв у прогнозуванш наслщюв ЧМТ, такi дослiдження, поряд з загальноприйнятими методами (калькуляторами прогнозу ЧМТ), значно пщвищують ефектившсть комплексного прогнозування. Ми спробуемо пояснити одержан нами бiльш висок середнi значення рiвня UCH-L1 i пороговi значення для прогнозування летальносп й несприятливих наслiдкiв ЧМТ.
У 2015 р. J. Li i ствавтори [21] опубл^ували систематичний огляд i мета-аналiз роб^ з вивчення концентраци у сироватцi UCH-L1 як бюмаркера ЧМТ. Для опрацювання було в^браш 11 обсервацiйних дослiджень, у тому чи^ 9 випадок-контроль i 2 ви-падок-перехресних дослiджень, що включали 1138 потерпших з ЧМТ i 1373 пащен^в контрольно! групи. Мета-аналiз проведений у 5 дослщженнях випадок-контроль, що включали 673 потерпших з ЧМТ, i 1004 контрольш аналiзи. Автори дшшли висновку, що рЬ вень UCH-L1 у сироватц кровi значно пiдвищувався у потерпших при ЧМТ, що тдтвердило роль цього бшка як бюмаркера травматичного ушкодження головного мозку. Проаналiзованi дослiдження, проведенi у потерпших за тяжко! та легко! ЧМТ, вмют UCH-L1 у сироватц кровi у 1-шу добу пiсля травми становив вщ 0,7-2,0 до 44,5 нг/мл.
Вважаемо за потрiбне окремо пояснити високу достовiрнiсть виявлених нами змш рiвня UCH-L1 за-лежно вщ наслiдкiв травми, а також високу чутливють i достовiрнiсть порогових значень показника щодо прогнозування летальних i несприятливих наслщюв. На нашу думку, причиною цього е встановлеш нами суворi критерií включення у дослщження. По-перше, ми включали у дослщження потерпiлих з iзольованою ЧМТ i не включали потерпших з поеднаною травмою, нав^ь за супутнього ушкодження м'яких тканин О^м м'яких тканин голови). По-друге, у дослщження включали потерпших, у яких були наявш вс клiнiчнi, комп'ютернотомогрaфiчнi i лабораторш показники, що застосовують в кaлькуляторi прогнозу IMPACT. По-трете, у дослщження включали потерпiлих, у яких можна було безсумшвно дiaгностувaти дифузне або вогнищеве ушкодження головного мозку вщповщно до критерiíв КТ-клaсифiкaцií ЧМТ Маршала. Все це тдви-щувало результатившсть дiaгностики, сприяло ретель-ному вщбору хворих з дiaгнозом тяжко!' iзольовaноí ЧМТ i унеможливлювало включення пащетчв з неуточ-неними або сумшвними даними, наприклад, порушен-ням свщомосп нетравматичного г'енезу. Впевненi, що подальшл дослiдження дозволять розробити методики з
застосуванням бiохiмiчних бiомаркерiв, що забезпечать диференшювання ЧМТ i прогнозування !! наcлiдкiв на тлi супутшх ушкоджень i захворювань.
Результати дослщження впровадженi в роботу нейрохiрургiчного вщдтення Комунально! мicькоí клiнiчноí лiкарнi швидко! медично! допомоги м. Львова та вщдшення нейротравми ¡нституту нейрохiрургií iм. акад. А.П. Ромоданова НАМН Укра!ни м. Киева.
Висновок. Визначення концентраци бюмаркера ушкодження нейрошв бiлка UCH-L1 в сироватц кровi потерпiлих за тяжко! ЧМТ в 1-шу добу тсля травми дозволяе з високою ефектившстю прогнозувати на-cлiдки травми через 6 мю пicля не!. У потерпших за тяжко! iзольованоí ЧМТ, при виключенш cупутнiх ушкоджень, штоксикацпта iнших причин непритомного стану, перевищення рiвня UCH-L1 у сироватц кровi порогового значення 29,5 нг/мл дозволяло з високою вiрогiднicтю прогнозувати смерть хворого (чутливють моделi 91,2%, cпецифiчнicть — 94,7%). Перевищення концентраци бшка UCH-L1 у сироватц кровi в 1-шу добу тсля тяжко! ЧМТ порогового значення 15,2 нг/мл з високою вiрогiднicтю свщчило про виникнення через 6 мю тсля травми несприятливих наслщюв, зокрема, смерт та тяжко! швалщизаци (чутливicть моделi 100%, cпецифiчнicть — 86,7%).
