CC BY
223
44
УДК 616.98:578.828.6HIV-085.37-06:616-002
Н. В. Матиевская
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ СИНДРОМ ВОССТАНОВЛЕНИЯ
ИММУНИТЕТА У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ: ФАКТОРЫ РИСКА, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ИСХОДЫ, ПРОФИЛАКТИКА
Установлено, что снижение высокой частоты (62,5 %) неблагоприятных исходов тяжелых форм воспалительного синдрома восстановления иммунитета может быть достигнуто проведением адекватного мониторинга ВИЧ-инфицированных пациентов, заключающегося в раннем выявлении, лечении и профилактике коинфекций и своевременном устранении других возможных факторов риска.
This article claims that a decrease in the high frequency (62,5 %) of unfavourable outcomes of severe immune reconstitution inflammatory syndrome can be achieved through an adequate monitoring of HIV-infected patients consisting in early detection, treatment and prevention of coinfections and swift elimination of other risk factors.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, антиретровирусная терапия, осложнения, воспалительный синдром восстановления иммунитета.
Key words: HIV-infection, antiretroviral therapy, complications, inflammatory syndrome of immunity reconstitution.
Введение. Внедрение в клиническую практику с середины 1990-х гг. антиретровирусной терапии (АРТ) в виде комбинации трех и более антиретровирусных препаратов (АРП) позволило в определенной мере контролировать течение ВИЧ-инфекции, замедлить прогрессирование болезни в СПИД, увеличить продолжительность и улучшить качество жизни инфицированных пациентов [1]. Однако накопленный опыт динамического наблюдения за больными ВИЧ-инфекцией, получающими АРП, позволил выявить ряд негативных эффектов АРТ: формирование резистентности ВИЧ к АРП, развитие побочных эффектов, одним из которых является воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ) у пациентов, ответивших на АРТ [2].
ВСВИ (IRIS — immune reconstitution inflammatory syndrome) — появление новых или обострение ранее пролеченных инфекционных или неинфекционных заболеваний у инфицированных пациентов на фоне положительного иммунологического и вирусологического ответа на АРТ [2; 3]. Выделяют два варианта ВСВИ:
1) обострение заболеваний, имевших латентное или субклиническое течение и не представлявших проблемы для пациента до начала АРТ;
Вестник Балтийского федерального университета им. И. Канта. 2012. Вып. 7. С. 44 — 51.
2) «парадоксальное» обострение заболеваний, имевших манифестное течение, диагностированных и пролеченных до начала АРТ [4].
Частота возникновения ВСВИ, исходя из информации в специальной литературе, варьируется от 17 до 32 %, хотя некоторые авторы приводят данные по туберкулезу до 45—50%. Можно предположить, что из-за сложности диагностики ВСВИ нередко ставят другие диагнозы, в связи с чем истинная частота его развития остается неизвестной [1; 4; 7].
Патогенетические механизмы ВСВИ связаны с качественными и количественными изменениями субпопуляций лимфоцитов в результате супрессии ВИЧ при эффективной АРТ. Увеличение уровня СБ4+ в ранний период АРТ связано не с абсолютным ростом количества клеток, а с перераспределением их в организме больного и поступлением в кровоток клеток из периферических лимфатических узлов, где в основном сосредоточены активированные С04+-лимфоциты памяти [1; 5 — 7].
Установлено, что практически каждый ВИЧ-инфицированный пациент имеет различные варианты коинфекции (вирусы гепатита В и/или С (ВГВ, ВГС), туберкулез, токсоплазмоз, вирус Эпштейна — Барра (ВЭБ-инфекция), кандидоз и др.). Это создает условия для запуска вторичного иммунного ответа на имеющиеся у больного инфекционные и неинфекционные антигены, что и проявляется манифестацией ВСВИ у части больных. Во многих клинических исследованиях показано, что начальный этап перераспределения С04+-лимфоцитов и, соответственно, риск возникновения ВСВИ более выражен у больных с «продвинутой» стадией СПИД [8 — 11].
В настоящее время в патогенезе ВСВИ большое значение придается дисбалансу провоспалительных (ТМ, ТМ7 и др.) и противовоспалительных (Treg) субпопуляций Т-лимфоцитов. Хроническая активация иммунной системы, которая имеет место у ВИЧ-инфицированных пациентов, проявляется увеличением экспрессии маркеров активации иммунной системы. В то же время отмечается снижение Treg клеток (СБ4+, СБ25+, БохР3+), которые ингибируют пролиферацию и созревание эффекторных Т-лимфоцитов и тормозят избыточный воспалительный ответ. Количественный дисбаланс воспалительных и противовоспалительных факторов иммунного ответа, а также их функциональная неполноценность могут приводить к формированию выраженного неконтролируемого ВСВИ на различные патогены [12 — 14].
