CC BY
17
Орипнальна стаття = Original article = Оригинальная статья
УДК 616.15:547.96:616.831-011-096.17-037-06
Можливосп визначення вмкту бшка S100B у сироватцi KpoBi в прогнозуванш наслiдкiв тяжкоУ черепно-мозковоУ травми
Кобилецький О.Я.1, Бельська Л.М.2, Шевага В.М.1, Блошицький В.В.3
1 Кафедра невропатологи i нейрохiрурпT, Львiвський нацiональний медичний унiверситет iMeHi Данила Галицького, Львiв, Укратна
2 Вщдш нейроiмунолопT, 1нститут нейрохiрургiT iM. акад. А.П. Ромоданова НАМН Укратни, Китв, Укратна
3 Вiддiлення нейротравми, 1нститут нейрохiрургiT iм. акад. А.П. Ромоданова НАМН Укратни, Китв, Укратна
Над1йшла до редакцп 22.03.17. Прийнята до публ1кацп 27.04.17.
Адреса для листування:
Блошицький В.В. Вддлення нейротравми, 1нститут нейрох1рурп1 ¡м. акад. А.П. Ромоданова, вул. Платона Майбороди, 32, Ки/в, Укра/на, 04050, e-mail: headinjury@ ukr.net
Мета дослщження — вивчити можливосп визначення вм^ту в сироватц кровi бюмаркера ушкодження астроглп бшка S100B в прогнозуванш наслщюв тяжко! черепно-мозково!' травми (ЧМТ).
Матерiали i методи. Проаналiзованi результати дiагностичних дослщжень i лiкувальних манiпуляцiй, проведених у 72 потерпших вiком вiд 16 до 76 роюв за тяжко! ЧМТ рiзного походження з оцшкою II наслiдкiв. Результати молекулярно-бiологiчного дослщження (визначення концентраци бiлка S100B у сироватц кровi методом твердофазного iмуноферментного аналiзу — 1ФА з використанням наборiв виробництва ^дта-АИпсЬГ', США у 1-шу добу пiсля тяжко! ЧМТ) порiвнювали з вiдповiдними даними у 10 умовно здорових донорiв. Наслщки ЧМТ оцiнювали за шкалою наслщюв Глазго (ШНГ) через 6 мю пiсля травми. Встановлювали кореляцiю наслщюв ЧМТ з концентрацieю S100B у сироватц кровi у 1-шу добу тсля травми. Результати. За тяжко' iзольованоí ЧМТ, при виключеннi супутшх ушкоджень, iнтоксикацií та iнших причин непритомного стану, перевищення рiвня S100B у сироватцi кровi порогового значення 1,35 нг/мл дозволяло з високою вiрогiднiстю прогнозувати смерть хворого (чутливють моделi 97,1%, специфiчнiсть — 81,6%). Перевищення концентраци бшка S100B у сироватц кровi у 1-шу добу тсля тяжко' ЧМТ порогового значення 1,30 нг/мл з високою вiрогiднiстю свщчило про появу через 6 мю тсля травми несприятливих наслщюв, в тому чи^ смертi та тяжко' швалщизаци (чутливiсть моделi 88,1%, специфiчнiсть — 86,7%).
Висновок. Визначення концентраци бюмаркера ушкодження астроглп бшка S100B у сироватц кровi потерпших за тяжко' ЧМТ у 1-шу добу тсля травми дозволяе з високою вiрогiднiстю прогнозувати несприятливi наслщки травми, що виникають через 6 мю пiсля ушкодження. Ключовi слова: черепно-мозкова травма; прогноз; бомаркери; S100B. Украшський нейрохiрургiчний журнал. 2017;(2):50-6.
Potentialities of evaluation of serum level of S100B for predicting the consequences of severe traumatic brain injury
Oleg Y. Kobyletsky 1, Lyudmyla M. Bielska 2, Volodymyr M. Shevaha 1, Vadym V. Biloshytsky 3
1 Department of Neurology and Neurosurgery, Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine
2 Department of Neuroimmunology, Romodanov Neurosurgery Institute, Kyiv, Ukraine
3 Department of Neurotrauma, Romodanov Neurosurgery Institute, Kyiv, Ukraine
Received, March 22, 2017. Accepted, April 27, 2017.
Address for correspondence:
Vadym V. Biloshytsky, Neurotrauma Department, Romodanov Neurosurgery Institute , 32 Platona Mayborody St., Kiev, Ukraine, 04050, e-mail: [email protected]
The objective was to evaluate the potentialities of determining serum level of astroglial biomarker S100B for predicting the consequences of a severe traumatic brain injury (TBI).
Methods. We used the results of diagnostic tests and therapeutic manipulations in 72 patients aged 16 to 76 years with severe traumatic brain injury of different origin with the assessment of its outcomes. The results of the molecular biological study (determining S100B serum concentration by solid phase enzyme immunoassay — ELISA using sets of reagents Sigma-Aldrich, USA, on the 1st day after severe TBI) compared with the analyzes of 10 healthy donors. The outcomes of TBI were assessed by Glasgow Outcome Scale (GOS) in 6 months after injury. A correlation of severe TBI outcomes with S100B serum levels obtained on the 1st day after injury was evaluated. Results. In patients with isolated severe TBI, after exclusion of concomitant extracranial injuries, intoxication and other causes for unconsciousness, serum levels of S100B exceeding the cut-off value of 1.35 ng/ml indicated most likely probability of patient's death (model sensitivity 97.1 %, specificity 81.6 %). The levels of serum S100B exceeding the cut-off value of 1.30 ng/ml on the 1st day after severe TBI implied a high probability of unfavorable outcomes in 6 months after the trauma, which include death and severe disability (model sensitivity 88.1 %, specificity 86.7 %).
Conclusion. The estimation of serum concentration of astroglial damage biomarker S100B in patients with severe TBI on the 1st day after injury was found to be highly efficient to predict the outcomes of TBI in 6 months after injury.
Keywords: traumatic brain injury; prognosis; biomarkers; S100B. Ukrainian Neurosurgical Journal. 2017;(2):50-6.