Список л1тератури
1. Лехан В.М. Особливост ешдемюлогм черепно-мозково! травми в Укра!нi / В.М. Лехан, А.П. Гук // Укра!на. Здоров'я наци. — 2010. — №2. — С.7-14.
2. Glucocorticoids aggravate retrograde memory deficiency associated with traumatic brain injury in rats / X. Chen, K.L. Zhang, S.Y. Yang, J.F. Dong, J.N. Zhang // J. Neurotrauma.
— 2009. — V.26, N2. — P.253-260.
3. Langlois I. Traumatic brain injury in the United States: emergency department visits, hospitalizations, and deathes / I. Langlois, W. Rutland-Brown, K. Thomas. — Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Injury Prevention, and Control, 2005.
4. Motor and cognitive function evaluation following experimental traumatic brain injury / S.T. Fujimoto, L. Longhi, K.E. Saatman, V. Conte, N. Stocchetti, T.K. McIntosh // Neurosci. Biobehav. Rev. — 2004. — V.28, N4. — P.365-378.
5. Brain injury biomarkers may improve the predictive power of the IMPACT outcome calculator / E. Czeiter, S. Mondello, N. Kovacs [et al.] // J. Neurotrauma. - 2012. - V.29. - P. 1770-1778.
6. Multivariate outcome prediction in traumatic brain injury with focus on laboratory values / D.W. Nelson, A. Rudehill, R.M. MacCallum, A. Holst, M. Wanecek, E. Weitzberg, B.M. Bellander // J. Neurotrauma. — 2012. — V.29, N17. — P.2613-2624.
7. Lo T.M. Combining coma score and serum biomarker levels to
predict unfavorable outcome following childhood brain trauma / T.M. Lo, P.A. Jones, R.A. Minns // J. Neurotrauma. — 2012.
— V.29, N12. — P.2139-2145.
8. Predicting outcome after traumatic brain injury: practical prognostic models based on large cohort of international patients / P. Perel, M. Arango, T. Clayton, P. Edwards, E. Komolafe, S. Poccock, I. Roberts, H. Shakur, E. Steyerberg, S. Yutthakasemsunt // Br. Med. J. — 2008. — V.336, N7641.
— P.425-429.
9. Predicting outcome after traumatic brain injury: development and international validation of prognostic scores based on admission characteristics / E. W. Steyerberg, N. Mushkudiani, P. Perel, I. Butcher, J. Lu, G.S. McHugh, G.D. Murray, A. Marmarou, I. Roberts, J.D. Habbema, A.I. Maas // PLoS Med. — 2008.
— V.5, N8. — Article e165.
10. Rowley G. Reliability and accuracy of the Glasgow Coma Scale with experienced and inexperienced users / G. Rowley, K. Fielding // Lancet. — 1991. — V.337, N8740. — P.535-538.
11. The predictive value of field versus arrival Glasgow Coma Scale score and TRISS calculations in moderate to severe traumatic brain injury / D.P. Davis, J.A. Serrano, G.M. Vilke, M.J. Sise, F. Kennedy, A.B. Eastman, T. Velky, D.B. Hoyt // J. Trauma.
— 2006. — V.60, N5. — P.985-990.
12. Classification of traumatic brain injury for targeted therapies /
K.E. Saatman, A.C. Duhaime, R. Bullock, A. Maas, A. Valadka, G. Manley // J. Neurotrauma. — 2008. — V.25, N7. — P.719-738.
13. Biomarkers track damage after graded injury severity in a rat model of penetrating brain injury / J.S. Zoltewicz, S. Mondello, B. Yang, K.J. Newsom, F. Kobeissy, C. Yao, X.C. Lu, J.R. Dave, D.A. Shear, K. Schmid, V. Rivera, T. Cram, J. Seaney, Z. Zhang, K.K. Wang, R.L. Hayes, F.C. Tortella // J. Neurotrauma. — 2013.
— V.30, N13. — P.1161-1169.
14. Бтошицький В.В. Можливост бiохiмiчних бiомаркерiв як засобiв прогнозування при черепно-мозковш травмi / В.В. Бтошицький, О.Я. Кобилецький // Укр. нейрохiрург. журн.
— 2015. — №1. — С.4-15.
15. Neuron-specific enolase and S100B in cerebrospinal fluid after severe traumatic brain injury in infants and children / R.P. Berger, M.C. Pierce, S.R. Wisniewski, P.D. Adelson, R.S. Clark, R.A. Ruppel, P.M. Kochanek // Pediatrics. — 2002. — V.109, N2. — Article E31.
16. Bramlett H.M. Pathophysiology of cerebral ischemia and brain trauma: similarities and differences / H.M. Bramlett, W.D. Dietrich // J. Cereb. Blood Flow Metab. — 2004. — V.24, N2.