Клиническую вариабельность ВСВИ связывают с генетически детерминированной индивидуальной способностью реагировать на различные инфекционные и неинфекционные агенты [1].
Цель исследования — оценить частоту, факторы риска, клинические проявления и исходы ВСВИ у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих АРТ.
Методология. Под наблюдением находилось 73 ВИЧ-инфицированных пациента: 33 (45,2%) женщины и 40 (54,8 %) мужчин, получавших различные схемы АРТ. Средний возраст обследованных составил 33,9 ± 10,1 года. Преобладал половой механизм инфицирования, парентеральный установлен у 32 (43,8 %) наблюдавшихся. По клиническим
стадиям ВИЧ-инфекции (ВОЗ, 2006) на момент назначения АРТ пациенты распределились следующим образом: 1-я клиническая категория — 13 (17,8%); 2-я — 19 (26,0%); 3-я — 17 (23,7 %); 4-я — 24 (32,9%). СПИД был диагностирован у 41 (56,2 %) человека. Продолжительность наблюдения составила от 6 месяцев до 8 лет.
Диагностика ВСВИ осуществлялась на основании общепринятых критериев:
— документально установленная ВИЧ-инфекция;
— получение схем АРТ;
— наличие положительного ответа на АРТ, определяемого по одно-------------- му или двум критериям: иммунологическому — рост показателя С04+-
46 лимфоцитов, вирусологическому — снижение уровня вирусной нагрузки ВИЧ;
— обострение заболеваний, имевших латентное течение или пролеченных до начала АРТ [3; 4].
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета «Статистика 6.0».
Результаты. В зависимости от результатов АРТ ВИЧ-инфицированные пациенты, получавшие различные схемы данной терапии, были разделены на 3 группы: 1-я — ответ на АРТ (ОТ), 2-я — не-ответ (не-ОТ) и 3-я — развитие ВСВИ. В 1-ю группу вошли 43 (58,9 %) пациента, у которых отмечен позитивный клинический и лабораторный (иммунологический и вирусологический) ответ на АРТ; во 2-ю — 22 (30,1 %) пациента с отсутствием лабораторного ответа на терапию и прогрессированием ВИЧ-инфекции, в 3-ю — 8 (11%) пациентов с проявлением ВСВИ.
Таким образом, частота ВСВИ среди пациентов, ответивших на АРТ, составила 15,7 % (табл. 1).
Таблица 1
Сравнительная характеристика пациентов в зависимости от результатов АРТ
Показатель Группа, чел./ %
1-я (ОТ) 2-я (не-ОТ) 3-я (ВСВИ)
Пол:
мужчины 25/58,1 11/50 4/50
женщины 18/41,9 11 50 4/50
Средний возраст 34,2 ±8,2 33,1 ±4,7 34,6 ±7,1
Инъекционные наркоманы 12/37,2 16/72,7 4/50
Алкоголизм 13/30,2 12/54,6 4/50
Коинфекция ВГС 22/51,2 19/86,4 6/75
Туберкулез 5/11,6 12/54,6 2/25
СПИД на начало АРТ 20/46,5 18/81,8 3/37,5
«Стаж» ВИЧ-инфекции на мо-
мент начала АРТ, годы 4,2 ±3,3* 6,0 ±4,6 7,8 ±1,5**
АРТ в анамнезе 0 10/45,5 1
Примечание: * — достоверное различие со 2-й группой (Mann-Whitney U Test); ** — достоверное различие с 1-й группой ВСВИ.
---------------------------------------------------------------
Как видно из таблицы 1, не выявлено достоверных различий в группах пациентов по полу и возрасту. В то же время у пациентов с ВСВИ более длительный «стаж» ВИЧ-инфекции на момент начала АРТ (от 5 до 10 лет), при этом различия с 1-й группой были достоверными (р < 0,05).
Наибольшее число пациентов, потреблявших инъекционные наркопрепараты, алкоголь, имевших коинфекции ВГС, туберкулез и СПИД, отмечено во 2-й группе. Необходимо подчеркнуть, что основной проблемой пациентов этой группы была низкая дисциплина в приеме противовирусных препаратов: 45,5 % самовольно прерывали терапию, что явилось причиной назначения повторных курсов АРТ.