© Кобилецький О.Я., Бельська Л.М., Шевага В.М., Бтошицький В.В., 2017
Возможности определения содержания белка S100B в сыворотке крови в прогнозировании последствий тяжелой черепно-мозговой травмы
Кобылецкий О.Я.1, Бельская Л.Н.2, Шевага В.Н.1, Белошицкий В.В.3
1 Кафедра невропатологии и нейрохирургии, Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, Львов, Украина
2 Отдел нейроиммунологии, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев, Украина
3 Отделение нейротравмы, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев, Украина
Поступила в редакцию 22.03.17. Принята к публикации 27.04.17.
Адрес для переписки:
Белошицкий В.В. Отделение нейротравмы, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова , ул. Платона Майбороды, 32, Киев, Украина, 04050, e-mail: [email protected]
Цель исследования — изучить возможности определения содержания в сыворотке крови биомаркера повреждения астроглии белка S100B в прогнозировании последствий тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ). Материалы и методы. Проанализированы результаты диагностических исследований и лечебных манипуляций, проведенных у 72 пострадавших в возрасте от 16 до 76 лет с тяжелой ЧМТ различного происхождения с оценкой ее последствий. Результаты молекулярно-биологического исследования (определение концентрации белка S100B в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа — ИФА с использованием наборов производства ^дта-АИпсЬГ', США в 1-е сутки после тяжелой ЧМТ) сравнивали с соответствующими данными у 10 условно здоровых доноров. Последствия ЧМТ оценивали по показателям шкалы исходов Глазго (ШИГ) через 6 мес после травмы. Устанавливали корреляцию исхода ЧМТ с концентрацией S100B в сыворотке крови в 1-е сутки после травмы.
Результаты. При тяжелой изолированной ЧМТ, в отсутствие сопутствующих повреждений, интоксикации и других причин нарушения сознания, превышение уровня S100B в сыворотке крови порогового значения 1,35 нг/мл позволяло с высокой вероятностью прогнозировать смерть больного (чувствительность модели 97,1%, специфичность — 81,6%). Превышение концентрации белка S100B в сыворотке крови в 1-е сутки после тяжелой ЧМТ порогового значения 1,30 нг/мл с высокой вероятностью свидетельствовало о возникновении через 6 мес после травмы неблагоприятных последствий, в том числе смерти и тяжелой инвалидизации (чувствительность модели 88,1%, специфичность — 86,7%).
Вывод. Определение концентрации биомаркера повреждения астроглии белка S100B в сыворотке крови пострадавших с тяжелой ЧМТ в 1-е сутки после травмы позволяет с высокой вероятностью прогнозировать неблагоприятные последствия травмы, которые возникают через 6 мес после повреждения.
Ключевые слова: черепно-мозговая травма; прогноз; биомаркеры; S100B. Украинский нейрохирургический журнал. 2017;(2):50-6.
Черепно-мозкова травма (ЧМТ) е провщною причиною смертност й швалщизацм працездатних оаб молодого й середнього вку в уах кражах св^у [1]. Точних даних щодо статистики ЧМТ у свт немае, проте, кшьюсть потерпших, яким потрiбне надання медично' допомоги або померлих, щороку перевищуе 9,5 млн. За даними епщемюлопчних дослщжень, у США щороку амбулаторну допомогу з приводу травм голови надають 1,1 млн. потерпших, госпiталiзують з нефатальними наслщками близько 235 тис., вмирають внаслщок ЧМТ близько 50 тис. [2]. У кражах бвропи частота госпiталiзацií з приводу ЧМТ становить 235 на 100 тис. населення, летальшсть — 13—20 на 100 тис. щороку [3].
Ранне i точне прогнозування наслщюв ЧМТ е важливим завданням нейротравматологи як з огляду на необхщшсть планування лкувальних заходiв, так i потребу оцжювати ефектившсть нових методiв лку-вання шляхом порiвняння реальних i прогнозованих результа^в [4]. Прогнозування наслщюв ЧМТ у тепе-ршшй час фунтуеться на таких даних демографiчних, кл^чних i радюлопчних дослщжень, як, зокрема, вк, показники шкали коми Глазго при госпiталiзацií потерпших, реакшя зжиць, втальш функцп, наявшсть поза-черепних ушкоджень, результати комп'ютерно' томог-рафп (КТ). Прогнозування з використанням кл^чних
даних може мати обмеження, оскшьки на них впливае застосування певних лкарських засобiв (аналгетиюв, седативних, мюрелаксан^в тощо), а радюлопчш дан в деяких ситуашях не вщповщають клЫчним проявам, наприклад, при дифузному ушкодженш головного мозку за вщсутносп вогнищево' травми [5]. Зазначене спонукае до пошуку таких бiомаркерiв ушкодження нервово' тканини, як точно й специфiчно вщображали б характер i тяжюсть травми.
S100B е кальцш-зв'язувальним бшком з низькою молекулярною масою (9—13 kDa), що первинно ви-явлений в астроцитах центрально' нервово' системи (ЦНС). Його функшею е тдтримка гомеостазу каль-шю з метою забезпечення нейропротекци та трофки кл^ин ЦНС. Як захисний фактор S100B попереджае порушення функцп м^охондрш i загибель кл^ин шляхом пщвищення внутршньо^тинно!' концентраци кальцю а також стимулюе р^т нейри^в i пролiфера-шю астроцитiв для тдтримки нейронiв. У нормi S100B мютиться в цитоплазмi та ядрах астроци^в, i лише 1% його секретуеться екстрацелюлярно. При травмi ЦНС тдвищення рiвня S100B виявляють в спинномозковш рiдинi й сироватцi кровi, що вщображае змiни про-никностi гематоенцефалiчного бар'еру, структурне ушкодження та загибель кл^ин. Хибнопозитивнi результати вiдзначають за наявносп позачерепних
Стаття м'ютить рисунки, як! в'щображаються в друкован'1й версп у в'щт'1нках арого, в електронн'1й — у кольор'1.
ушкоджень, зокрема, при переломi юсток, oniKax, ушкодженш M^3iB [6].
Це зумовлюе актуальшсть вивчення BMiCTy бю-маркера ушкодження астроглп бiлкa S100B у прогно-зувaннi нaслiдкiв тяжко' ЧМТ.