— P.133-150.
17. Glial neuronal ratio: a novel index for differentiating injury type in patients with severe traumatic brain injury / S. Mondello, A. Jeromin, A. Buki, R. Bullock, E. Czeiter, N. Kovacs, P. Barzo, K. Schmid, F. Tortella, K.K. Wang, R.L. Hayes // J. Neurotrauma.
— 2012. — V.29, N6. — P.1096-1104.
18. Прогностическая модель оценки летальности и функционального восстановления после тяжелого и крайне тяжелого инсульта / И.В. Сидякина, С.В. Царенко, О.Р. Добрушина, И.В. Каледина, А.П. Маневский, Т.В. Шаповаленко, К.В. Лядов // Неврол. журн. — 2016. — Т.17, №2. — С.10-14.
19. A role of serum-based neuronal and glial markers as potential predictors for distinguishing severity and related outcomes in traumatic brain injury / J.Y. Lee, C.Y. Lee, H.R. Kim, C.H. Lee, H.W. Kim, J.H. Kim // J. Korean Neurosurg. Soc. — 2015.
— V.58, N2. — P.93-100.
20. Biomarkers improve clinical outcome predictors of mortality following non-penetrating severe traumatic brain injury / L. Papa, C.S. Robertson, K. K. Wang, G.M. Brophy, H.J. Hannay, S. Heaton, I. Schmalfuss, A. Gabrielli, R.L. Hayes, S.A. Robicsek // Neurocrit. Care. — 2015. — V.22, N1. — P.52-64.
21. Serum ubiquitin C-terminal hydrolase L1 as a biomarker for traumatic brain injury: a systematic review and meta-analysis injury / J. Li, C. Yu, Y. Sun, Y. Li // Am. J. Emerg. Med. — 2015.
— V.33, N9. — P.1191-1196.
References
1. Lekhan VI4, Huk AР. Osoblyvosti epidemiolohiyi cherepno-mozkovoyi travmy v Ukrayini [Specifics of traumatic brain injury epidemiology in Ukraine]. Ukrayina. Zdorov'ya natsiyi. 2010;2:7-14. Ukrainian.
2. Chen X, Zhang KL, Yang SY, Dong JF, Zhang JN. Glucocorticoids aggravate retrograde memory deficiency associated with traumatic brain injury in rats. J Neurotrauma. 2009; 26(2):253-60. doi:10.1089/neu.2007.0504. PMID:19236166.
3. Langlois JA, Rutland-Brown W. Traumatic Brain Injury in the United States: The Future of Registries and Data Systems. Atlanta (GA): Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Injury Prevention and Control; 2005. Available at: https://www.cdc.gov/traumaticbraininjury/pdf/ future_of_registries-a.pdf
4. Fujimoto ST, Longhi L, Saatman KE, Conte V, Stocchetti N, Mcintosh TK. Motor and cognitive function evaluation following experimental traumatic brain injury. Neurosci Biobehav Rev. 2004;28(4):365-78. doi:10.1016/j.neubiorev.2004.06.002. PMID:15341032.
5. Czeiter E, Mondello S, Kovacs N, Sandor J, Gabrielli A, Schmid K, Tortella F, Wang KK, Hayes RL, Barzo P, Ezer E, Doczi T, Buki A. Brain injury biomarkers may improve the predictive power of the IMPACT outcome calculator. J Neurotrauma. 2012; 29(9):1770-8. doi: 10.1089/neu.2011.2127. PMID:22435839PMCID: PMC3409455.
6. Nelson DW, Rudehill A, MacCallum RM, Holst A, Wanecek M, Weitzberg E, Bellander BM. Multivariate outcome prediction in traumatic brain injury with focus on laboratory values. J Neurotrauma. 2012;29(17):2613-24. doi:10.1089/
neu.2012.2468. PMID:22994879.
7. Lo TY, Jones PA, Minns RA. Combining coma score and serum
biomarker levels to predict unfavorable outcome following childhood brain trauma. J Neurotrauma. 2010;27(12):2139-45. doi:10.1089/neu.2010.1387. PMID:20858121.
8. Perel P, Arango M, Clayton T, Edwards P, Komolafe E, Poccock S, Roberts I, Shakur H, Steyerberg E, Yutthakasemsunt S. Predicting outcome after traumatic brain injury: practical prognostic models based on large cohort of international patients. BMJ. 2008;336(7641):425-29. doi:10.1136/bmj.39461.643438.25. PMID:18270239.