Характеристика АРТ, которую получали пациенты, представлена в таблице 2.
Таблица 2
Характеристика АРТ
Показатель Группа, чел.
1-я (ОТ) 2-я (не-ОТ) 3-я (ВСВИ)
Продолжительность АРТ: до 1 года 16 (37,2)* 11 (50) 7 (100)
от 1 года до 2 лет 14 (32,6) 6 (27,3) 1
более 2 лет 13 (30,2) 5 (22,7) —
Средний курс АРТ, годы 2,1 1,6 0,5
AZT + LMV + EFV 34 (79,1) 16 (72,3) 6 (75)
AZT + LMV + NVP 4 1 1
AZT + LMV + ABC 4 3 1
Схемы с ИП 1 2 0
Замены стартовой схемы АРТ 5 (11,6) 7(31,8) 4 (50)
Примечание: * — в скобках указан показатель в %. AZT — азидотимидин, LMV — ламивудин, EFV — эфивиренц, NVP — невирапин, ABC — абакавир, ИП — ингибиторы претеазы.
Как видно из данной таблицы, наиболее распространенная схема приема препаратов включала в себя азидотимидин + ламивудин + эфивиренц (AZT + LMV + EFV). В Беларуси в настоящее время она является рекомендуемой стартовой схемой АРТ. Замены стартовой схемы АРТ выполнены у четырех пациентов с манифестацией ВСВИ, что было связано с развитием тяжелой анемии и необходимостью исключения из схемы азидотимидина.
Как следует из представленных данных, ВСВИ возникал чаще всего в течение первого года после назначения терапии.
В литературе имеются сообщения о более высоком риске ВСВИ при получении схем с ингибиторами протеазы (ИП). Однако в нашем наблюдении таких случаев не было отмечено [7].
Показатели CD4+- и С08+-лимфоцитов в группах пациентов представлены в таблице 3.
Таблица 3
Показатели Т-лимфоцитов ВИЧ-инфицированных пациентов
48
Среднее ± SD Группа
1-я (ОТ) 2-я (не-ОТ) 3-я (ВСВИ)
CD4+ до АРТ, % 14,7 ± 8,3* 15,7 ± 10,8 14,2 ± 7,9
CD4+ до АРТ, кл/ мкл 202,185 ± 135,9 175,9 ± 109,7 186,5 ± 101,7
CD4+ на фоне АРТ, % 24,1 ± 9,6** 9,2 ± 5,3 22,3 ± 7,8**
CD4+ на фоне АРТ, кл/ мкл 426,0 ± 255,2** 75,2 ± 89,1 300,3 ± 118,9**
CD8+ до АРТ, % 53,9 ± 17,3 54,8 ± 13,9 60,9 ± 21,8
CD8+ до АРТ, кл/ мкл 709,8 ± 392,6 749,2 ± 427,1 1025,8 ± 472,6
CD8+ на фоне АРТ, % 52,1 ± 12,2** 67,3 ± 18,5 50,3 ± 18,4
CD8+ на фоне АРТ, кл/ мкл 122,5 ± 1424** 543,7 ± 359,8 757,0968 ± 535,5
ИРИ до АРТ, усл. ед. 0,3 ± 0,3 0,64 ± 1 0,3 ± 0,3
ИРИ на фоне АРТ, усл. ед. 0,5 ± 0,3** 0,13 ± 0,1 0,5 ± 0,2**
Примечание: * —среднее значение со стандартным отклонением; ** — достоверное различие со 2-й группой (p<0,05) (Mann-Whitney U Test).
Как видно из данной таблицы, исходные показатели CD4+- и С08+-лим-фоцитов достоверно не различались в группах пациентов. В то же время данные параметры на фоне АРТ в 1-й (ОТ) и 3-й (ВСВИ) группах были достоверно выше в сравнении со 2-й группой (не-ОТ). Отмечено также достоверное различие показателей иммунорегуляторного индекса (ИРИ), отражающего отношение показателей CD4+/CD8+. Во 2-й группе пациентов этот показатель имел наиболее низкие значения. В 1-й и 3-й группах установлен достоверный рост абсолютного показателя CD4+-лимфоцитов на фоне АРТ (p<0,05, Wilcoxon Test). В то же время во 2-й группе отмечено достоверное снижение относительного и абсолютного показателя CD4+-лимфоцитов (p<0,05, Wilcoxon Test).
Показатели вирусной нагрузки (ВН) ВИЧ в группах пациентов АРТ представлены в таблице 4.