Мета дослщження — вивчити мoжливoстi виз-начення вмiсту в сирoвaтцi крoвi бioмaркерa ушкодження aстрoглiï бшка S100B в прoгнoзувaннi нaслiдкiв тяжко' ЧМТ.
Матерiали i методи дослщження. Прoaнaлiзoвaнi результати дiaгнoстичниx дoслiджень i лкувальних мaнiпуляцiй, проведених у 72 потерпших вком вiд 16 до 76 роюв, у середньому (40,73±14,62) року, за тяжко!' ЧМТ рiзнoгo походження з oцiнкoю ïï наслщюв. Жiнoк було 7 (7,2%), чоловшв — 65 (92,8%). Хворих лкували в нейрoxiрургiчнoму вiддiленнi Комунально' мюько' клiнiчнoï лiкaрнi швидко' медично' допомоги м. Львова. Обстеження пашен^в, встановлення ключного дiaгнoзу, призначення медикаментозного лкування та визначення показань до xiрургiчнoгo втручання здiйснювaли за Протоколами надання медично' допомоги при ЧМТ, затвердженими Наказом МОЗ Укра'ни № 380 вщ 25.04.06 «Про затвердження прoтoкoлiв надання медично' допомоги за спешальшстю «ней-рoxiрургiя». Також принципи лкувально^агностич-ного процесу в цшому вiдпoвiдaли мiжнaрoднo виз-наним «Рекомендашям з ведення пaцiентiв з тяжкою черепно-мозковою травмою» (Brain Trauma Foundation, American Association of Neurological Surgeons, The Congress of Neurological Surgeons, 2007). Дослщження схвалене кoмiсiями з етики Львiвськoгo нацюнально-го медичного ушверситету iменi Данила Галицького та 1нституту нейрoxiрургiï iм. акад. А.П. Ромоданова НАМН Укра'ни.
У дoслiдження включенi пoтерпiлi з клЫчними ознаками тяжко'' iзoльoвaнoï ЧМТ (8 бaлiв i менше за ШКГ), гoспiтaлiзoвaнi впродовж 1-ï доби тсля травми, що давало мoжливiсть взяти кров для визначення концентраци бюмаркера ЧМТ бiлкa S100B у сироватц у 1-шу добу пiсля травми; без поеднано' травми, зокрема, супутшх ушкоджень м'яких тканин (^м м'яких тканин голови); за можливосп фiксaцiï в 1-шу добу кл^чних, КТ i лабораторних пoкaзникiв, що застосо-вують в кaлькулятoрi прогнозу IMPACT, тобто, даних, що використовуються в дослщженнях з прогнозування наслщюв ЧМТ i мають нaйбiльшу прогностичну значу-щiсть (вiк, руховий компонент ШКГ, реакшя зiниць на œixno, нaявнiсть ознак гiпoксiï, aртерiaльнa гiпoтензiя, мoжливiсть безсумнiвнo дiaгнoстувaти дифузне або вогнищеве ушкодження головного мозку вщповщно до критерiïв клaсифiкaцiï ЧМТ Маршала; наявшсть суба-рахно'дального крововиливу за даними КТ; наявшсть епщурального об'емного утворення — гематоми за даними КТ; концентрашя глюкози в кров^ кoнцентрaцiя гемoглoбiну в кров^.
У дoслiдження не включали пашен^в, зaкoннi представники яких вiдмoвилися брати участь у до-слiдженнi; за наявност травматичних екстракрашаль-них ушкоджень, ^м травми м'яких тканин голови; виражених супутшх захворювань (серцево-судинно' системи, нирок, печшки в стади декомпенсаций; за не-мoжливoстi взяти кров для молекулярно-бюлопчного дoслiдження протягом 1-ï доби тсля травми.
Пашенти залежно вщ результaтiв лiкувaння та наслщюв для здоров'я через 6 мю рoзпoдiленi на 4 групи за ШНГ: група I — «смерть» (1 бал за ШНГ) — 36 потерпших, яких не вдалося врятувати, i як померли
внаслщок травми; група II — значна швалщизашя (3 бали за ШНГ) — 8 потерпших, у яких залишились знач-ш невролопчш розлади; група III — пoмiрнa швалщи-зaцiя (4 бали за ШНГ) — 18 пашен^в, у яких неповнютю вiднoвленa прaцездaтнiсть; група IV — вщновлення (5 бaлiв за ШНГ) — 10 пашен^в, у яких тсля проведеного лкування вщновлене пoвнoцiнне життя.
Результати мoлекулярнo-бioлoгiчнoгo дослщження (визначення концентраци бшка S100B у сироватц крoвi методом твердофазного iмунoферментнoгo aнaлiзу — IФА з використанням нaбoрiв виробництва "Sigma-Aldrich", США у 1-шу добу тсля тяжко' ЧМТ) пoрiвнювaли з вщповщними даними у 10 умовно здоро-вих дoнoрiв вiкoм вiд 27 до 51 роюв, жiнoк — 3 (30%), чоловшв — 7 (70%).
У дослщженш oцiнювaли кoреляцiю наслщюв ЧМТ з отриманими у 1-шу добу значеннями концентраци S100B у сироватцк Як референтний метод прогнозування наслщюв ЧМТ застосовували калькулятор прогнозу IMPACT, що працюе онлайн за штернет-адресою http://www.tbi-impact.org/?p=impact/calc#calcresults. Статистичне пoрiвняння ефективнoстi прогнозу за допомогою калькулятора IMPACT та визначення вмюту S100B не входило в завдання цiе' публкацп.
Електронна база первинних даних створена за допомогою програми електронних таблиць Microsoft Excel 2010. Анaлiз даних проведений з використанням лщензшного пакета статистичного aнaлiзу Stata 12. Прогностичш можливосп показника S100B оцшювали за допомогою aнaлiзу ROC-кривих, або кривих по-милок, з обчисленням плoщi пщ кривою (Area Under the Curve — AUC), визначали оптимальну точку в'ща-чення (optimal cut-off value), обчислювали показники чутливосп, специфiчнoстi й прогностично' тoчнoстi (diagnostic accuracy).