9. Steyerberg E, Mushkudiani N, Perel P, Butcher I, Lu J, McHugh
GS, Murray GD, Marmarou A, Roberts I, Habbema JD, Maas AI. Predicting outcome after traumatic brain injury: development and international validation of prognostic scores based on admission characteristics. PlosMed. 2008;5(8):e165. doi:10.1371/journal.pmed.0050165. PMID:18684008.
10. Rowley G, Fielding K. Reliability and accuracy of the Glasgow Coma Scale with experienced and inexperienced users. Lancet. 1991;337(8740):535-8. PMID:1671900.
11. 11 Davis DP, Serrano JA, Vilke GM, Sise MJ, Kennedy F, Eastman AB, Velky T, Hoyt DB. The predictive value of field versus arrival Glasgow Coma Scale score and TRISS calculations in moderate-to-severe traumatic brain injury. J Trauma. 2006;60(5):985-90. doi:10.1097/01.ta.0000205860.96209.1c PMID:16688059.
12. Saatman K, Duhaime A, Bullock R, Maas A, Valadka A, Manley G. Classification of traumatic brain injury for targeted therapies. Journal of Neurotrauma. 2008;25(7):719-38. doi:10.1089/ neu.2008.0586. PMID:18627252.
13. Zoltewicz JS, Mondello S, Yang B, Newsom KJ, Kobeissy F, Yao C, Lu XC, Dave JR, Shear DA, Schmid K, Rivera V, Cram T, Seaney J, Zhang Z, Wang KK, Hayes RL, Tortella FC. Biomarkers track damage after graded injury severity in a rat model of penetrating brain injury. J Neurotrauma. 2013;30(13):1161-9. doi:10.1089/neu.2012.2762. PMID:23409698.
14. Biloshytsky V, Kobyletsky O. [Possibilities of biochemical biomarkers in prognosis of traumatic brain injury course]. Ukr Neyrokhir Zh. 2015;1:4-15. http://theunj.org/article/ view/40970.
15. Berger RP, Pierce MC, Wisniewski SR, Adelson PD, Clark RS, Ruppel RA, Kochanek PM. Neuron-specific enolase and S100B in cerebrospinal fluid after severe traumatic brain injury in infants and children. Pediatrics. 2002;109(2):E31. PMID:11826241.
16. Bramlett HM, Dietrich WD. Pathophysiology of cerebral ischemia and brain trauma: similarities and differences. J Cereb Blood Flow Metab. 2004;24(2):133-50. doi:10.1097/01. WCB.0000111614.19196.04 PMID:14747740.
17. Mondello S, Jeromin A, Buki A, Bullock R, Czeiter E, Kovacs N, Barzo P, Schmid K, Tortella F, Wang KK, Hayes RL. Glial neuronal ratio: a novel index for differentiating injury type in patients with severe traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2012;29(6):1096-104. doi:10.1089/neu.2011.2092. PMID:22165978PMCID: PMC3325554.
18. Sidyakina IV, Tsarenko SV, Dobrushina OR, Kaledina IV, Manevskiy AP, Shapovalenko TV, Lyadov KV. Prognosticheskaya model otsenki letalnosti i funktsionalnogo vosstanovleniya posle tyazhelogo i krayne tyazhelogo insulta. [The predictive model for estimating mortality and functional recovery after a severe stroke]. Nevrologicheskiy zhurnal. 2016; 17(2):10-4. Russian. doi:10.18821/1560-9545-2012-17-2-10-14.
19. Lee JY, Lee CY, Kim HR, Lee CH, Kim HW, Kim JH. A role of serum-based neuronal and glial markers as potential predictors for distinguishing severity and related outcomes in traumatic brain injury. J Korean Neurosurg Soc. 2015;58(2):93-100. doi:10.3340/jkns.2015.58.2.93. PMID:26361523PMCID: PMC4564754.
20. Papa L, Robertson CS, Wang KK, Brophy GM, Hannay HJ, Heaton S, Schmalfuss I, Gabrielli A, Hayes RL, Robicsek SA. Biomarkers improve clinical outcome predictors of mortality following non-penetrating severe traumatic brain injury. Neurocrit Care. 2015;22(1):52-64. doi:10.1007/s12028-014-0028-2. PMID:25052159
21. Li J, Yu C, Sun Y, Li Y. Serum ubiquitin C-terminal hydrolase L1 as a biomarker for traumatic brain injury: a systematic review and meta-analysis. Am J Emerg Med. 2015;33(9):1191-6. doi:10.1016/j.ajem.2015.05.023. PMID:26087705.
Науковий редактор: £.Г. Педаченко, д. мед. н., проф.