Таблица 4
Динамика ВН ВИЧ (медиана, интерквартильный размах), кп/мл
Вирусная нагрузка Группа
1-я (ОТ) 2-я (не-ОТ) 3-я (ВСВИ)
До АРТ 30000 (699 — 1800000) 46683 (3050 — 423 358) 38188 (26376—50000)
На фоне АРТ < 500 (< 500—31000)* 40433 (14000—355185) < 500**
Примечание: * — достоверное различие со 2-й группой (Mann-Whitney U Test); ** — достоверное различие с 1-й и 2-й группами.
Как следует из таблицы 4, несмотря на приблизительно одинаковый исходный уровень ВН ВИЧ, в результате лечения были отмечены достоверно более низкие показатели в 1-й и 3-й группах, тогда как во 2-й группе у части пациентов выявлен рост исходного уровня ВН в связи с неэффективностью терапии.
Клинические проявления ВСВИ, сроки их возникновения после начала АРТ, исходы, вероятный «стаж» ВИЧ-инфекции до присоединения АРТ в группе наблюдения представлены в таблице 5.
Таблица 5
Сроки возникновения, проявления и исходы ВСВИ
49
«Стаж» ВИЧ-инфекции, лет Срок ВСВИ Доминирующий клинический синдром ВСВИ Исход ВСВИ
9 1 неделя Гнойный менингоэнцефалит (сепсис) Смерть
7 2,5 месяца Токсоплазмоз головного мозга: левосторонний гемипарез с интеллектуально-мнестическими расстройствами Улучшение состояния
8 2 недели Правосторонняя нижнедолевая пневмония Улучшение состояния
5 4 месяца Инфильтративный туберкулез легких, осложненный левосторонним экссудативным плевритом Улучшение состояния
8 1 месяц Милиарный туберкулез легких Лимфомы головного мозга Смерть
7 6 месяцев Хроническая ИСУ-инфекция, декомпенсация цирроза печени Смерть
10 2,5 месяца Неходжкинская лимфома Смерть
9 12 месяцев Генерализованная ВЭБ-инфекция. Ход-жкинская лимфома Смерть
Несмотря на различия в клинических проявлениях ВСВИ, общими признаками у всех пациентов были острое начало, повышение температуры тела до фебрильных цифр и выше, ухудшение общего состояния. Из восьми наблюдаемых больных с ВСВИ семи потребовалось лечение в отделении интенсивной терапии. Из восьми пациентов умерли пятеро (62,5%). Сроки наступления летального исхода от начала АРТ составили: первые 2 недели — два больных, 12 месяцев — один, 14 месяцев — один, 18 месяцев — один.
Как видно из таблицы 5, минимальный срок возникновения ВСВИ после присоединения АРТ составил 1 неделю, максимальный — 12 месяцев.
Полная отмена АРТ после развития ВСВИ была произведена у трех больных, кратковременная отмена до стабилизации состояния — у одного, семь больных получали этиотропную противоинфекционную терапию, семерым назначались глюкокортикостероидные гормоны.
Частота наиболее значимых факторов риска ВСВИ представлена в таблице 6.
Таблица 6
Факторы риска возникновения ВСВИ
Фактор Частота возникновения в группе ВСВИ, чел./%
Уровень СD4+-лимфоцитов (менее 200 кл/мкл) перед началом АРТ 6/75
Снижение уровня ВН ВИЧ (более 2 log) в течение первых 90 дней АРТ 4 из 4/100*
Короткий интервал между терапией оппортунистических инфекций и присоединением АРТ 3/37,5
Повышенная антигенная нагрузка пациента (наличие различных вариантов коинфекций) 8/100
Примечание: * — ВН ВИЧ в динамике АРТ была определена у четырех пациентов в группе.
Как следует из представленных данных, до начала АРТ у большинства пациентов показатель С04+-лимфоцитов был ниже 200 кл/мкл, при этом «продвинутая» иммуносупрессия (менее 50 кл/мкл) была у одного пациента. ВН ВИЧ в динамике лечения была определена у четырех пациентов. У всех у них в течение первых 3 месяцев имел место нетестируемый уровень РНК ВИЧ, что свидетельствовало о быстром вирусологическом ответе на терапию.
АРТ после терапии оппортунистических инфекций (ОИ) была назначена четырем больным в условиях стационара. У троих из них было отмечено обострение и утяжеление фоновой патологии (туберкулез, гнойный менингоэнцефалит, бактериальная пневмония) в течение 1 месяца после начала АРТ. У остальных четырех пациентов АРТ назначалась амбулаторно на фоне их удовлетворительного общего состояния.