Результати та ïx обговорення. Результати дослщження концентраци у сироватц бiлкa S100B свщчили, що в крoвi умовно здорових дoнoрiв ц i е' сполуки не було або ïï спостер^али в незначнш «слЬ довш» кoнцентрaцiï. Цей бiлoк виявлений у крoвi 4 дoнoрiв у концентраци 0,04, 0,06, 0,06 i 0,03 нг/мл, що було на декшька порядюв менше, жж у потерт-лих за тяжко' ЧМТ, включених у дослщження (табл. 1). Це дало змогу зробити висновок про практичну вщсутшсть бшка S100B у перифершнш крoвi в нoрмi й не проводити статистичних пoрiвнянь з контрольною групою (умовно здоровими донорами). У потерпших за тяжко' ЧМТ у 1-шу добу тсля травми концентрашя S100B у сироватц крoвi становила вщ 0,32 нг/мл (патент з хорошим вщновленням через 6 мю пiсля ЧМТ) до 5,1 нг/мл (патент, який помер). У середньому вмют S100B у сироватц крoвi становив у потерпших групи I (2,75±1,11) нг/мл, групи II — (1,49±0,59) нг/мл, групи III — (0,96±0,21) нг/мл, групи IV — (0,44±0,10) нг/мл. У цшому вщзначена статистично значуща (p<0,0001) рiзниця показника в групах залежно вщ нaслiдкiв травми — суттеве пщвищення рiвня S100B у потерпших за бшьш несприятливих наслщюв травми.
Суттевi вiдмiннoстi показника виявлеш у по-терпiлиx, у яких за критерiями КТ-клaсифiкaцiï ЧМТ Маршала вщзначали переважно вoгнищевi або пе-реважно дифузнi ушкодження. Зокрема, у хворих, як померли, рiвень S100B становив у середньому (2,97±1,16) нг/мл — за вогнищевого ушкодження головного мозку та (1,98±0,31) нг/мл — за дифузно'' травми (p=0,0001); у потерпших II групи також було характерним дoстoвiрне (p=0,0001) перевищення се-
Таблиця 1. Вмют S100B у сироватц кровi потерпших за тяжкот ЧМТ у 1-шу добу пiсля травми залежно вщ наслiдкiв травми за даними ШНГ
Показник Величина показника в групах (M±m)
I II III IV
Вогнищеве ушкодження 28 2,97±1,16 7 1,57±0,58 13 1,03±0,2 6 0,49±0,09
Дифузне ушкодження 8 1,98±0,31 1 0,94±0 5 0,77±0,1 4 0,35±0,05
Оцшка р (ANOVA) 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001
Оцшка р (Kruskal-Wallis test) 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001
Разом 36 2,75±1,11 8 1,49±0,59 18 0,96±0,21 10 0,44±0,10
Оцшка р (ANOVA)2 F=31,45; p<0,0001
Прим'пка. 1 — оцiнка статистичнот значущостi рiзницi мiж групами потерпших за вогнищевого та дифузного ушкодження; 2 — оцшка статистичнот значущост рiзницi мiж групами хворих за рiзних наслiдкiв травми.
реднього рiвня S100B у сироватцi кровi за вогнищевого ушкодження — (1,57±0,58) нг/мл порiвняно з таким за дифузнот травми — (0,94±0) нг/мл; у хворих III групи — вщповщно (1,03±0,2) та (0,7±0,1) нг/мл (p=0,0001); у потерпiлих IV групи — (0,49±0,09) та (0,35±0,05) нг/мл (p=0,0001). Рiзниця рiвня бiлка S100B за рiзних видiв ушкодження була статистично значущою як при застосуваннi параметричних (ANOVA), так i непара-метричних критерив (Kruskal-Wallis test). Як зазначено нами рашше [7], рiзнi типи ^тин головного мозку по-рiзному реагують на ушкодження та беруть неод-накову участь у перебiгу рiзних видiв травматичного ушкодження головного мозку. Зокрема, вогнищеве ушкодження характеризуемся загибеллю переважно глiальних клiтин, у тому чи^ астроцитiв, що зумовлюе потрапляння в кров саме бiомаркерiв ушкодження астрогли, до яких належить i бiлок S100B [8].
Результати вивчення концентраци бiлка S100B у сироватц у 1-шу добу пiсля травми залежно вщ на-слiдкiв травми за критерiем смертi (1 бал за ШНГ) або виживання (2—5 балiв за ШНГ) представлен у табл. 2. Цей показник у потерпших, як померли, майже удвiчi перевищував такий у хворих, як вижили — вщповщно (2,47±0,98) та (1,28±1,20) нг/мл (p=0,0001). Рiзниця була статистично значущою як при використанш па-раметричного (t-test), так i непараметричного (MannWhitney test) критерив. Ц данi в цiлому вщповщали результатам iнших авторiв [7].
Концентрашя бiлка S100B у сироватцi у потерпших за несприятливих (1—3 бали за ШНГ) наслщюв ЧМТ (табл. 3) перевищувала таку у потерпших за сприят-ливих наслщюв в 1,85 разу — вщповщно (2,28±1,0) та (1,23±1,32) нг/мл. Виявлена вщмшшсть була статистично значущою при застосуванш як параметричного (t-test, p = 0,0001), так i непараметричного (MannWhitney test, p=0,0001) критерiTв i вщповщала даним, наведеним iншими дослiдниками [7].
Для оцшки прогностичнот значущостi вм^ту S100B у сироватцi кровi за критерiем смертi (1 бал за ШНГ) або виживання (2—5 балiв за ШНГ) проведений ROC-аналiз кривот чутливiсть-специфiчнiсть (рис. 1,
табл. 4). Особливосп методики ROC-аналiзу детально описан нами в попереднiй публiкацiT [9], тому ми зупи-нимося на одержаних результатах. Порогове значення (cut-off value) концентраци S100B у сироватц у 1-шу добу тсля тяжкот ЧМТ, перевищення якого свщчило про високу ймовiрнiсть смерт потерпiлого, стано-вило 1,35 нг/мл. Площа тд кривою становила 0,860 (результат «дуже хороший» за експертною шкалою оцшки AUC). Чутливють моделi — 97,1%, специфiчнiсть — 81,6%, дiагностична точшсть — 88,9%.
З метою оцшки прогностичнот значущост рiвня S100B у сироватц кровi за критерiем несприятливих/ сприятливих наслщюв побудований графiк чутливють-специфiчнiсть (ROC-крива), де цi показники представлеш для кожного з його можливих значень. Результати аналiзу ROC-кривот представлеш на рис. 2 та у табл. 5. За цими даними, рiвень S100B у сироватц кровi у 1-шу добу тсля тяжкот' ЧМТ е чутливим i специфiчним методом прогнозування несприятливих (1—3 бали за ШНГ) або сприятливих (4—5 балiв за ШНГ) наслщюв. Порогове значення рiвня S100B становило 1,30 нг/мл. Перевищення цього порогу у конкретного потерпшого дозволяло прогнозувати високу ймовiрнiсть несприят-ливого наслщку травми. Площа тд кривою становила 0,852 (результат «дуже хороший» за експертною шкалою оцшки AUC). Чутливють моделi — 88,1%, специфiч-шсть — 86,7%, дiагностична точнiсть — 87,5%.
Отже, перевищення рiвня S100B у сироватцi кровi 1,30—1,35 нг/мл у потерпiлих за тяжкот ЧМТ е несприятливим прогностичним чинником щодо смерт чи несприятливого наслщку травми.
Наводимо кл^чне спостереження, в якому сприят-ливий наслщок ушкодження супроводжувався вмiстом S100B у сироватц кровi у 1-шу добу тсля тяжкот ЧМТ, меншим за пороговi значення щодо прогнозу смерт та несприятливих наслщюв травми.
Хвора К., 21 року, iсторiя хвороби №8871. При госпiталiзацiT скарг не пред'являе через тяжюсть стану. Травма голови виникла внаслщок дорожньо-транспор-тнот пригоди (автонатзд). Доставлена з вулицк Дихання самостiйне, ритмiчне, ЧД 20 за 1 хв. Переломи ребер,
Таблиця 2. Вмют S100B у сироватц кровi потерпiлих за тяжкот ЧМТ у 1-шу добу тсля травми залежно вщ наслщюв травми (за критерiем смерть/виживання)
Групи потерп1лих Кшьк1сть потерпших S100B, нг/мл (M±m)
Якi померли 34 2,47±0,98
Якi вижили 38 1,28±1,20
Оцшка р (t-test) — 0,0001
Оцшка р (MannWhitney test) — 0,0001
Таблиця 3. Вмют S100B у сироватцi кровi потерпiлих за тяжкот ЧМТ у 1-шу добу тсля травми залежно вщ наслщюв травми
Групи потерпших Кшьк1сть потерпших S100B, нг/мл (M±m)
Несприятливi наслiдки 42 2,28±1,0
Сприятливi наслiдки 30 1,23±1,32
Оцiнка р (t-test) — 0,0001
Оцшка р (MannWhitney test) — 0,0001
SIOOI*. ngfoll
Рис. 1. Чутливють i специфнчшсть визначення BMicry S100B у сироватц KpoBi потерпiлих за тяжкот ЧМТ у 1-шу добу тсля травми щодо прогнозу наслщюв травми за критерieм смерть/виживання (порогове значення понад 1,35 нг/мл).
>
-л
«
с Ф (Л
100
SO
60
40
20
-
- I Sensitivity 5p«ifiCi1/: 96.7 1сл1егщл ; >1,3
-
- AUC=0,852
-
г
■
-■ITl L , , , , i i i [ i i i . . . 1
0
го
40 60 100-Speeificity
30
100
Рис. 2. Чутливють i специфнчшсть визначення вмюту S100B у сироватц кровi потерпiлих за тяжкот ЧМТ у 1-шу добу тсля травми щодо прогнозу наслщюв травми за критерieм несприятливих/сприятливих наслiдкiв (порогове значення понад 1,30 нг/мл).
Таблиця 4. Порогове значення вмюту S100B у сироватц кровi потерпiлих за тяжкоТ ЧМТ у 1-шу добу тсля травми залежно вщ наслщюв травми (за критерieм смерть/виживання)
Показник Порогове значення, нг/мл Чутлив^ть, % (95%Д1) Специфiчнiсть, % (95%Д1) Дiагностична точнiсть, % (95%Д1) Оцiнка адекватностi моделi (AUC, p)
S100B, нг/мл Понад 1,35 100 (87,7-100) 81,6 (66,6—90,8) 88,9 (79,6—94,3) AUC=0,860; p<0,0001
Таблиця 5. Порогове значення вмюту S100B у сироватцi кровi потерпiлих за тяжкоТ ЧМТ у 1-шу добу тсля травми залежно вщ наслщюв травми (за критерieм несприятливих/сприятливих наслщюв)
Показник Порогове значення, нг/мл Чутлив^ть, % (95%Д1) Специфiчнiсть, % (95%Д1) Прогностична точшсть, % (95%Д1) Оцшка адекватност моделi (AUC, p)
S100B, нг/мл Понад 1,30 88,1 (74,4—96,0) 86,7 (69,3—96,2) 87,5 (77,9—93,3) AUC=0,852; p<0,0001
пiдшкiрна емфiзема не виявленi. Пульс 92 за 1 хв, АТ 130/80 мм рт.ст. Жив^ симетричний, м'який, бере участь у диханш, неболюний при пальпацп. Симптоми подразнення очеревини вщсутш. Перистальтика нормальна. Пщ час обстеження в приймальному вщдшенш спостерiгали виражене збудження, у зв'язку з чим призначена седативна тератя (20% розчин ГОМК). Розпочато штучну вентиляцiю легень. Проведений лапароцентез, по дренажу видшяеться чиста рщина. Потерпiла госпiталiзована з попереднiм дiагнозом: вiдкрита ЧМТ, забiй головного мозку, забшш рани голови.