Заключение, выводы. Частота воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ), выявленная у 73 ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию, составила 11 %. Истинная частота развития ВСВИ может быть выше 11 %, поскольку в наблюдаемую группу не вошли пациенты с легкими, локализованными и среднетяжелыми формами, при которых не потребовалась госпитализация в стационар.
Наиболее значимыми факторами риска возникновения ВСВИ являются выраженная иммуносупрессия на момент начала АРТ (CD4+<200 кл/мкл) и наличие различных вариантов коинфекций (повышенная антигенная нагрузка).
Клинические проявления ВСВИ характеризуются тяжелым течением обострений наиболее распространенных коинфекций (ВГС-инфек-ции, токсоплазмоза, ВЭБ-инфекции, туберкулеза и др.).
Снижение высокой частоты (62,5 %) неблагоприятных исходов тяжелых форм ВСВИ, включая летальные, может быть достигнуто проведением адекватного мониторинга ВИЧ-инфицированных пациентов, заключающегося в раннем выявлении, лечении и профилактике коинфекций и своевременном устранении других возможных факторов риска.
Список литературы
1. David M., Willem D.F., Annelies V., Charles F. Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS): review of common infectious manifestations and treatment options // AIDS Research and Therapy. 2007. P. 4 — 9. URL: www. aidsrestherapy. com/content/4/1/9 (дата обращения: 21.12.2011).
2. Shelburne S. A., Visnegarwalaa F., Darcourtc J. et al. Incidence and risk factors for immune reconstitution inflammatory syndrome during highly active antiretroviral therapy // AIDS. 2005. Vol. 19, № 4. P. 399—406.
3. Breton G., Duval X., Estellat C. et al. Determinants of Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome in HIV Type 1—Infected Patients with Tuberculosis after Initiation of Antiretroviral Therapy / / Clinical Infectious Diseases. 2004. № 39. P. 1709 — 1712.
4. Jevtovic D. J., Salemovic D., Ranin J. et al. The prevalence and risk of immune restoration disease in HIV-infected patients treated with highly active antiretroviral therapy // 2005 British HIV Association HIV Medicine. 2005. № 6. P. 140 — 143.
5. Cepeda L., Salobreña A., Ortega K. et al. Oral lesions and immune reconstitution syndrome in HIV+/AIDS patients receiving highly active antiretroviral therapy. Epidemiological evidence // Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008. № 13(2). P. 85 — 93.
6. Bucy R. P., Hockett R. D., Derdeyn C. A. et al. Pat Initial increase in blood CD4+ lymphocytes after HIV antiretroviral therapy reflects redistribution from lymphoid tissues // J. Clin. Invest. 1999. № 103. P. 1391—1398.
7. Shelburne S. A., Montes M., Hamil R.J. Immune reconstitution inflammatory syndrome: more answers, more questions // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2006. № 57. P. 167—170.
8. Beishuizen S. J., Geerlings S. E. Immune reconstitution inflammatory syndrome: immunopathogenesis, risk factors,diagnosis, treatment and prevention // The Nether-land Jornal of medicine. 2009. Vol. 67, № 10. P. 327—331.
9. Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents Recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America // Morbidity and Mortality Weekly Report. 2009. Vol. 58, № RR-4. URL: www.cdc.gov/mmwr (дата обращения: 21.12.2011).
10. Барлет Д., Галант Д., Фам П. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. М., 2010.
11. Grant P. M., Komarow L., Andersen J. et al. Risk Factor Analyses for Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome in a Randomized Study of Early vs. Deferred ART during an Opportunistic Infection // PLoS ONE. 2010. Vol. 5. URL: www. plosone.org (дата обращения 21.12.2011).
12. Bonham S., Meya D. B., Bohjanen P. R., Boulware D. R. Biomarkers of HIV Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome // Biomark. Med. 2008. №2(4). P. 349 — 361.
13. Breton G., Adle-Biassette H., Therby A. et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-infected patients with disseminated histoplasmosis // AIDS. 2006. № 20. P. 119 — 132.
14. French M.A., Price P., Stone S.F. Immune restoration disease after antiretroviral therapy // AIDS. 2004. № 18. P. 1615—1627.
Об авторе
Наталья Васильевна Матиевская — канд. мед. наук, доц., Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь.
E-mail: natamati@mail.ru
About author
Dr Natalya Masiyevskaya, Associate Professor, Grodno State Medical University, Belarus.
E-mail: natamati@mail.ru