Взята кров для визначення бiомаркерiв ЧМТ. Рiвень S100B у сироватцi кровi становив 0,82 нг/мл. При обчисленш прогнозу з використанням калькулятора IMPACT звернули на себе увагу цшковито «оптимю-тичш» результати: прогноз щодо ймовiрностi смертi й несприятливого наслiдку становив, вщповщно, 12 i 23% — при використанш центрально!' моделi калькулятора, 4 i 9% — розширеноТ моделi (клiнiчнi данi + КТ), 5 i 9% — лабораторноТ моделi (клiнiчнi данi + КТ + деяк лабораторнi показники). Прогноз визначали на пiдставi аналiзу таких клiнiчних, КТ i лабораторних
показниюв: вiк 21 рiк, нормальне згинання за даними руховоТ складовоТ ШКГ, наявнiсть реакцiï обох зшиць на свiтло, вiдсутнiсть гiпоксiï та артерiальноï гiпотензiï, дифузне ушкодження I типу за даними КТ за класи-фкащею Маршала, вiдсутнiсть субарахно'1'дального крововиливу та епiдурального крововиливу за даними КТ, глюкоза кровi 8,5 ммоль/л, гемоглобш 162 г/л.
Наступного дня стан хворо: тяжкий. При виходi з медикаментозного сну рiвень свiдомостi — кома I (8 балiв за ШКГ). Зiницi D=S, фотореакцiï жвавi. Тривае штучна вентиляшя легень. При аускультацiï в легенях везикулярне дихання, в уах вщдшах поодинокi провщ-нi хрипи. Тони серця ритмiчнi. Живiт м'який, по лапаро-центезному дренажу видiляеться чиста рщина.
У подальшому, впродовж 4 дiб, стан пацiентки стабiльно тяжкий з тенденшею до полiпшення. Кома I (8 балiв за ШКГ). Штучна вентиляшя легень. При появi рухового збудження вводили седативнi препарати. ЧД 20 за 1 хв. Пульс 100—108 за 1 хв. АТ 100/60 мм рт.ст. Зважаючи на особливосп кл^чно! картини (ко-матозний стан з часу травми) нейрохiрург встановив кл^чний дiагноз: вщкрита ЧМТ. Дифузне аксональне ушкодження головного мозку. Забшш рани голови.
Через 5 fli6 тсля травми вщзначено позитивну динамку: сопор (9—10 балiв за ШКГ), дихання самостшне, через Ытубацмну трубку на фонi iнгаляцií зволоженого кисню. Пульс 100 за 1 хв. АТ 100/80 мм рт.ст. Зшиц D=S, фотореакцií жвавi. Активы рухи в юнщвках збереженi. Тонус м^в рiвномiрний. Сухожильнi й перюстальш рефлекси D>S. Перiодично спостерiгали рухове збудження.
Подальший геребiг хвороби характеризувався поступовим вщновленням свiдомостi: оглушення (11 балiв за ШКГ) вщзначено через 7 дiб пiсля травми, ясна свiдомiсть, адекватшсть, доступнiсть розгорну-тому розмовному контактовi — через 11 дiб. Хвору лкували у стацiонарi 29 дшв. Скаржилася на голо-вний бшь, запаморочення, загальну слабiсть, швидку втомлювашсть. У неврологiчному статусi зберiгалися емоцшна лабiльнiсть, ознаки церебрастенiчного синдрому, спонтанний горизонтальний шстагм, слабiсть конвергенцп, симптом Маринеско—Радовичi з обох боюв, D>S. Через 6 мiс тсля травми наслiдок за ШНГ оцшений як сприятливий — помiрна швалщизащя.
У наведеному спостереженнi звертае на себе увагу помiрна концентрацiя S100B у сироватц кровi — 0,82 нг/мл, що в 1,5 разу менше порогового значен-ня показника для прогнозування ймовiрностi смертi (1,35 нг/мл) i ймовiрностi несприятливого наслщку ЧМТ (1,30 нг/мл). Травма голови виникла внаслщок дорожньо-транспортноТ пригоди, для якоТ характернi значна механiчна енергiя та механiзм прискорення-уповiльнення. Це спричинило дифузне аксональне ушкодження головного мозку. Проте, вщсутшсть симптомiв ушкодження стовбура головного мозку, стабшьний кл^чний стан пацiентки свiдчили про по-мiрний ступiнь цього ушкодження. Це тдтверджене як даними прогностичного калькулятора IMPACT (що аналiзуе в тому чи^ тяжкiсть неврологiчних стовбуро-вих i комп'ютерно-томографiчних ознак ушкодження), так i концентрацiею бiомаркерiв у перифершнш кровi у 1-шу добу тсля ЧМТ. Суттеве неврологiчне вщнов-лення впродовж лкування у стацiонарi i сприятливий наслiдок ушкодження через 6 мю свiдчили про ефек-тившсть усiх iнструментiв прогнозу.
Наводимо кл^чне спостереження, в якому висо-кий рiвень S100B у сироватцi кровi у 1-шу добу пiсля тяжкоТ ЧМТ достовiрно свiдчив про несприятливий наслщок ЧМТ, а саме смерть потерпшого.
Хворий Г., 64 роюв, iсторiя хвороби №3748, переведений до нейрохiрургiчного вiддiлення Лiкарнi швидкоТ допомоги з ОбласноТ лiкарнi тсля проведення КТ з дiагнозом: закрита ЧМТ. забiй головного мозку, внутршньочерепна гематома, перелом склепiння черепа. Скарги неможливо зiбрати через тяжюсть стану. Травма виникла, ймовiрно, внаслщок падiння. Анамнез достовiрно невiдомий. При госпiталiзацiТ стан потер-пiлого тяжкий. Проведена седативна тератя через наявшсть рухового збудження. Дихання везикулярне, ЧД 18 за 1 хв. Тони серця чисп, ритмiчнi. Пульс 78 за 1 хв. АТ 160/100 мм рт.ст. Жив^ при пальпаци м'який, безбол^ний. Сечовипускання не контролюе, вста-новлений сечовий катетер. Мюцево: множиннi садна голови. Неврологiчно: зшиц D>S. Тонус м'язiв юнцЬ вок D=S, сухожильнi й перiостальнi рефлекси D>S. Менiнгеальнi симптоми помiрно виражеш. Нечiткий симптом Бабiнського лiворуч.
За даними КТ головного мозку, у скронево-^м'яних дшянках бiлатерально масивнi контузшно-геморапчш вогнища з перифокальним набряком; у субдуральних
просторах лобово-скроневих дшянок пподенсивний BMiCT (гiдроми) шириною до 7 мм; середины структури не змщеш; система шлуночюв не розширена; суба-рахноíдальнi простори стиснутi; у «юстковому вкш»
— перелом тiм'яноí юстки злiва без змiщення, справа
— з iмпресieю фрагментiв до 3 мм.
Нейрохiрургом встановлений клiнiчний дiагноз: тяжка закрита ЧМТ, забiй головного мозку з масивними множинними контузшно-геморапчними вогнищами, перелом склепiння черепа. Розпочате консервативне лкування.
Взято кров для визначення бiомаркерiв ЧМТ. Рiвень S100B у сироватц кровi 4,8 нг/мл. Прогнозування з використанням калькулятора IMPACT свщчило про вiрогiднiсть несприятливого (ймовiрнiсть понад 50%), проте, не летального наслщку травми: прогноз щодо ймовiрностi смертi та несприятливого наслiдку — вщ-повiдно 40 i 59% — при використанш центрально!' моделi калькулятора, 32 i 51% — розширено! моделi (клiнiчнi данi + КТ), 29 i 53% — лабораторно! моделi (клiнiчнi данi + КТ + деяк лабораторнi даш).
Пiд час лiкування у стацiонарi стан хворого ста-бiльно тяжкий. Проведена консервативна тератя. Дихання самостшне, через штубацшну трубку. Пульс 60—68 за 1 хв, АТ 100/60-115/80 мм рт.ст. Через 2 тиж, зважаючи на вщсутшсть позитивно' динамки, виконане хiрургiчне втручання — видалення двобiчноí субдурально' гiдроми, проте, стан хворого не полт-шився. Через 16 дiб пiсля госпiталiзацií вщзначене погiршення стану: артерiальна гiпотензiя (АТ 50/0 мм рт.ст.), пульс 52 за 1 хв, брадипное (ЧД 10 за 1 хв). Розпочато внутршньовенну шфузю розчину дофамшу, внутршньовенно введет розчини атротну, адре-налшу. Штучна вентиляцiя легень. Рiвень порушення свiдомостi — кома II—III. Подальшм заходи iнтенсивноí терапií та реашмаци виявилися неефективними, стан потерпiлого попршувався, на тлi прогресування серце-во-судинно^ та дихальноí недостатностi хворий помер на 17-ту добу пiсля госпiталiзацií.
Наведене спостереження демонструе, як летальному наслщку ЧМТ передувало тдвищення концент-рацií бiохiмiчних бiомаркерiв ушкодження головного мозку в 1-шу добу тсля травми. Вм^т у сироватц S100B (4,8 нг/мл) перевищував встановлеш пороговi значеннi для прогнозування смерт й несприятливого наслiдку (вiдповiдно 1,35 i 1,30 нг/мл). Цi результати тдтверджують прогностичну здатнiсть та ефектив-нiсть визначення вмiсту бiомаркерiв ЧМТ, зокрема, S100B, про що свщчили як даш л^ератури, так i власнi спостереження. При цьому прогноз щодо можливоí смертi потерпiлого виявився бшьш точним, нiж данi калькулятора IMPACT.
У тепершнш час S100B е одним з найбшьш дослщ-жених бiомаркерiв ЧМТ. Результати багатьох дослщ-жень свiдчили про перспектившсть визначення його рiвня в перифершнш кровi як способу дiагностики не тшьки тяжкого, а й легкого травматичного ушкодження головного мозку, а також можливого шструменту прогнозування наслщюв травми. Дослщники повЬ домляють про появу цього бiлка в перифершнш кровi потерпiлих у найгостршому перiодi тяжкоí ЧМТ (при госпiталiзацií) i далi протягом 1- доби тсля травми в концентраци вщ 0,03-0,08 нг/мл [10] до 20-26 нг/мл [6, 11]. Зважаючи на значну кшьюсть даних лтератури, ми досить детально виклали рашше [7] фiзiологiчну роль S100B i змши його рiвня у патологiчних умовах, зокрема, при ЧМТ.
Результати нашого дослщження пщтвердили, що визначення у сироватцi е високочутливим i високоспе-цифiчним методом прогнозування насшдюв тяжкоï ЧМТ. Вмiст цього показника, визначений у 1-шу добу тсля травми, достовiрно рiзнився у потерпших за рiзних на-сшдюв ушкодження за даними ШНГ. Проведений аналiз ROC-кривих дозволив визначити пороговi значення рiвня S100B, перевищення яких дозволяе з високою вiрогiднiстю прогнозувати летальний або Ыший неспри-ятливий наслщок через 6 мiс тсля травми. Вважаемо, що наши дан цiлком вiдповiдають як припущенням, так i практичним рекомендашям багатьох дослщниюв про те, що визначення рiвня S100B у сироватцi кровi у госгрому перiодi ЧМТ е перспективним методом дiагностики тяжкостi ушкодження, прогнозування структурних змЫ головного мозку i насшдюв травми. Експрес-дiагностика цього бшка в периферiйнiй кровi може стати суттевою допомогою в дiагностицi ЧМТ i основою персоналiзова-ного тдходу до ведення потерпiлих на догосттальному етапi, у вiддалених мюцевостях, в умовах надзвичайних ситуацiй i бойових дш.
Рiвень бiлка S100B в перифершнш кровi в 1-шу добу тсля ЧМТ бшьшою мiрою пiдвищуеться у тих пацiентiв, в яких за даними КТ-класиф^аци Маршала дiагностоване вогнищеве внутрiшньочерепне ушкодження. У попередшх публiкацiях [7] ми неодноразово пояснювали цей феномен, зумовлений рiзною чутливiстю нейронiв i астроци^в до травми та рiзним об'емом деструкцiï цих клiтин за рiзних типiв ушкодження. Наявшсть масивних осередкiв крововиливiв i забою речовини головного мозку супроводжуеться значним ушкодженням нейроглп, зокрема, таких вразливих до впливу травми ^тин, як астроцити, i, вщповщно, вившьненням бiльшоï кiлькостi маркерiв астрогли, у тому чи^ S100B. Нашi данi наводять на думку про можливють застосування дослщжених бю-маркерiв для дiагностики типу ушкодження головного мозку при ЧМТ. Результати вщповщного аналiзу даних будуть наведет в подальших публкашях.
Вважаемо за необхiдне пояснити висок показ-ники чутливостi й специфiчностi прогностичних моделей при визначенш порогових значень S100B. Це стало наслщком суворих критерiïв вiдбору пащен^в, якi ми встановили, плануючи це перше в^чизняне дослiдження бiохiмiчних бiомаркерiв прогнозу ЧМТ. Включення у дослщження потерпiлих з тяжкою iзо-льованою ЧМТ, висока частота виявлення найтяжчого ушкодження, що завершилося смертю або значною швал^изащею хворого, зумовило те, що вплив можливих супутшх чинниюв був швельований, i ми змогли довести залежшсть вмiсту бiомаркерiв ЧМТ вщ тяжкостi ушкодження в досить однорщнш популяцiï потерпiлих. Вважаемо, що в нашому, практично пшот-ному для вiтчизняноï нейротравматологи, дослiдженнi це в^грало позитивну роль. Подальшi дослщження зможуть пролити свiтло на дiагностичнi можливостi бiомаркерiв ЧМТ у бшьш складних клiнiчних ситуа-цiях, зокрема, допоможуть в дiагностицi та прогнозу-ваннi перебiгу травми головного мозку за наявност супутнiх ушкоджень, неможливост нейровiзуалiзацiï та в складних дiагностичних ситуацiях.
Результати дослiдження впровадженi в роботу нейрохiрургiчного вiддiлення Комунальноï мiськоï клiнiчноï лiкарнi швидкоï медичноï допомоги м. Львова та вщдшення нейротравми 1нституту нейрохiрургiï iм. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украши.
Висновки. 1. Визначення концентраци бюмаркера ушкодження астрогли б1лка S100B у сироватц1 кров1 потерп1лих за тяжкоТ ЧМТ в 1-шу добу тсля травми дозволяе з високою ефектившстю прогнозувати на-слщки травми через 6 м1с п1сля неТ.
2. За тяжкоТ 1зольованоТ ЧМТ, при виключенн1 супутшх ушкоджень, штоксикацп та 1нших причин непритомного стану, перевищення р1вня S100B у сиро-ватц1 кров1 порогового значення 1,35 нг/мл дозволяло з високою в1ропдшстю прогнозувати смерть потерпшого (чутливють модел1 97,1%, специф1чн1сть — 81,6%).
3. Перевищення концентраци бшка S100B у сиро-ватц1 кров1 в 1-шу добу п1сля тяжкоТ ЧМТ порогового значення 1,30 нг/мл з високою в1ропдшстю свщчило про виникнення через 6 м1с тсля травми несприятливих наслщюв, зокрема, смерт1 та тяжкоТ 1нвал1дизац1Т (чутливють модел1 88,1%, специф1чн1сть — 86,7%).
References
1. Steyerberg EW, Mushkudiani N, Perel P, Butcher I, Lu J, McHugh GS, Murray GD, Marmarou A, Roberts I, Habbema JD, Maas AI. Predicting outcome after traumatic brain injury: development and international validation of prognostic scores based on admission characteristics. PLoS Med. 2008;5(8):e165. D0I:10.1371/journal.pmed.0050165. PMID:18684008.
2. Corrigan JD, Selassie AW, Orman JA. The epidemiology of traumatic brain injury. J Head Trauma Rehabil. 2010;25(2):72-80. DOI: 10.1097/HTR.0b013e3181ccc8b4. PMID:20234226.
3. Tagliaferri F, Compagnone C, Korsic M, Servadei F, Kraus J. A systematic review of brain injury epidemiology in Europe. Acta Neurochir (Wien). 2006;148(3):255-68. PMID:16311842.
4. Thelin EP, Jahannesson L, Nelson D, Bellander B. S100B is an important outcome predictor in traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2013;30(7):519-28. D0I:10.1089/ neu.2012.2553. PMID:23297751.
5. Lee JY, Lee CY, Kim HR, Lee CH, Kim HW, Kim JH. A role of serum-based neuronal and glial markers as potential predictors for distinguishing severity and related outcomes in traumatic brain injury. J Korean Neurosurg Soc. 2015;58(2):93-100. D0I:10.3340/jkns.2015.58.2.93. PMID:26361523.
6. Goyal A, Failla MD, Niyonkuru C, Amin K, Fabio A, Berger RP, Wagner AK. S100b as a prognostic biomarker in outcome prediction for patients with severe traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2013;30(11):946-57. D0I:10.1089/ neu.2012.2579. PMID:23190274.
7. Biloshytsky V, Kobyletsky O. [Possibilities of biochemical biomarkers in prognosis of traumatic brain injury course]. Ukrainian Neurosurgical Journal. 2015;(1):4-15. Ukrainian. Available at: http://theunj.org/article/view/40970.
8. Mondello S, Jeromin A, Buki A, Bullock R, Czeiter E, Kovacs N, Barzo P, Schmid K, Tortella F, Wang KK, Hayes RL. Glial neuronal ratio: a novel index for differentiating injury type in patients with severe traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2012; 29(6):1096-104. DOI: 10.1089/neu.2011.2092. PMID:22165978.
9. Kobyletsky OY, Bielska LM, Shevaha VM, Biloshytsky VV. /"Evaluation of serum ubiquitin C-terminal hydrolase L1 as a predictor of severe traumatic brain injury outcomes]. Ukrainian Neurosurgical Journal. 2017;(1):24-32. Ukrainian. Available at: http://theunj.org/article/view/96099.
10.Lo TY, Jones PA, Minns RA. Combining coma score and serum biomarker levels to predict unfavorable outcome following childhood brain trauma. J Neurotrauma. 2010;27(12):2139-45. DOI:10.1089/neu.2010.1387. PMID:20858121.
11.Papa L, Robertson CS, Wang KK, Brophy GM, Hannay HJ, Heaton S, Schmalfuss I, Gabrielli A, Hayes RL, Robicsek SA. Biomarkers improve clinical outcome predictors of mortality following non-penetrating severe traumatic brain injury. Neurocrit Care. 2015;22(1):52-64. DOI:10.1007/s12028-014-0028-2. PMID:25052159.
Науковий редактор: б.Г.Педаченко, д. мед. н., проф.
